寧顯忠，邱 月

（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000）

腦出血患者預(yù)防性抑酸治療對(duì)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉的影響研究

寧顯忠＊，邱 月

（遼寧醫(yī)學(xué)院附屬第三醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，遼寧 錦州 121000）

目的：探討質(zhì)子泵抑制劑（PPI）預(yù)防腦出血后應(yīng)激性胃腸黏膜病變與并發(fā)艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的關(guān)系。方法：采用隨機(jī)數(shù)字表法將180例腦出血患者分為2組，對(duì)照組給予腦出血常規(guī)治療，奧美拉唑治療組除常規(guī)治療外，在住院第1天即給予奧美拉唑治療。觀察2組腦出血患者應(yīng)激性胃腸黏膜病變和CDAD的發(fā)病率。結(jié)果：2組應(yīng)激性胃腸黏膜病變發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.33，P＞0.05）；奧美拉唑治療組CDAD發(fā)病率高于對(duì)照組（χ2＝4.74，P＜0.05）。結(jié)論：腦出血患者常規(guī)給予PPI預(yù)防應(yīng)激性胃腸黏膜病變不能降低其發(fā)病率，反而會(huì)增加CDAD的發(fā)病率。

腦出血；艱難梭菌相關(guān)性腹瀉；應(yīng)激性胃腸黏膜病變；質(zhì)子泵抑制劑

艱難梭菌產(chǎn)生的毒素是艱難梭菌相關(guān)性腹瀉（CDAD）的主要致病因素，近年來(lái)CDAD發(fā)病率不斷增加。最近研究表明，CDAD的發(fā)病同質(zhì)子泵抑制劑（PPI）的應(yīng)用密切相關(guān)[1～3]。臨床上腦出血患者常規(guī)給予PPI預(yù)防應(yīng)激性胃腸黏膜病變，但O’Donnell等[4]研究表明PPI并不能降低腦出血患者并發(fā)應(yīng)激性胃腸黏膜病變的病死率，相反會(huì)破壞胃腸道酸性環(huán)境，增加CDAD發(fā)病率，不利于患者康復(fù)。本研究通過(guò)對(duì)腦出血患者是否預(yù)防應(yīng)用PPI進(jìn)行對(duì)比，觀察2組應(yīng)激性胃腸黏膜病變和CDAD的發(fā)病率，尋找近年來(lái)腦出血患者CDAD發(fā)病率增加的原因，為臨床預(yù)防腦出血患者發(fā)生CDAD提供相關(guān)依據(jù)，同時(shí)避免抑酸劑的過(guò)度使用。

1 資料與方法

1.1 研究對(duì)象

1.1.1 對(duì)象。2009年7月－2011年7月就診于我院神經(jīng)內(nèi)科、臨床診斷為腦出血的患者276例，其中符合入組標(biāo)準(zhǔn)并知情同意者180例（占65.22%），采用隨機(jī)數(shù)字表法分為奧美拉唑治療組與對(duì)照組，每組90例。全部病例均符合2005年中國(guó)衛(wèi)生部疾病控制司、中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)制定的《中國(guó)腦血管病防治指南》的診斷標(biāo)準(zhǔn)，并均經(jīng)頭顱CT或核磁共振成像（MRI）證實(shí)?；颊叱鲅俊?0 mL，臨床表現(xiàn)為不同程度的意識(shí)障礙和吞咽困難。其中奧美拉唑治療組男性54例，女性36例；年齡40～70歲82例，＞70歲8例；住院時(shí)間12～20 d 72例，＞20 d 18例；出血量30～40 mL 23例，41～50 mL 56例，51～60 mL 8例，＞60 mL 3例；基底節(jié)出血72例，丘腦出血5例，腦葉出血13例；38例因并發(fā)肺部感染使用抗生素，其中34例使用頭孢哌酮/舒巴坦，4例因頭孢菌素類藥過(guò)敏使用乳酸左氧氟沙星。對(duì)照組男性58例，女性32例；年齡39～70歲84例，＞70歲6例；住院時(shí)間12～20 d 69例，＞20 d 21例；出血量30～40 mL 24例，41～50 mL 54例，51～60 mL 10例，＞60 mL 2例；基底節(jié)出血68例，丘腦出血7例，腦葉出血15例；37例因并發(fā)肺部感染使用抗生素，其中31例使用頭孢哌酮/舒巴坦，6例因頭孢菌素類藥過(guò)敏使用乳酸左氧氟沙星。2組中2種抗生素使用療程均為7～14 d，使用劑量均為：頭孢哌酮/舒巴坦2.0 g加0.9%氯化鈉注射液或5%葡萄糖注射液250 mL靜脈滴注，每日2次；乳酸左氧氟沙星注射液100 mg，每日2次。奧美拉唑治療組與對(duì)照組在性別、年齡＞70歲、住院時(shí)間＞20 d、出血量、出血部位、抗生素使用類別、使用劑量及使用療程方面差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，具有可比性。

1.1.2 排除標(biāo)準(zhǔn)。長(zhǎng)期癡呆、意識(shí)障礙、臥床、重度營(yíng)養(yǎng)不良者；無(wú)法提供確切發(fā)病時(shí)間者；既往有慢性胃炎、胃潰瘍、潰瘍性結(jié)腸炎、克羅恩病、腸易激綜合征等胃腸道疾病及胃腸道手術(shù)史者；既往長(zhǎng)期飲酒及使用非甾體抗炎藥者；入院前有CDAD病史者及入院后立即診斷為CDAD者。符合以下標(biāo)準(zhǔn)即可診斷為CDAD：入院至少3 d以上，新出現(xiàn)CDAD相關(guān)癥狀、體征，即出現(xiàn)腹瀉＞3次/24 h，可伴大便形狀改變?nèi)缢畼颖?、稀軟便、血便、黏液膿血便或見斑塊條索狀偽膜，腹痛、腹部壓痛、反跳痛，并經(jīng)酶免疫法檢測(cè)證實(shí)艱難梭菌毒素A或毒素B陽(yáng)性，存在艱難梭菌腸道感染。

1.2 研究方法

2組均給予臥床休息、保持呼吸道通暢、維持水電解質(zhì)平衡和足夠的營(yíng)養(yǎng)，調(diào)整血糖、血壓，降低顱內(nèi)壓等一般腦出血常規(guī)治療。在此基礎(chǔ)上奧美拉唑治療組于入院第1天即給予奧美拉唑預(yù)防應(yīng)激性胃腸黏膜病變，40 mg·d－1，靜脈滴注；對(duì)照組除腦出血常規(guī)治療外不預(yù)防性應(yīng)用奧美拉唑。每日觀察2組患者的大便次數(shù)、大便形狀、有無(wú)黏液膿血、有無(wú)腹痛腹脹，并用酶免疫法檢測(cè)大便中是否有艱難梭菌毒素A或毒素B。比較2組腦出血患者應(yīng)激性胃腸黏膜病變和CDAD的發(fā)病率。

1.3 數(shù)據(jù)處理方法

利用SPSS 17.0軟件完成數(shù)據(jù)處理。計(jì)量資料以x ±s表示，采用t檢驗(yàn)；計(jì)數(shù)資料采用χ2檢驗(yàn)。P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

奧美拉唑治療組應(yīng)激性胃腸黏膜病變發(fā)病10例，發(fā)病率為11.11%；CDAD發(fā)病9例，發(fā)病率為10.00%，癥狀、體征輕重不等，大便每日3～10余次不等，其中水樣便5例（55.56%）、稀軟便2例（22.22%）、膿血便2例（22.22%）。對(duì)照組應(yīng)激性胃腸黏膜病變發(fā)病19例，發(fā)病率為21.11%；CDAD發(fā)病2例，發(fā)病率為2.22%，均為水樣便。奧美拉唑治療組應(yīng)激性胃腸黏膜病變發(fā)病率為11.11%，與對(duì)照組21.11%比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝3.33，P＞0.05）。奧美拉唑治療組CDAD發(fā)病率（10.00%）高于對(duì)照組（2.22%），差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（χ2＝4.74，P＜0.05）。此外，無(wú)論奧美拉唑治療組還是對(duì)照組中CDAD患者均因肺部感染使用過(guò)抗生素，也表明抗生素是CDAD發(fā)病最重要的危險(xiǎn)因素之一，同之前的研究結(jié)果一致[5～8]。本研究中2組對(duì)象在抗生素的使用類別、使用劑量及使用療程上差異均無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即已矯正抗生素這一重要危險(xiǎn)因素的影響。

3 討論

艱難梭菌是革蘭陽(yáng)性厭氧芽孢桿菌，是發(fā)達(dá)國(guó)家醫(yī)院獲得性腹瀉最常見的病因，其發(fā)病率為0.1%～2%[9，10]，艱難梭菌產(chǎn)生的毒素是主要致病因素。近年來(lái)CDAD的發(fā)病率及嚴(yán)重程度逐年增高，受到世界各國(guó)的普遍關(guān)注。CDAD是抗生素相關(guān)腹瀉中最常見、最嚴(yán)重的一種，因此抗生素的應(yīng)用是CDAD最重要的危險(xiǎn)因素，尤其是多療程應(yīng)用頭孢菌素、克林霉素、喹諾酮類等抗生素[5，6]。近年來(lái)的研究表明，PPI可能成為除抗生素外CDAD發(fā)病的第二大危險(xiǎn)因素，在社區(qū)獲得性CDAD的發(fā)病中Dial等[7]在矯正其他危險(xiǎn)因素后已經(jīng)證實(shí)了這點(diǎn)。李雪梅等[8]已報(bào)道抑酸劑常規(guī)應(yīng)用預(yù)防應(yīng)激性胃腸黏膜病變是抗生素相關(guān)性腹瀉的危險(xiǎn)因素。而臨床上對(duì)腦出血患者普遍常規(guī)應(yīng)用PPI用以預(yù)防應(yīng)激性胃腸黏膜病變。最近O’Donnell等[4]研究表明，PPI并不能降低腦出血患者并發(fā)應(yīng)激性胃腸黏膜病變的病死率，相反會(huì)破壞胃腸道酸性環(huán)境，增加CDAD發(fā)病率，增加患者住院費(fèi)用，造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)，甚至增加腦出血患者病死率，威脅患者的生命。

近年來(lái)，CDAD發(fā)病率呈上升趨勢(shì)，關(guān)于腦出血患者CDAD發(fā)病率升高的原因是否與應(yīng)用PPI治療有關(guān)，目前國(guó)內(nèi)還未見報(bào)道。本研究結(jié)果表明，腦出血患者預(yù)防性應(yīng)用PPI并不能降低腦出血患者應(yīng)激性胃腸黏膜病變的發(fā)病率，相反導(dǎo)致CDAD的發(fā)病率增加，且PPI的過(guò)度使用會(huì)造成醫(yī)療資源的浪費(fèi)。本研究中CDAD的發(fā)病率奧美拉唑治療組為10.00%，對(duì)照組為2.22%，均高于國(guó)外報(bào)道的醫(yī)院獲得性腹瀉中CDAD發(fā)病率0.1%～2%[9，10]?？赡芘c以下因素有關(guān)：（1）本研究中，CDAD發(fā)病者均來(lái)自應(yīng)用抗生素的患者，抗生素是CDAD發(fā)病最大的危險(xiǎn)因素。（2）本研究對(duì)象均為腦出血患者，且以高齡患者為主，其機(jī)體免疫力低下，住院時(shí)間也較長(zhǎng)，一般在12～22 d之間。已有研究表明，高齡（年齡＞70歲）、住院時(shí)間＞20 d都是CDAD發(fā)病的危險(xiǎn)因素，如果二者都具備，CDAD的發(fā)病率高達(dá)86%[11]。本研究中2組對(duì)象年齡＞70歲、住院時(shí)間＞20 d者所占比例均具有可比性，已糾正這2種危險(xiǎn)因素的影響。

本研究中，2組應(yīng)激性胃腸黏膜病變的發(fā)病率差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（P＞0.05），但奧美拉唑治療組CDAD發(fā)病率高于對(duì)照組（P＜0.05），表明腦出血患者預(yù)防性應(yīng)用PPI并不能降低應(yīng)激性胃腸黏膜病變的發(fā)病率，相反增加了CDAD的發(fā)病率，預(yù)防性應(yīng)用PPI是腦出血患者發(fā)生CDAD的危險(xiǎn)因素。PPI增加腦出血患者CDAD發(fā)病率的具體機(jī)制目前還不清楚，可能與以下因素有關(guān)：（1）PPI抑制腸道質(zhì)子泵，進(jìn)而影響腸道液體分泌，導(dǎo)致腸道pH值上升，膽鹽溶解下降，從而有利于艱難梭菌的生長(zhǎng)和繁殖，因此會(huì)增加CDAD的發(fā)病率[12]；（2）胃腸道正常的酸性環(huán)境是胃腸道的保護(hù)屏障，PPI的使用導(dǎo)致正常的保護(hù)屏障遭到破壞，從而使艱難梭菌易于侵入；（3）PPI的使用破壞了胃腸道的正常菌群，導(dǎo)致胃腸道菌群失調(diào)，也使艱難梭菌易于生長(zhǎng)繁殖，從而致病。

綜上所述，PPI預(yù)防性治療腦出血患者并發(fā)急性應(yīng)激性胃腸黏膜病變并不能降低其發(fā)病率，相反會(huì)增加CDAD發(fā)病率，增加醫(yī)療費(fèi)用，浪費(fèi)醫(yī)療資源。因此，臨床上對(duì)腦出血患者使用PPI要在有明確適應(yīng)證的前提下應(yīng)用，不可盲目地進(jìn)行預(yù)防性治療。本研究收集的病例數(shù)尚不充足，仍需大樣本進(jìn)行深入研究。

[1]Bajaj JS，Zadvornova Y，Heuman DM，et al.Association of proton pump inhibitor therapy with spontaneous bacterial peritonitis in cirrhotic patients with ascites[J].Am J Gastroenterol，2009，104（5）：1 130.

[2] Dial S，Delaney JA，Schneider V，et al.Proton pump inhibitor use and risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease defined by prescription for oral vancomycin therapy[J].CMAJ，2006，175（7）：745.

[3]Lowe DO，Mamdani MM，Kopp A，et al.Proton pump inhibitors and hospitalization for Clostridium difficile-associated disease：a population-based study[J].Clin Infect Dis，2006，43（10）：1 272.

[4] O’Donnell MJ，Kapral MK，F(xiàn)ang J，et al.Gastrointestinal bleeding after acute ischemic stroke[J].Neurology，2008，71（9）：650.

[5] Pépin J，Saheb N，Coulombe MA，et al.Emergence of fluoroquinolones as the predominant risk factor for Clostridium difficile-associated diarrhea：a cohort study during an epidemic in Quebec[J].Clin Infect Dis，2005，41（9）：1 254.

[6]Wistr?m J，Norrby SR，Myhre EB，et al.Frequency of antibiotic-associated diarrhoea in 2 462 antibiotic-treated hospitalized patients：a prospective study[J].JAntimicrob Chemother，2001，47（1）：43.

[7] Dial S，Delaney JA，Barkun AN，et al.Use of gastric acid-suppressive agents and the risk of community-acquired Clostridium difficile-associated disease[J].JAMA，2005，294（23）：2 989.

[8] 李雪梅，楊麗娟，張 萍.引起抗生素相關(guān)性腸炎危險(xiǎn)因素的臨床研究[J].中國(guó)藥房，2009，20（32）：2 532.

[9] Kelly CP，Pothoulakis C，LaMont JT.Clostridium difficile colitis[J].NEngl JMed，1994，330（4）：257.

[10] Barbut F，Petit JC.Epidemiology of Clostridium difficile-associated infections[J].Clin Microbiol Infect，2001，7（8）：405.

[11]Lee KS，Shin WG，Jang MK，et al.Who are susceptible to pseudomembranous colitis among patients with presumed antibiotic-associated diarrhea?[J].Dis Colon Rectum，2006，49（10）：1 552.

[12] 葉玲梅，蔡詠梅.質(zhì)子泵抑制劑的不良反應(yīng)及防治對(duì)策[J].中國(guó)藥房，2011，22（8）：760.

Study on Preventive Acid-suppressive Treatment for Intracerebral Hemorrhage Patients and Clostridium difficile-associated Diarrhea

NING Xian-zhong，QIU Yue
（Dept.of Neurology，The Third Affiliated Hospital of Liaoning Medical College，Liaoning Jinzhou 121000，China）

OBJECTIVE：To explore the relationship between proton pump inhibitors（PPI）preventive treatment for stress gastrointestinal mucosal lesions in the intracerebral hemorrhage patients and Clostridium difficile-associated diarrhea（CDAD）.METHODS：180 intracerebral hemorrhage patients were randomly divided into 2 groups.Omeprazole preventive treatment group were given omeprazole in the first day of hospitalization besides conventional treatment for intracerebral hemorrhage，and the control group were only given conventional treatment.The incidence of stress gastrointestinal mucosal lesions and CDAD in the intracerebral hemorrhage patients in 2 groups was observed.RESULTS：The incidence of stress gastrointestinal mucosal lesions was not different between 2 groups（χ2＝3.33，P＞0.05）.The incidence of CDAD in omeprazole preventive treatment group was higher than in control group（χ2＝4.74，P＜0.05）.CONCLUSION：PPI preventive treatment for stress gastrointestinal mucosal lesions in the intracerebral hemorrhage patients will not decrease its incidence，but increase the incidence of CDAD.

Intracerebral hemorrhage；Clostridium difficile-associated diarrhea；Stress gastrointestinal mucosal lesions；Proton pump inhibitors

R969.4；R743.34；R573.2；R378.8

A

1001-0408（2012）46-4376-03

DOI 10.6039/j.issn.1001-0408.2012.46.21

＊主任醫(yī)師，教授。研究方向：腦血管疾病。電話：0416-3999125。E-mail：ningxianzhong713@163.com

2011-12-27

2012-02-05）

＊副主任醫(yī)師，碩士。研究方向：病毒性皮膚病。電話：0816-2243431。E-mail：Huangzk71@sina.com