曾小芳 屈曉冰 趙曉昆 (中南大學(xué)湘雅二醫(yī)院老年病科，湖南 長(zhǎng)沙 400)

良性前列腺增生癥(BPH)引起中老年男性排尿障礙，主要表現(xiàn)為組織學(xué)上的前列腺間質(zhì)和腺體的增生、解剖學(xué)上的前列腺增大、臨床癥狀以下尿路癥狀及尿動(dòng)力學(xué)上的膀胱出口梗阻為主〔1〕。臨床流行病學(xué)調(diào)查顯示60歲以上人群中約有25%同時(shí)患有 BPH 和高血壓〔2〕。最近研究表明〔3～6〕，BPH 與高血壓常合并存在，兩者之間存在顯著相關(guān)性，提出高血壓是BPH發(fā)生發(fā)展的危險(xiǎn)因素之一。這兩種疾病之間可能通過共同的自主神經(jīng)調(diào)節(jié)、血管損傷等機(jī)制而相互影響。但BPH與高血壓的關(guān)系也存在爭(zhēng)議，現(xiàn)就兩種疾病之間的關(guān)系和病因機(jī)制研究動(dòng)態(tài)作一綜述。

1 高血壓對(duì)BPH進(jìn)展的影響

高血壓對(duì)BPH的發(fā)生發(fā)展有促進(jìn)作用。Nicolas等〔3〕調(diào)查結(jié)果顯示高血壓人群國(guó)際前列腺癥狀評(píng)分(international prostate symptom score，IPSS)＞7所占比例為41.3%，顯著高于非高血壓人群比例22.7%。Michel等〔4〕在對(duì)9 857名BPH患者的前列腺增生癥狀的嚴(yán)重程度進(jìn)行單變量分析時(shí)，發(fā)現(xiàn)高血壓對(duì)IPSS、最大尿流率的影響較年齡對(duì)這兩個(gè)指標(biāo)的影響更大;發(fā)現(xiàn)年齡每增長(zhǎng)1歲，高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)上升5.3%，IPSS每增加1分，高血壓患病風(fēng)險(xiǎn)上升5.0%;并且前列腺增生癥狀的嚴(yán)重程度隨著服用降壓藥的數(shù)目增多而加重。

收縮壓、舒張壓對(duì)BPH影響有區(qū)別。有學(xué)者認(rèn)為BPH癥狀主要與舒張壓相關(guān)。張乾馳等〔5〕發(fā)現(xiàn)高收縮壓對(duì)梗阻癥狀中的間斷排尿有明顯的影響，而高舒張壓對(duì)IPSS評(píng)分、尿線變細(xì)和排尿用力有明顯的影響;高舒張壓與前列腺增生的梗阻癥狀相關(guān)OR值為1.127。提示高舒張壓狀態(tài)與BPH梗阻癥狀程度相關(guān)。郭利君等〔6〕的研究結(jié)果顯示BPH合并高血壓組患者的平均手術(shù)年齡以及血尿發(fā)生率明顯大于單純BPH組;在BPH合并高血壓組中，平均舒張壓≥90 mmHg組患者的發(fā)病年齡及接受手術(shù)治療的年齡明顯比平均舒張壓＜90 mmHg組提前;與單純BPH組的各項(xiàng)臨床指標(biāo)相比，BPH合并高血壓組中10年以上高血壓史患者的BPH發(fā)病年齡明顯提前;高血壓史超過20年時(shí)尿潴留發(fā)生次數(shù)明顯增加，血尿發(fā)生率明顯升高，前列腺容積明顯增大;BPH合并高血壓患者的前列腺容積與高血壓病史呈顯著正相關(guān)。說明長(zhǎng)期高血壓尤其是高舒張壓狀態(tài)能夠促進(jìn)BPH的發(fā)生以及臨床進(jìn)展。

高血壓的控制與改善可以減輕下尿路癥狀，有研究〔7〕通過對(duì)193例中老年男性高血壓患者服用長(zhǎng)效二氫吡啶類L型鈣離子通道阻滯劑氨氯地平進(jìn)行觀察，發(fā)現(xiàn)在中老年男性高血壓人群中，在降壓治療的同時(shí)也伴隨著IPSS評(píng)分的顯著改善。基線血壓水平越高，經(jīng)過降壓治療后IPSS評(píng)分改善越明顯。從而認(rèn)為在中老年男性高血壓人群中，控制血壓有利于預(yù)防和減輕BPH的癥狀。

2 BPH合并高血壓的病因機(jī)制

現(xiàn)已明確，影響B(tài)PH發(fā)病的兩個(gè)主要因素是年齡和睪丸功能，但其病因仍然未完全清楚，越來越多的研究表明高血壓能通過一定的途徑對(duì)BPH的發(fā)生產(chǎn)生影響。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)的研究結(jié)果〔8〕顯示自發(fā)性高血壓大鼠(SHR)存在嚴(yán)重腺瘤狀自發(fā)性前列腺增生，其特征為腺上皮細(xì)胞乳頭狀堆積生長(zhǎng)，伴隨前列腺間質(zhì)中纖維細(xì)胞和平滑肌細(xì)胞輕度增生，還發(fā)現(xiàn)前列腺動(dòng)脈增厚和輕度的慢性炎性滲出，而(Wistar-Kyoto)大鼠沒有這些特征。表明SHR可以作為伴隨年齡增長(zhǎng)自發(fā)性產(chǎn)生BPH的動(dòng)物模型，推測(cè)過度活躍的神經(jīng)內(nèi)分泌系統(tǒng)是導(dǎo)致BPH的主要原因。有研究也顯示〔9〕SHR存在腹側(cè)前列腺的自發(fā)性增生。這一動(dòng)物模型有助于研究高血壓和BPH之間作用機(jī)制。

2.1 自主神經(jīng)系統(tǒng)的作用 自主神經(jīng)系統(tǒng)活性可能對(duì)BPH及下尿路癥狀(LUTS)有重要作用。交感神經(jīng)系統(tǒng)活性亢進(jìn)，血漿兒茶酚胺濃度升高，阻力小動(dòng)脈收縮增強(qiáng)是高血壓的主要發(fā)病機(jī)制之一;而自主神經(jīng)系統(tǒng)過度活躍也是導(dǎo)致前列腺增生、膀胱順應(yīng)性低下的原因之一;BPH也有繼發(fā)引起自主神經(jīng)系統(tǒng)興奮性增加的作用。McVary等〔10〕認(rèn)為自主神經(jīng)的過度活動(dòng)與前列腺的增長(zhǎng)有關(guān)，且與BPH患者LUTS程度存在定量關(guān)系，血清去甲腎上腺素濃度與前列腺體積呈正相關(guān)。生理應(yīng)激因素能使交感神經(jīng)系統(tǒng)和下丘腦-垂體-腎上腺素軸產(chǎn)生相關(guān)的應(yīng)答反應(yīng)。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究顯示〔11〕對(duì)大鼠進(jìn)行14 d的慢性應(yīng)激刺激后，觀察到大鼠腹側(cè)前列腺的血流減少和血漿皮質(zhì)醇增加，前列腺腹側(cè)葉上皮細(xì)胞顯著增生;而且大鼠交感神經(jīng)切除術(shù)后，應(yīng)激刺激對(duì)前列腺不能產(chǎn)生以上影響;將支配前列腺的交感神經(jīng)切斷會(huì)導(dǎo)致腺泡萎縮，腺體分泌功能減退。給大鼠注射苯腎上腺素可誘導(dǎo)其產(chǎn)生不典型的前列腺增生〔12〕。

除動(dòng)物實(shí)驗(yàn)外，還有以BPH患者為研究對(duì)象的實(shí)驗(yàn)表明〔13〕:在實(shí)驗(yàn)室應(yīng)激刺激下，BPH患者產(chǎn)生的生理反應(yīng)與BPH疾病的客觀參數(shù)如前列腺總體積、殘余尿量、前列腺移行帶體積，主觀參數(shù)如LUTS、IPSS等有關(guān);從而間接證明了交感神經(jīng)系統(tǒng)與BPH發(fā)生發(fā)展有關(guān)。也有學(xué)者〔14，15〕認(rèn)為副交感神經(jīng)的活性降低與LUTS有關(guān)，發(fā)現(xiàn)乙酰膽堿類毒蕈堿的受體在前列腺和膀胱有分布，毒蕈堿受體產(chǎn)生副交感神經(jīng)興奮效應(yīng)，且抗毒蕈堿藥物對(duì)改善刺激性的LUTS有效。但也有研究顯示嚴(yán)重LUTS患者和輕度LUTS或無LUTS患者的自主神經(jīng)篩選試驗(yàn)結(jié)果沒有顯著的不同，這表明自主神經(jīng)系統(tǒng)的高度緊張或過度反應(yīng)即腎上腺素高釋放狀態(tài)與嚴(yán)重LUTS無關(guān)。說明自主神經(jīng)系統(tǒng)與BPH的關(guān)系未完全明確〔16〕。

2.2 腎素血管緊張素系統(tǒng)(RAS作用)RAS在正常的生理過程和心血管、腎臟、前列腺及其他器官疾病過程中起重要作用。一般認(rèn)為RAS是調(diào)節(jié)血壓和體液平衡的內(nèi)分泌系統(tǒng)，也是導(dǎo)致BPH和高血壓之間相互聯(lián)系的重要機(jī)制。血管緊張素轉(zhuǎn)換酶(ACE)、血管緊張素Ⅱ(AngⅡ)及其受體是RAS重要組成部分，與高血壓的發(fā)生發(fā)展密切相關(guān)。許多組織中存在局部RAS，前列腺組織中的RAS過度活躍與BPH病理生理相關(guān)，過度活躍的RAS可能刺激細(xì)胞生長(zhǎng)，提高平滑肌的緊張度，從而影響B(tài)PH動(dòng)態(tài)和靜態(tài)過程。

ACE能使擴(kuò)張血管的激素水平降低，促進(jìn)AngⅡ生成。Sierra等〔17〕認(rèn)為前列腺能合成ACE，ACE在前列腺上皮細(xì)胞有表達(dá)，BPH患者ACE基因有關(guān)的蛋白含量和mRNA的表達(dá)水平較正常人高;而且ACE的基因多態(tài)性與BPH有關(guān)，ACE I/D基因的D等位基因是BPH的風(fēng)險(xiǎn)因子。但也有的研究顯示〔18〕ACE的基因多態(tài)性與 BPH的 LUTS無關(guān)，可能不涉及BPH的發(fā)展，至少不能獨(dú)立影響B(tài)PH的病理生理過程。

AngⅡ能有效收縮血管，其生物活性至少受兩種受體亞型的調(diào)節(jié)，即血管緊張素Ⅱ受體-1(AT-1)和AT-2。在前列腺中AT-1是AngⅡ的主要受體。羅能欽等〔19〕認(rèn)為在前列腺組織中AngⅡ主要分布于腺上皮細(xì)胞，AT-1主要分布于前列腺間質(zhì)和血管內(nèi)皮細(xì)胞;高血壓合并BPH組AngⅡ表達(dá)高于單純BPH組，而AT-1受體表達(dá)則顯著低于單純BPH組，提示AngⅡ可能參與BPH發(fā)生發(fā)展。Wennemuth等〔20〕在實(shí)驗(yàn)中，對(duì)人類前列腺間質(zhì)細(xì)胞進(jìn)行原代培養(yǎng)，在細(xì)胞培養(yǎng)液中加入一定濃度梯度的外源性AngⅡ，2 d后觀察到細(xì)胞增殖更活躍，從而認(rèn)為AngⅡ能促進(jìn)體外前列腺間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，并且發(fā)現(xiàn)AngⅡ受體拮抗劑氯沙坦可阻斷這種促進(jìn)作用。

2.3 血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)的作用 VEGF是一種特異性作用于血管內(nèi)皮細(xì)胞的強(qiáng)有力的多功能細(xì)胞因子，能刺激血管內(nèi)皮細(xì)胞分裂增殖、增生、轉(zhuǎn)移、增加血管通透性并促使新血管的發(fā)生和生長(zhǎng)，在血管病變和與血管生成有關(guān)疾病的研究中有重要意義。另外，VEGF的表達(dá)也受睪酮水平的正向調(diào)節(jié)〔21〕。血管內(nèi)皮細(xì)胞增殖可以導(dǎo)致血管新生。前列腺組織中VEGF的表達(dá)升高可以誘導(dǎo)血管新生而促進(jìn)BPH進(jìn)展。Weingartner等〔21〕的研究結(jié)果表明，BPH患者尿中VEGF及堿性成纖維細(xì)胞生長(zhǎng)因子含量較正常人高。有學(xué)者〔22〕發(fā)現(xiàn)內(nèi)皮素-1受體在前列腺間質(zhì)表達(dá)豐富，VEGF抑制內(nèi)皮素-1的分泌，可以引起細(xì)胞的分裂增殖，同時(shí)具有抗凋亡的作用，符合BPH的病理變化。

一般認(rèn)為前列腺腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和功能受內(nèi)分泌、旁分泌、自分泌和神經(jīng)系統(tǒng)因素的影響。然而Matityahou等〔9〕認(rèn)為前列腺增生主要原因與細(xì)胞基因有關(guān)，前列腺腺上皮細(xì)胞的生長(zhǎng)和對(duì)刺激的應(yīng)答反應(yīng)很可能與細(xì)胞的內(nèi)在遺傳因素有關(guān);其研究顯示，在體內(nèi)和體外原代培養(yǎng)條件下前列腺上皮細(xì)胞都出現(xiàn)了較高增生率，表明在不依賴局部因素、神經(jīng)系統(tǒng)、內(nèi)分泌調(diào)節(jié)的體外培養(yǎng)條件下，SHR前列腺上皮細(xì)胞存在過度增生的特征，推測(cè)可能與細(xì)胞內(nèi)在基因調(diào)節(jié)有關(guān)?？傊哐獕捍龠M(jìn)BPH發(fā)生發(fā)展的機(jī)制尚未完全明確，還待進(jìn)一步研究。

3 BPH合并高血壓的藥物治療

3.1 α1腎上腺素受體阻滯劑 是目前治療BPH及由其引起LUTS的首選藥物，亦可用于治療高血壓。此阻滯劑通過阻滯分布在前列腺和膀胱頸平滑肌的α1腎上腺素受體，使膀胱頸、前列腺、前列腺包膜平滑肌松弛，尿道和膀胱阻力減小，從而緩解膀胱頸出口動(dòng)力性梗阻的作用。有文獻(xiàn)報(bào)道〔23〕α1腎上腺素受體拮抗劑除了能松弛前列腺平滑肌的張力，還能夠抑制前列腺間質(zhì)細(xì)胞增殖和誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，從而調(diào)節(jié)前列腺的增長(zhǎng)，且該作用不依賴于雄激素。

Price等〔24〕通過分子克隆方法已經(jīng)分離并確定α1腎上腺素受體存在 α1a、α1b、α1d三種亞型，α1a約占人體前列腺及尿路系統(tǒng)中總α1受體的70%，并且在身體其他部位沒有明顯分布。α1b受體廣泛分布于血管平滑肌，那么阻斷這些受體會(huì)導(dǎo)致起立性低血壓;α1d受體亞型在人類心外膜的冠狀動(dòng)脈上產(chǎn)生作用，抑制此受體可能引起冠脈舒張〔25〕。α1受體阻滯劑治療引起的不良反應(yīng)與外周血管擴(kuò)張所致的低血壓、中樞神經(jīng)系統(tǒng)中α1受體被阻滯后的頭昏、頭痛等有關(guān)。

治療BPH的α1受體阻滯劑包括:長(zhǎng)效非選擇性α1受體阻滯劑:特拉唑嗪、多沙唑嗪等;非選擇性α1受體阻滯劑:阿夫唑嗪等;高選擇性α1受體阻滯劑:西羅多辛、坦索羅辛、萘胍地爾等。坦索羅辛是高選擇性α1受體拮抗劑，其擴(kuò)血管副作用發(fā)生率低，則頭暈、低血壓副作用小，可用于治療BPH合并高血壓，體位性低血壓反應(yīng)較低〔26〕。多沙唑嗪對(duì)BPH合并高血壓患者產(chǎn)生明顯降壓作用，但對(duì)血壓正常BPH患者的血壓影響小;多沙唑嗪可用作單藥治療BPH合并輕度至中度高血壓患者〔27〕。單藥治療可使服藥種類、數(shù)量減少，從而減少了藥物的毒副作用。目前采用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓已取得明顯療效，然而單獨(dú)用α1受體阻滯劑治療BPH合并高血壓方案并未取得一致認(rèn)可〔28〕。

3.2 AT-1拮抗劑 目前AT-1拮抗劑氯沙坦被認(rèn)為是治療高血壓等心血管疾病的一線用藥。Wennemuth等〔20〕認(rèn)為一定濃度的AngⅡ可能通過AT-1受體介導(dǎo)促進(jìn)前列腺基質(zhì)和間質(zhì)細(xì)胞的有絲分裂，AT-1拮抗劑能阻斷此作用;通過實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)氯沙坦可阻斷AngⅡ促進(jìn)體外前列腺間質(zhì)細(xì)胞有絲分裂，提示氯沙坦有抗前列腺增生的作用。Yu等〔29〕認(rèn)為氯沙坦作為AT-1受體拮抗劑，可引起組織Bax蛋白增多、Caspase-3活性增高，從而加快細(xì)胞凋亡，而作為特異性AT-2阻斷劑的PD123319A不具備這一作用。但目前罕見關(guān)于AT-1拮抗劑用于前列腺增生合并高血壓的臨床試驗(yàn)，其應(yīng)用有待進(jìn)一步驗(yàn)證。

綜上所述，高血壓對(duì)BPH的發(fā)生和進(jìn)展產(chǎn)生影響，而且高血壓的控制和改善有利于預(yù)防和減輕前列腺增生癥狀。對(duì)BPH合并高血壓病因機(jī)制的研究，可為BPH的治療提供新的方法和理論依據(jù)，但還需更多的臨床試驗(yàn)來進(jìn)一步研究和證實(shí)。

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