張淑蘭，關 麗（新疆生產建設兵團醫(yī)院，烏魯木齊 830002）

生物仿制藥警戒計劃的制訂

張淑蘭＊，關 麗（新疆生產建設兵團醫(yī)院，烏魯木齊 830002）

目的：按照藥物臨床安全性和警戒性的要求，對生物仿制藥的生物利用度、臨床療效安全性進行評價，以制訂生物仿制藥警戒計劃。方法：對我國生物仿制藥在前期研究、臨床試驗、生產等過程存在的問題進行分析。結果與結論：生物仿制藥品相似但不相同，生物制劑生產過程復雜，容易出現(xiàn)變異，有必要進行臨床安全性評價。國家各衛(wèi)生醫(yī)療機構部門應高度關注，加強藥品的自檢、抽檢、監(jiān)督管理，在生物仿制藥使用過程中發(fā)現(xiàn)問題，提高我國生物仿制藥的臨床安全用藥水平。

生物仿制藥；藥物警戒；臨床安全性；免疫原性

我國是仿制藥大國，作為臨床用藥的主體，仿制藥的質量關系到廣大人民群眾用藥的安全性和有效性。近幾年，生物仿制藥更是引起了人們的關注。生物仿制藥是在原創(chuàng)性生物制藥產品專利保護過期以后所生產的區(qū)別于原創(chuàng)型生物制藥產品的類似物[1]。生物仿制藥擁有蛋白質獨特的多維結構，結構復雜，存在變異、修飾差異。與化學仿制藥不同，其目前在各國的注冊技術要求和程序都存在明顯差異[2～4]。主要原因是由于生物制品具有分子量較大且結構復雜的特點；加之現(xiàn)有的分析方法有限，產品質量尤其是生物學活性易受各種因素影響且不太穩(wěn)定。所以，在進行生物制品仿制時需與上市的原創(chuàng)生物制品進行全面的對比性研究，包括質量、非臨床以及臨床試驗等，以充分確認其安全性和有效性。

對于此類生物仿制藥的臨床研究如何評價，目前國外尚沒有公認明確的指導原則，國內也未制訂相關的技術要求。筆者在此主要介紹一些生物仿制藥的特性、近年國內外藥品管理機構相關指導原則的內容[4～9]及藥物上市后的監(jiān)管警戒計劃制訂。

1 生物仿制藥警戒計劃制訂的必要性

1.1 傳統(tǒng)化學仿制藥審批注冊制度無法適用于生物仿制藥

雖然供求雙方都支持生物仿制藥上市，然而審批注冊制度的短缺及不成熟卻已成為阻礙生物仿制藥上市的關鍵。無論是美國FDA、歐洲藥品審評署（EMEA）等權威藥品管理機構還是生物藥學專家，都認為生物制品的本質特性使對生物仿制藥的審批監(jiān)管具有超越化學仿制藥的難度[10，11]。對于仿制藥而言，獲得批準的根本條件是和原研藥保持制劑學的等效和生物學等效。制劑學等效是指兩者劑型相同、有相同的活性成分與規(guī)格；生物學等效是指兩者在作用部位的吸收速度和吸收程度無顯著差異。在傳統(tǒng)化學藥品中，如果仿制藥滿足了以下2個標準即可被認作和原研藥具有生物等效性：第一，證明具有相同的化學成分；第二，通過藥動學研究證明生物利用度相同[3]。但在當今認識水平下，我們對生物制品的生理、臨床、免疫原性和毒性反應進行精確預測的分析方法仍然是欠缺的，再加上生物藥品作用機制復雜、作用靶點眾多、判定功效的指標并不十分確定等原因，生物制品藥效學和臨床效果之間的關系尚不能清晰地建立[11]。因此，想完全模擬化學仿制藥通過生物等效性驗證來進行對生物仿制藥安全性、有效性的簡化申請是行不通的，我們必須針對其建立相應的申報、審批制度。

1.2 生物制劑的特殊性

生物制劑是用基因工程、細胞工程、發(fā)酵工程等生物學技術制成的免疫制劑或有生物活性的制劑。生物制品不同于一般醫(yī)用藥品，它是通過刺激機體免疫系統(tǒng)，產生免疫物質如抗體才發(fā)揮其功效，在人體內引起體液免疫、細胞免疫或細胞介導免疫。

與傳統(tǒng)藥物不同，生物藥品的品質很大程度上取決于生產工藝。生物制劑擁有蛋白質獨特的多維結構，其本身就非常不穩(wěn)定，結構中的非共價鍵的穩(wěn)定性很容易被外力因素破壞；加熱、延長保存、有機溶劑、氧氣、pH值改變及其他多種因素都可引起蛋白質結構改變。即使分子式相同，且通過相同的細胞或微生物生產的產品，也可能有不同的療效和安全性。即使是非常小的工藝差異（包括采用不同的宿主細胞、純化技巧、制劑配方、儲存包裝條件等）都會造成蛋白質三維結構的改變，而僅僅是分子水平的差異就足以對其生物活性和免疫原性反應產生巨大影響[12，13]。

1.3 免疫原性

免疫原性指能刺激機體形成特異抗體或致敏淋巴細胞的能力，即抗原能刺激特定的免疫細胞使其活化、增殖、分化、最終產生免疫效應物質抗體和致敏淋巴細胞的特性；也指抗原刺激機體后，機體免疫系統(tǒng)能形成抗體或致敏T淋巴細胞的特異性免疫反應。免疫原性是生物制劑特有的安全性問題，所有生物制劑都存在誘導抗體反應的潛能，而生物仿制藥的免疫原性并不能在臨床前試驗和非人體試驗中被完全預測。因此，免疫原性是生物仿制藥面臨的首要問題。

1.3.1 免疫原性的潛在危害。免疫原性的潛在危害有：增強或降低生物活性；喪失生物活性，抑制所有同類產品的療效；全身免疫反應或致命的并發(fā)癥等嚴重不良反應。免疫原性后果的變化范圍從不影響患者治療到危及患者生命，有的對藥物產生的免疫反應可能明顯影響其臨床安全性和療效。因此，免疫原性問題成為生物制品開發(fā)和上市注冊必須考慮的問題。

1.3.2 影響免疫原性的因素。許多患者能夠產生針對蛋白質和肽類的臨床相關的耐藥性抗體。由于免疫原性受許多因素的潛在影響，如活性物質的性質、生產和加工有關的純度、輔料和產品穩(wěn)定性、給藥途徑、用法用量和患者人群特征等，因此不同產品之間存在著對治療性蛋白質免疫反應的差異?；颊呖赡墚a生缺乏對正常內源性蛋白質的耐受性，或者由于疾病或伴隨用藥可引起獲得性免疫抑制[11]。在抗體種類、親和力和特異性不同的情況下，個體之間存在一定的抗體反應差異，所表現(xiàn)出來的癥狀也有所不同。因此，應密切關注患者所表現(xiàn)出的各種癥狀，并進行對癥治療。

1.3.3 免疫反應評估的臨床意義。與原研產品相比，如果發(fā)現(xiàn)生物仿制藥與之產生不同的反應，需對抗體進一步的分析鑒定，確定它們的臨床安全性、藥效等參數(shù)。對于那些免疫反應可能嚴重影響內源性蛋白質及其特定生物學功能的藥物，需重點監(jiān)測，將抗體檢測作為所有臨床試驗、診療計劃的必考慮問題。還應考慮免疫原性在某些不良反應事件中所起的作用，如變態(tài)反應、輸液反應、自身免疫和藥效降低等。

2 生物仿制藥警戒計劃的制訂

2.1 國家醫(yī)藥部門的重點關注

我國是仿制藥大國，作為臨床用藥的主體，仿制藥的質量關系到廣大人民群眾用藥的安全性和有效性。我國目前已上市和正在申報的生物制品絕大多數(shù)都是生物仿制藥，此類藥物在降低生物制劑高昂的藥費、讓更多的人群受益方面發(fā)揮了重要作用，但我國目前并沒有建立生物仿制藥的審批、檢測體系[14]。國家藥政部門應就生物仿制藥前期研發(fā)、臨床試驗、生產過程、上市后監(jiān)管等過程中存在的問題進行重點關注，建立一系列完整的審批制度。同時應對臨床重點藥物品種的研發(fā)情況給予政策、經費的支持與鼓勵。

EMEA在2001年建立了生物仿制藥系列指導原則，2003年建立了生物仿制藥的審批程序，覆蓋了生物仿制藥的生產、相似性檢測、物理化學和生物特性分析、臨床試驗等方面的要求。除了傳統(tǒng)仿制藥入市所需要的制藥、化學和生物學數(shù)據(jù)，生物仿制藥的入市，還需要提供毒理學、臨床前和臨床數(shù)據(jù)。以生物制蛋白為活性成分的生物仿制藥的質量要求，藥物的免疫原性評價，用來保證生物仿制藥的質量、安全性和有效性[1]。美國FDA目前對大多數(shù)的蛋白制藥產品還沒有市場準入的立法授權，但已開始著手出臺相應的政策法規(guī)。這些都對我國建立相應的制度提供了可鑒之處。

2.2 藥品生產企業(yè)的職責

藥品生產企業(yè)應對藥品生產工藝的研究與過程進行嚴格的質量控制，并與原研產品進行對比檢驗，保證產品的穩(wěn)定性、生物利用度、藥效等；完善產品上市后的監(jiān)管，檢驗標準應高于國家藥政和藥檢部門的標準，做到將藥品質量和人民大眾的用藥安全放在首位。

2.3 臨床醫(yī)師開展臨床療效評價

臨床醫(yī)師在臨床工作中，熟悉生物仿制藥和原研藥之間在安全性和有效性數(shù)據(jù)的差異，應對一些生物仿制藥上市后臨床應用的適應證、療效、副作用等進行重點篩查，針對一些可能存在問題的藥物品種開展臨床療效的觀察研究，對生物利用度及臨床藥效進行再評價，這對保障患者的安全是十分重要的。

2.4 臨床藥師重點監(jiān)測

臨床藥師可對原研藥、仿制藥在藥理作用、適應證、用法用量、不良反應、禁忌證、注意事項、適用人群范圍、貯存條件等進行比較、評估，重點監(jiān)測仿制藥的療效、不良反應、生物利用度方面的差異，為臨床用藥提供研究依據(jù)，全面客觀地對生物仿制藥進行評價。臨床藥師還可及時跟蹤調研國外相關文獻和法規(guī)，結合國情，建立我們自己的指導原則。

3 結語

目前，在許多國家和地區(qū)，生物仿制藥一直是研發(fā)的熱點，此類藥物在降低生物制劑高昂的藥費、讓更多的人群受益方面發(fā)揮了重要作用，但同時應完善我國生物仿制藥上市后的警戒監(jiān)管。首先，由于生物制品各品種之間存在巨大差異，應為每類品種單獨建立標準。其次，既然上市前的評價不能充分表明生物仿制藥的安全、有效，那么長期和大范圍的上市后監(jiān)管就變得很重要。再次，由于生物制品的特性會受到生產過程中任何一個簡單操作的影響，因此必須重視過程監(jiān)管，使每一步中間過程的參數(shù)都在嚴格監(jiān)控下。最后，由于全世界對生物仿制藥的臨床經驗都非常缺乏，因此我們都有責任積極建立和完善生物仿制藥的臨床數(shù)據(jù)庫，提高臨床用藥的安全性和有效性。

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Formulation of Pharmacovigilance Plan of Biological Generic Drug

ZHANG Shu-lan，GUAN Li（Xinjiang Production and Construction Corps Hospital，Urumqi 830002，China）

OBJECTIVE：To evaluate bioavailability and safety of clinical efficacy of biological generic drug according to the requirement of drug safety and pharmacovigilance，and to formulate the pharmacovigilance plan for it.METHODS：Problems of biological generic drug in China were analyzed in terms of preliminary study，clinical trial and production.RESULTS&CONCLUSION：Biological generic drugs are similar but not same，and the production process is complex and easily results in variable.It is necessary to evaluate clinical safety of drugs.Medical institutions should be intensely focused on self-checking，sampling inspection，supervision and management，find out problems to improve safety of biological generic drugs in China.

Biological generic drug；Pharmacovigilance；Clinical safety；Immunogenicity

R969.3

A

1001-0408（2012）46-4321-03

DOI10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.01

＊主任藥師。研究方向：臨床藥學與藥事管理。電話：0991-2668520。E-mail：btyy2668520@163.com

2012-05-28

2012-06-25）