盧 沖 張黎明 (哈爾濱醫(yī)科大學(xué)附屬第一醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，黑龍江 哈爾濱 150001)

阿爾茨海默病(AD)是常見的老年神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為進(jìn)行性認(rèn)知功能障礙，記憶力損害和社會(huì)生活功能減退。病理上主要表現(xiàn)為腦內(nèi)神經(jīng)原纖維纏結(jié)和老年斑以及神經(jīng)元凋亡。AD病因十分復(fù)雜，其發(fā)生與遺傳、代謝和環(huán)境等多種因素相關(guān)。近年來，有關(guān)活性氧(ROS)氧化應(yīng)激在AD發(fā)生發(fā)展中的作用受到越來越多的關(guān)注，而小膠質(zhì)細(xì)胞(MG)尼克酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸(NADPH)氧化酶是神經(jīng)系統(tǒng)細(xì)胞內(nèi)外生成ROS的主要酶體，并且作為MG介導(dǎo)的淀粉樣β蛋白(Aβ)神經(jīng)損害的重要環(huán)節(jié)。因此本文就MG NADPH氧化酶、氧化應(yīng)激和AD的關(guān)系予以綜述。

1 MG及其介導(dǎo)的神經(jīng)損害

MG廣泛分布于中樞神經(jīng)系統(tǒng)中，是腦內(nèi)固有的免疫細(xì)胞，占腦實(shí)質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的10% ～15%，占膠質(zhì)細(xì)胞總數(shù)的20%，MG不僅是腦組織中的巨噬細(xì)胞，也是中樞神經(jīng)系統(tǒng)抗原遞呈細(xì)胞和免疫效應(yīng)細(xì)胞，有吞噬細(xì)菌，抗原呈遞，產(chǎn)生細(xì)胞因子和補(bǔ)體的能力。MG的作用是雙向的，既可以通過吞噬腦組織的病原體及有害顆粒，對(duì)神經(jīng)元起保護(hù)作用;也可以在致炎因子的作用下被激活成反應(yīng)性MG并分泌炎性細(xì)胞因子對(duì)神經(jīng)元起毒性作用〔1，2〕。在AD腦內(nèi)，Aβ和損傷的神經(jīng)元是MG激活的始動(dòng)因素。在對(duì)AD患者的腦活檢或尸檢中，可以觀察到大量的MG在老年斑周圍叢集〔3〕。激活的MG分泌并釋放大量的炎癥前體物質(zhì)如腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白細(xì)胞介素1(IL-1)、干擾素γ(IFN-γ)等，并可激活NADPH氧化酶，誘發(fā)MG產(chǎn)生呼吸爆發(fā)，生成大量ROS(如O－2、OH-、H2O2等)并導(dǎo)致含氮中間產(chǎn)物的重激活，致使MG改變其形態(tài)學(xué)特征、細(xì)胞狀態(tài)，引發(fā)免疫炎性反應(yīng)，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性、壞死〔3〕。

2 活性氧(ROS)、氧化應(yīng)激(OS)與AD

ROS是需氧生物利用氧氣代謝的過程中產(chǎn)生的一類含氧物質(zhì)，包括超氧化物(O－2)、羥基(OH－)及脂質(zhì)過氧化物(LPO)等氧自由基，也包括過氧化氫(H2O2)、過氧亞硝酸離子(NO－4)及次氯酸(HCLO)等含氧的非自由基衍生物。在體內(nèi)，ROS是主要由線粒體電子傳遞鏈、NADPH氧化酶、黃嘌呤氧化酶等酶體產(chǎn)生。當(dāng)機(jī)體活性氧產(chǎn)生過多和/或機(jī)體抗氧化能力降低，氧化系統(tǒng)和抗氧化系統(tǒng)平衡紊亂，造成ROS的過度蓄積就導(dǎo)致OS的發(fā)生。越來越多的證據(jù)表明，OS與AD發(fā)病密切相關(guān)，AD腦中可以觀察到過氧化的表現(xiàn)，并且，檢測到的大腦組織、腦脊液、血液中特定氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平也與疾病的嚴(yán)重程度相關(guān)〔4～6〕。Ansari等〔7〕對(duì) 21 例不同程度的 AD 組和10例非AD組進(jìn)行尸檢，測定其額葉特定氧化應(yīng)激標(biāo)志物的水平，結(jié)果顯示在AD各期均觀察到顯著的OS現(xiàn)象且隨病程進(jìn)展而增強(qiáng)，提示先于細(xì)胞病理學(xué)改變發(fā)生的氧化應(yīng)激不僅是AD的早期事件，而且是AD全程的共同機(jī)制，因而在AD發(fā)病中占重要地位。

體內(nèi)過多的ROS通過氧化作用可誘導(dǎo)蛋白聚集，促進(jìn)Aβ轉(zhuǎn)向β折疊的構(gòu)象，從而相互聚集形成纖維，加速Aβ斑塊沉積〔8〕;更重要的是，沉積的Aβ通過激活MG而誘導(dǎo)OS產(chǎn)生ROS〔9，17～19〕，更加加劇了神經(jīng)元的氧化損傷，氧化應(yīng)激與 Aβ 相互作用，相互促進(jìn)，共同加劇AD病程的發(fā)展。

3 NADPH氧化酶、OS和神經(jīng)損害

3.1 NADPH氧化酶與AD 雖然在不同的組織和細(xì)胞中多種酶可以產(chǎn)生ROS并引發(fā)OS，但越來越多的研究表明NADPH氧化酶是線粒體外產(chǎn)生ROS最主要的來源〔10〕。

NADPH氧化酶是一種多亞單位復(fù)合體酶，最初發(fā)現(xiàn)在吞噬細(xì)胞中，其催化亞基gp91phox(NOX2)和調(diào)節(jié)亞基p22phox在細(xì)胞膜上形成異二聚體(又稱為黃素細(xì)胞色素b558)，同時(shí)受到一些主要位于胞漿分子(p47phox，p67phox，p40phox以及Rac蛋白)的調(diào)節(jié)。NADPH氧化酶能被凝血酶、機(jī)械力、各種炎性細(xì)胞因子和生長因子激活，當(dāng)細(xì)胞受到這些刺激后，胞漿亞基P47phox被磷酸化激活，與P67phox結(jié)合并向胞膜轉(zhuǎn)位，與胞膜亞基結(jié)合組成有氧化活性的復(fù)合體，并位于一個(gè)載體平臺(tái)上時(shí)，酶被迅速激活并產(chǎn)生超氧化物O2-，進(jìn)而產(chǎn)生其他二級(jí)產(chǎn)物如 H2O2、OH－、HCLO 等〔11〕。

近來研究發(fā)現(xiàn)，NADPH氧化酶與AD發(fā)病機(jī)制密切相關(guān)，并有證據(jù)表明，在AD患者腦內(nèi)NADPH氧化酶的表達(dá)明顯上調(diào)〔12，13〕。Ansari等〔13〕通過對(duì) AD 組、MCI組以及非 AD 組進(jìn)行尸檢，測定其額、顳葉NADPH氧化酶表達(dá)情況時(shí)發(fā)現(xiàn)，MCI組和AD組腦內(nèi)NADPH氧化酶活性較非AD組明顯提高，并且，NADPH氧化酶活性的增加與認(rèn)知功能損害程度呈正相關(guān)，這表明，NADPH氧化酶參與AD的發(fā)病與病程進(jìn)展。

3.2 MG與NADPH氧化酶 NADPH氧化酶是線粒體外產(chǎn)生ROS主要的來源，而其在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中分布于MG、星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中。然而，分布于星形膠質(zhì)細(xì)胞和神經(jīng)元中NADPH氧化酶的數(shù)量遠(yuǎn)少于MG，因此，即使這些細(xì)胞中的NADPH氧化酶被激活，產(chǎn)生的ROS也顯著低于MG產(chǎn)生的ROS。Qin等用脂多糖誘發(fā)神經(jīng)炎癥的發(fā)生，并引發(fā)MG激活，結(jié)果顯示，只有源于MG的NADPH氧化酶才能引起NADPH氧化酶介導(dǎo)的神經(jīng)損害〔14〕。此外還發(fā)現(xiàn)來源于NADPH氧化酶敲除大鼠的MG未能產(chǎn)生細(xì)胞外的超氧化物，并且其表達(dá)的前炎癥因子數(shù)量和胞內(nèi)的ROS數(shù)量也顯著減少〔14〕。Wilkinson等〔15〕研究證實(shí)MG NADPH氧化酶是AD氧化應(yīng)激的源頭，在MG介導(dǎo)的炎性神經(jīng)損害中起重要作用。

在AD中，MG NADPH氧化酶通常能被Aβ和淀粉樣前蛋白(APP)所激活〔16～19〕。然而，Aβ 激活 MG NADPH 氧化 酶產(chǎn)生活性氧的具體機(jī)制尚不確定?？赡苁峭ㄟ^MG表面一些受體(如清道夫受體 CD36，NMDA 受體、MAC1 受體)轉(zhuǎn)導(dǎo)〔17～19〕，從而啟動(dòng)一個(gè)復(fù)雜的級(jí)聯(lián)效應(yīng)。Shelat等〔18〕通過對(duì)皮質(zhì)神經(jīng)元的研究表明，N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受體與Aβ毒性作用密切相關(guān)，Aβ可以通過激活NMDA受體誘導(dǎo)NADPH氧化酶產(chǎn)生活性氧。此外 Szaingurten-Solodkin等〔20〕研究指出，在MG中，Aβ誘導(dǎo)NADPH氧化酶產(chǎn)生過氧化物這一過程是通過胞質(zhì)磷脂酶A2(cPLA2α)來調(diào)控的。

3.3 NADPH氧化酶與神經(jīng)損害 NADPH氧化酶激活后產(chǎn)生的ROS分為細(xì)胞外和細(xì)胞內(nèi)兩種。細(xì)胞外的ROS有直接的神經(jīng)毒性，其與細(xì)胞膜上各種多不飽和脂肪酸及膽固醇反應(yīng)促使脂質(zhì)過氧化。脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物對(duì)胞膜直接修飾或與功能性、結(jié)構(gòu)性蛋白質(zhì)起反應(yīng)造成氧化損傷，最終導(dǎo)致細(xì)胞凋亡。并且ROS可以使鈣穩(wěn)態(tài)失調(diào)，胞內(nèi)鈣離子的增高不僅能夠激活幾種鈣離子依賴性的酶，如鈣調(diào)蛋白激酶、磷脂酶A2以及誘導(dǎo)型一氧化氮合成酶(iNOS)激活，導(dǎo)致NO增加;同時(shí)還誘導(dǎo)線粒體中ROS的產(chǎn)生，導(dǎo)致線粒體結(jié)構(gòu)和功能的損傷。而生成的NO與ROS結(jié)合可生成具有高度的攻擊性的過氧化亞硝基陰離子，后者，可分解成具有強(qiáng)毒性作用的OH－及二氧化氮自由基，從而導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞凋亡和壞死〔21〕。

在胞內(nèi)，生理?xiàng)l件下線粒體電子傳遞鏈、黃嘌呤氧化酶、細(xì)胞色素P450及NADPH氧化酶都能產(chǎn)生ROS。然而，當(dāng)胞內(nèi)的ROS作為MG激活后的免疫反應(yīng)產(chǎn)生時(shí)，ROS更多是由NADPH氧化酶產(chǎn)生。Qin等〔14〕用脂多糖誘導(dǎo)MG產(chǎn)生胞內(nèi)氧化應(yīng)激時(shí)，發(fā)現(xiàn)胞內(nèi)50%的ROS是由NADPH氧化酶產(chǎn)生。Block等〔22〕證實(shí)P物質(zhì)誘導(dǎo)胞內(nèi)的氧化應(yīng)激產(chǎn)生的ROS也主要依賴于NADPH氧化酶。細(xì)胞內(nèi)NADPH氧化酶被激活后，產(chǎn)生的ROS起著信使作用〔23〕，通過下游區(qū)的信號(hào)分子如：蛋白激酶C、核轉(zhuǎn)錄因子-кB使炎癥前體細(xì)胞因子基因表達(dá)增強(qiáng)。從而啟動(dòng)了細(xì)胞內(nèi)的ROS信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)路徑，刺激MG活化，并放大前炎癥因子的產(chǎn)生〔24，25〕。而這些生成的細(xì)胞因子反過來又作用于MG，促進(jìn)其他炎性分子和ROS的產(chǎn)生，從而在體內(nèi)形成一個(gè)正反饋環(huán)路使神經(jīng)毒性因子不斷增加，最終導(dǎo)致神經(jīng)元變性壞死〔26〕。事實(shí)上，大部分能夠激活MG物質(zhì)都是通過ROS而放大炎癥因子的產(chǎn)生。如：神經(jīng)節(jié)苷脂被證實(shí)能激活MG，但當(dāng)用NADPH氧化酶抑制劑聯(lián)苯基三價(jià)碘(DPI)處理后可明顯抑制TNF-α、IL-1β、iNOS 的產(chǎn)生〔27〕。此外，Pawate 等〔28〕證實(shí) DPI和過氧化氫酶(催化分解H2O2為H2O和O2)能夠抑制脂多糖誘導(dǎo)的細(xì)胞因子(TNF-α、IL-1、IL-6)、NFκB 的表達(dá)。因此，ROS可能是整個(gè)MB活化的關(guān)鍵點(diǎn)，它是介導(dǎo)細(xì)胞內(nèi)炎癥反應(yīng)發(fā)生的重要因子。

此外，NADPH氧化酶不但能放大MG介導(dǎo)的炎性反應(yīng)，還被證實(shí)參與調(diào)解MG激活的形態(tài)學(xué)改變，并且能增加MG對(duì)其活化因素的敏感性，使先前無害的刺激轉(zhuǎn)變?yōu)榛罨疢G的因素，如：魚藤酮被證實(shí)可通過誘導(dǎo)NADPH氧化酶的活性而使MG活化并產(chǎn)生炎性反應(yīng)〔29〕。總之，NADPH氧化酶的激活并產(chǎn)生ROS在整個(gè)MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害中起重要作用，可能是MG介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的關(guān)鍵環(huán)節(jié)，推測抑制NADPH氧化酶活性消除氧化應(yīng)激性損傷可能成為AD的一個(gè)理想的治療靶點(diǎn)。

4 NADPH氧化酶抑制劑和神經(jīng)保護(hù)

越來越多的證據(jù)表明了NADPH氧化酶在MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害中所起的關(guān)鍵性的作用。而NADPH氧化酶作為AD氧化應(yīng)激的源頭，如果以其為靶標(biāo)，可以在MG介導(dǎo)的神經(jīng)損害的上游區(qū)更廣泛的抑制炎性因子、ROS以及活性氮的產(chǎn)生從而達(dá)到對(duì)神經(jīng)元的保護(hù)。

目前，一些小分子化合物(右美沙芬、夾竹桃麻素、青藤堿、藻藍(lán)素)〔30～33〕被證明具有抑制NADPH氧化酶和神經(jīng)保護(hù)作用。有研究表明調(diào)節(jié)脂類代謝的他汀類藥物，對(duì)NADPH氧化酶誘導(dǎo)的超氧陰離子有抑制作用〔34〕。此外，具有抗氧化作用的褪黑激素在AD動(dòng)物模型上已被證實(shí)可通過阻礙NADH氧化酶的聚集而減少ROS的產(chǎn)生，大大減輕氧化應(yīng)激的強(qiáng)度〔35〕。最近的研究表明，飲食中的一些黃酮類、多酚類物質(zhì)，具有有很強(qiáng)的抗氧化作用，是自然界中天然的抗氧化劑，其中有些是潛在的NADPH氧化酶抑制劑〔35～38〕。綠茶多酚是從綠茶中提取的多酚類化合物，其主要成分沒食子兒茶素沒食子(EGCG)，He等〔37〕通過證實(shí)EGCG能通過抑制NADPH氧化酶，從而減輕AB介導(dǎo)的氧化應(yīng)激損傷，而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，具有潛在延緩AD進(jìn)展的作用。此外，從葡萄籽中提取的一些多酚類物質(zhì)，也被證實(shí)能通過調(diào)節(jié)NADPH氧化酶的一些亞單位的表達(dá)而起到抗氧化作用〔38〕。然而，雖已證實(shí)這些物質(zhì)能夠通過抑制NADPH氧化酶而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，但其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的詳盡分子作用機(jī)制目前尚未闡明，因此，闡明其具體作用機(jī)制并且探尋NADPH氧化酶特定的抑制劑，可能會(huì)為有效治療AD尋找到新的途徑，具有誘人的前景。

5 小結(jié)與展望

綜上所述，MG NADPH氧化酶的激活并產(chǎn)生ROS作為MG介導(dǎo)的神經(jīng)毒性的關(guān)鍵點(diǎn)，在整個(gè)反應(yīng)中起著樞紐性作用。激活的NADPH氧化酶產(chǎn)生ROS一方面直接對(duì)神經(jīng)元造成損害;另一方面，則起著信使作用，使MG介導(dǎo)的炎性反應(yīng)呈瀑布式放大，并且增加MG對(duì)于其活化因素的敏感性。因此，抑制NADPH氧化酶活性及其表達(dá)可能成為改善體內(nèi)氧化應(yīng)激狀態(tài)，治療AD的重要切入點(diǎn)。目前，雖已證實(shí)一些藥物能夠通過抑制NADPH氧化酶而達(dá)到神經(jīng)保護(hù)作用，但其發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)作用的詳盡分子作用機(jī)制有待闡明。進(jìn)一步研究這些藥物，探尋更為特定、有效、安全的藥物，將為AD治療的藥物選擇和開發(fā)提供新的思路。

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