管 立

(1.河北大學(xué)藥學(xué)院，河北保定071002;2.河北省藥物質(zhì)量分析控制重點實驗室，河北保定071002)

雷公藤多苷是衛(wèi)茅科雷公藤屬植物雷公藤Tripterygium wilfordii Hook.f.的根部提取混合物，具有抗炎、免疫抑制等藥理作用［1］，其主要活性成分包括雷公藤甲素 (triptolide，雷公藤內(nèi)酯醇)、雷公藤乙素 (tripdiolide，雷公藤內(nèi)酯二醇)、雷公藤紅素 (celastrol，南蛇藤素)等。

糖尿病腎病 (diabetes nephropathy，DN)是糖尿病重要的微血管并發(fā)癥，腎組織出現(xiàn)腎小球硬化等病理改變，蛋白尿進行性增加，最終導(dǎo)致終末期腎病。目前臨床治療糖尿病腎病的首選藥是血管緊張素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (angiotensin converting enzyme inhibitors，ACEI)和血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑 (angiotensin II receptor blockers，ARB)［2］，這兩種藥物可以降低患者微量尿蛋白的排出，延緩病變進展速度，但對于大量蛋白尿伴有腎功能不全的糖尿病腎病患者，療效欠佳。雷公藤多苷治療腎臟疾病已有30余年的時間，用于改善腎小球腎炎蛋白尿療效確切［3］。近年來，臨床使用雷公藤多苷治療糖尿病腎病取得了一定的進展，現(xiàn)綜述如下。

1 治療糖尿病腎病的臨床療效研究

目前，已有多個關(guān)于雷公藤多苷治療糖尿病腎病的臨床研究報道。吳蔚樺等［4］對2010年之前的臨床研究進行了系統(tǒng)評價，通過對12個隨機對照試驗共862例糖尿病腎病患者進行Meta分析，結(jié)果顯示雷公藤多苷在降低糖尿病腎病患者24 h尿蛋白、24 h尿白蛋白排泄率上優(yōu)于常規(guī)治療，表明雷公藤多苷是治療糖尿病腎病的有效藥物。

臨床研究顯示，雷公藤多苷治療糖尿病腎病蛋白尿，比ACEI、ARB更加有效。崔培霞［5］使用雷公藤多苷60 mg/d治療尿蛋白≥0.7 g/24 h的糖尿病腎病患者，療程3個月，結(jié)果患者的24 h尿蛋白較治療前減少 (P＜0.05)，與應(yīng)用ACEI或ARB的對照組相比，尿蛋白下降更明顯 (P＜0.05)。另有研究證實，雷公藤多苷對于ARB治療效果不佳的大量蛋白尿糖尿病腎病患者有效。葛永純等［6］選取尿蛋白≥2.5 g/24 h的糖尿病腎病患者進行臨床實驗，治療組給予雷公藤多苷120 mg/d治療3個月后減量至60 mg/d維持治療3個月，對照組給予纈沙坦160 mg/d治療6個月。結(jié)果顯示治療組尿蛋白較治療前明顯下降，第1、第3、第6月平均下降幅度分別為32.9%、38.8%和34.3%;對照組尿蛋白無明顯下降，甚至到第6月時出現(xiàn)上升趨勢。并且治療組血清肌酐 (SCr)上升速度緩于ARB組 (P＜0.05)，腎小球濾過率評估值 (eGFR)下降幅度小于ARB組 (P＜0.05)。研究表明雷公藤多苷在治療糖尿病腎病大量蛋白尿、延緩糖尿病腎病腎功能惡化方面療效優(yōu)于ARB。

雷公藤多苷對于發(fā)展為終末期腎病的糖尿病腎病患者也有作用。沈偉鋼等［7］選取糖尿病終末期腎病患者進行臨床實驗，治療組使用雷公藤多苷60 mg/d加腹膜透析治療，對照組使用單純腹膜透析治療。3個月后，治療組24 h尿蛋白定量明顯下降，尿量增加，血清白蛋白上升 (P＜0.01)，對照組則未見明顯改善 (P＞0.05)。表明雷公藤多苷用于糖尿病腎病腹膜透析患者能有效的減少尿蛋白，糾正低蛋白血癥，改善營養(yǎng)狀況。

雷公藤多苷亦可與ACEI或ARB聯(lián)合用于糖尿病腎病的治療。趙潤英等［8］使用雷公藤多苷60 mg/d聯(lián)合纈沙坦治療臨床期糖尿病腎病患者3個月，王芳等［9］使用雷公藤多苷60 mg/d聯(lián)合卡托普利、厄貝沙坦治療臨床期糖尿病腎病患者8周，結(jié)果均顯示，與只使用ACEI、ARB的對照組比較，治療組降低尿蛋白的療效更強，提示雷公藤多苷與ACEI、ARB類藥物聯(lián)合使用，可從不同的機制發(fā)揮作用，從而增強療效。

已有研究證實，在一定的劑量范圍內(nèi)，雷公藤多苷的療效隨用藥劑量的增加而增強［10］。但由于雷公藤多苷的毒性問題，應(yīng)注意其使用劑量、療程?，F(xiàn)有研究中，雷公藤多苷單用或與ACEI、ARB合用的常用的劑量為60 mg/d，療程3～6個月為主?，F(xiàn)有報道的最短療程是使用雷公藤多苷60 mg/d治療1個月，24 h尿蛋白明顯下降［10］。現(xiàn)有報道的最高劑量是雷公藤多苷120 mg/d治療3個月后減量至60 mg/d維持治療3個月，對大量蛋白尿有效且絕大多數(shù)受試者耐受［6］。為了減輕不良反應(yīng)，部分研究在用藥過程中進行了劑量調(diào)整，在用藥4周至3個月后減量，或在用藥4周后停2周服2周。也有些研究在患者出現(xiàn)不良反應(yīng)后減量或在服用雷公藤多苷2周內(nèi)復(fù)查肝功能及血常規(guī)，如出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶升高超過正常值2.5倍或外周血白細胞計數(shù)＜3.5×109/L暫停用雷公藤多苷，經(jīng)治療恢復(fù)正常后繼續(xù)服用［5，8］。

雷公藤多苷的不良反應(yīng)主要是骨髓抑制、肝損害及性腺損害等［11］。在上述用藥方案下，未發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷引起糖尿病腎病患者嚴重不良反應(yīng)的報道。肝功能異常是治療中最常見的不良反應(yīng)，一般常出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶輕度升高，不超過正常值的2.5倍，發(fā)生率為5% ～8%［5，12］，在減量或加服保肝藥后可恢復(fù)［13-14］;個別可能出現(xiàn)轉(zhuǎn)氨酶嚴重升高，超過正常值的2.5倍，停用雷公藤多苷并給予保肝藥物治療后也可恢復(fù)正常［15］?；颊呖沙霈F(xiàn)腹脹、惡心、嘔吐、食欲下降等胃腸道反應(yīng)，發(fā)生率為2%～12%，均能耐受無需減量，可自行緩解或給予對癥治療［6，16］。多數(shù)臨床研究未出現(xiàn)患者白細胞變化，個別實驗出現(xiàn)1～2例白細胞下降［6，15，17］，停藥后可恢復(fù)正常。有研究報道，雷公藤多苷可使女性患者出現(xiàn)月經(jīng)紊亂［18-19］，發(fā)生率最高可超過實驗中育齡婦女的50%，但服用調(diào)經(jīng)中藥后月經(jīng)均恢復(fù)［20-21］，由于糖尿病腎病患者多數(shù)為中老年人，沒有生育要求，因此不會引起嚴重不良后果。

2 治療糖尿病腎病的機制探討

目前糖尿病腎病發(fā)病的確切機制仍未完全明確，普遍認為是代謝紊亂、腎臟血流動力學(xué)改變以及遺傳因素等共同作用的結(jié)果［22］。炎癥被認為是參與糖尿病腎病發(fā)生、發(fā)展的重要因素之一，既可以作為單獨的機制發(fā)揮作用，也可作為其他發(fā)病機制的下游環(huán)節(jié)促進糖尿病腎病的進展［23-24］。雷公藤多苷具有強大的抗炎作用，其通過哪些具體環(huán)節(jié)治療糖尿病腎病已有多個研究進行了探討。在進行動物及體外研究時，經(jīng)常使用雷公藤多苷活性最強的有效成分雷公藤甲素進行實驗。

2.1 抑制炎癥 巨噬細胞在腎組織的廣泛浸潤是糖尿病腎病早期炎癥反應(yīng)的主要特征，也是糖尿病腎病進展的中心環(huán)節(jié)［25］。巨噬細胞具有強大的吞噬功能并能釋放多種炎癥因子，研究證實抑制巨噬細胞在腎臟的浸潤與活化，可以明顯減輕腎損傷。單核細胞趨化蛋白-1(monocyte chemoattractant protein-1，MCP-1)是單核/巨噬細胞最強的特異性趨化因子，由巨噬細胞、內(nèi)皮細胞等多種細胞產(chǎn)生，其作用是趨化單核細胞至炎癥部位，并與單核細胞上的MCP-1受體結(jié)合，產(chǎn)生巨噬細胞遷移與活化。MCP-1是引起巨噬細胞在腎臟浸潤的重要因子，其水平升高與腎臟病變及尿蛋白的嚴重程度呈正相關(guān)。宋海翔等［26］研究表明，糖尿病腎病患者尿MCP-1水平顯著高于健康人 (P＜0.01)，經(jīng)雷公藤多苷治療后尿MCP-1顯著下降 (P＜0.05)。雷公藤甲素被證實可明顯抑制糖尿病大鼠腎組織的巨噬細胞浸潤，并下調(diào)腎臟組織MCP-1 mRNA的過度表達［27］。

細胞間黏附分子-1(Intercellular Adhesion Molecule-1，ICAM-1)分布于細胞表面或細胞外基質(zhì)中，可介導(dǎo)巨噬細胞在腎臟組織的浸潤，并增強白細胞與腎血管內(nèi)皮細胞的黏附，加重血管內(nèi)皮細胞損傷。ICAM-1脫落溶解進入血液成為血清可溶性細胞間黏附分子-1(Soluble Intercellular Adhesion Molecule-1，sICAM-1)［28］。血清 sICAM-1 水平與細胞表面的ICAM-1分子數(shù)量呈正比。李佃淳等［29］研究發(fā)現(xiàn)雖然雷公藤多苷和依那普利均可明顯減低糖尿病腎病患者的尿蛋白，但是使用雷公藤多苷治療的治療組血清sICAM-1水平較治療前降低，而使用依那普利的對照組治療前、后無明顯變化，推斷雷公藤多苷通過免疫抑制，抑制細胞表面ICAM-1的合成，從而發(fā)揮抗炎作用，進而減少患者尿蛋白的排出。

2.2 抑制TGF-β1等細胞因子，減輕病理改變 糖尿病腎病的病理改變以腎小球硬化為主要特征，包括腎小球肥大、腎小球基底膜增厚、系膜細胞增殖、細胞外基質(zhì)聚積等。腎小球硬化是多種因素共同作用的結(jié)果，其中炎癥被發(fā)現(xiàn)是加劇腎小球硬化的重要因素［30］。轉(zhuǎn)化生長因子-β1(transforming growth factor-β1，TGF-β1)是介導(dǎo)糖尿病腎病早期病理變化的關(guān)鍵性細胞因子，通過誘導(dǎo)Ⅰ、Ⅱ、Ⅳ型膠原及蛋白多糖的合成，抑制膠原酶、絲氨酸蛋白酶、增加金屬蛋白酶組織抑制因子的表達，引起腎小球硬化等病理改變，成為糖尿病腎病病理變化的啟動樞紐［31］。腎小管上皮細胞、成纖維細胞、系膜細胞等在受到損傷時均能分泌TGF-β1，活化的巨噬細胞本身分泌大量TGF-β1，且刺激系膜細胞分泌TGF-β1。

張慧蘭等［32］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷能夠減輕糖尿病腎臟大鼠的腎臟病理變化，使腎小球內(nèi)細胞總數(shù)和細胞外基質(zhì)所占面積明顯減少。α-平滑肌肌動蛋白 (α-smoothmuscle actin，α-SMA)可作為系膜細胞增殖的標(biāo)志，Ⅰ型膠原的表達可以反映腎小球內(nèi)細胞外基質(zhì)聚積的程度。雷公藤多苷使二者明顯減少，且作用強于貝那普利。范紅英等［33］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷使糖尿病腎病患者血清和尿液TGF-β1顯著降低，且血清和尿液TGF-β1降低與尿蛋白降低呈顯著正相關(guān)。宋純東等［34］使用免疫組化檢測糖尿病腎病大鼠腎組織TGF-β1表達，糖尿病腎病組大鼠腎組織TGF-β1表達較正常組顯著增加 (P＜0.01)，雷公藤多苷組TGF-β1表達減少，24 h尿蛋白減少，腎小球體積明顯縮小、腎臟質(zhì)量及腎臟肥大指數(shù)減輕、腎臟病理變化明顯改善，與模型組相比，具有顯著性差異 (P＜0.01)，并且TGF-β1表達減少與上述指標(biāo)的改善呈正相關(guān)。

結(jié)締組織生長因子 (connective tissue growthfactor，CTGF)是介導(dǎo)TGF-β1活性的下游效應(yīng)因子，對細胞內(nèi)外TGF-β信號系統(tǒng)起放大效用。呂海琳等［35］研究發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷明顯降低糖尿病大鼠腎組織CTGF mRNA表達量。另有研究表明雷公藤甲素明顯下調(diào)糖尿病腎病大鼠TGF-β1，CTGF mRNA及蛋白表達，并且發(fā)現(xiàn)TGF-β1與CTGF的表達呈正相關(guān)，尿蛋白與CTGF、TGF-β1mRNA表達存在正相關(guān)，萎縮腎小管比例及間質(zhì)纖維化均與TGF-β1及CTGF表達存在正相關(guān) (P＜0.05)，腎小管-間質(zhì)內(nèi)ED-1陽性細胞數(shù)與TGF-β1、CTGF的表達呈明顯相關(guān)［36］，提示雷公藤甲素抗炎與抑制TGF-β1以及減輕腎臟病理改變和尿蛋白之間存在相關(guān)性。

此外離體實驗證實，雷公藤甲素能明顯抑制機械牽張誘導(dǎo)的系膜細胞TGF-β1和血管內(nèi)皮生長因子 (vascular endothelial growth factor，VEGF)的上調(diào)，且呈劑量依賴趨勢，說明雷公藤甲素對腎小球高內(nèi)壓損傷誘導(dǎo)的 TGF-β1和VEGF過度表達也有抑制作用［37］，提示雷公藤甲素對于糖尿病腎病發(fā)病機制中由于腎臟血流動力學(xué)改變造成的腎損傷也有作用。

2.3 保護足細胞 足細胞是位于腎小球基底膜最外側(cè)的細胞，是腎小球濾過屏障的重要組成。高糖、局部缺血、炎癥等因素可引起足細胞損傷、脫落，從而使腎小球濾過屏障發(fā)生改變，導(dǎo)致蛋白尿的產(chǎn)生［38］。Nephrin、Podocin是足細胞表面蛋白，共同構(gòu)成的裂孔隔膜復(fù)合體是腎小球大分子蛋白濾過最后屏障［39］。已經(jīng)發(fā)現(xiàn)Nephrin和Podocin表達的減少與糖尿病腎病患者尿蛋白增加相關(guān)［40］。

王倩倩等［41］研究了雷公藤多苷對糖尿病腎病患者尿中足細胞排泄的影響，發(fā)現(xiàn)雷公藤多苷治療的糖尿病腎病患者尿中足細胞的排泄較治療前顯著減少 (P＜0.01)，與ARB治療的陽性對照組效果沒有差異 (P＞0.05)，表明雷公藤多苷可以保護足細胞，減少其損傷、脫落。鄭云等［42］使用雷公藤多苷治療鏈脲佐菌素 (STZ)造模的1型糖尿病大鼠，模型組24 h尿蛋白排泄量明顯增高，經(jīng)電鏡觀察足細胞出現(xiàn)足突融合、裂孔隔膜消失、裂孔數(shù)目減少等病理改變，免疫熒光顯示腎小球Nephrin和Podocin的分布由正常情況下的連續(xù)線樣分布改變?yōu)樯⒃陬w粒狀分布，且表達強度明顯減弱。與模型組比較，雷公藤多苷治療組24 h尿蛋白排泄量明顯減少 (P＜0.01)，足細胞病變明顯減輕，腎臟皮質(zhì)Nephrin和Podocin蛋白表達增高，基本恢復(fù)連續(xù)的線樣分布。馬瑞霞等［43］使用雷公藤甲素治療2型糖尿病腎病大鼠，證實雷公藤甲素可明顯增加糖尿病腎病大鼠的足細胞數(shù)，減少足細胞損傷，上調(diào)腎組織Nephrin的表達，并推測雷公藤甲素可能通過抑制腎組織炎癥反應(yīng)，從而保護足細胞。

3 結(jié)語與展望

綜上所述，雷公藤多苷通過其強大的抗炎作用，抑制炎癥細胞和炎癥因子，從而改善腎臟病理變化，保護足細胞，減少尿蛋白。雷公藤多苷治療糖尿病腎病的療效已被多個臨床實驗證實，且可以與ACEI、ARB聯(lián)合使用，從不同的機制發(fā)揮作用。遺憾的是，目前已有的臨床研究樣本數(shù)較少，隨訪時間較短。如果能夠通過大樣本、多中心、高質(zhì)量、隨訪時間長的臨床研究進一步驗證其有效性和安全性，雷公藤多苷可能成為治療糖尿病腎病的常規(guī)藥物。

此外，炎癥與多種糖尿病并發(fā)癥的發(fā)病關(guān)系緊密，可能是造成糖尿病血管病變的共同機制之一［44］。目前已經(jīng)有人進行了雷公藤多苷治療糖尿病下肢動脈硬化閉塞癥的臨床觀察［45］和治療糖尿病心肌病的動物實驗研究［46］。雷公藤多苷能否通過其強大的抗炎作用治療其他的糖尿病并發(fā)癥，值得進行深入研究。

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