楊同章 沈 偉

（山東中醫(yī)藥高等?？茖W(xué)校，煙臺264199）

阿爾茨海默病(Alzheimer disease，AD)是一種常見的老年神經(jīng)變性疾病，臨床上表現(xiàn)為進行性認知功能障礙和精神異常。其病理特征為：神經(jīng)元外的淀粉樣蛋白(Aβ)聚集形成老年斑(senile plaques，SP)，神經(jīng)元內(nèi)tau蛋白異常聚集形成神經(jīng)纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)，腦皮質(zhì)、海馬膽堿能神經(jīng)元及其突觸大量丟失，皮層動脈和小動脈出現(xiàn)血管淀粉樣變性。AD的病因至今尚未明了，其發(fā)病機制目前有多種學(xué)說，其中以淀粉樣蛋白學(xué)說，tau蛋白過度磷酸化學(xué)說和像APP、PS-1、PS-2、ApoE等各種基因突變學(xué)說為主。但這些均不能完整地解釋AD的發(fā)生。隨著近年對AD發(fā)病機制的研究，許多學(xué)者認為，腦內(nèi)慢性炎癥反應(yīng)可能是其重要病理特征之一，AD可能是一種慢性的中樞神經(jīng)系統(tǒng)炎癥反應(yīng)，包括局灶性的腦損傷和高度難溶的淀粉樣蛋白(bettaarnyloid，Aβ)，從而提出了AD的炎癥學(xué)說。本文主要介紹一下阿爾茨海默病與炎癥的關(guān)系。

1 AD與炎癥反應(yīng)

炎癥反應(yīng)在AD發(fā)生中的作用近來受到普遍關(guān)注，越來越多的研究資科表明，AD患者腦內(nèi)持續(xù)存在著慢性炎癥反應(yīng)，并可能是其他病理特征形成和發(fā)展的誘發(fā)因素。

1.1 流行病學(xué)依據(jù) 在需要長期使用NSAIDs治療的疾病人群(如風濕性關(guān)節(jié)炎患者)中，患AD的危險性明顯低于同年齡對照組。氨苯磋(dapsone)是一種具有抗炎特性的治療麻風病的藥物，現(xiàn)也用于變態(tài)反應(yīng)性疾病和許多自身免疫性疾病的治療。有學(xué)者發(fā)現(xiàn)，長期接受氨苯磋治療麻風病的患者AD患病率低于未接受治療的患者，進一步研究還發(fā)現(xiàn)，這些麻風病患者腦內(nèi)的淀粉樣斑塊較同年齡的對照組明顯減少[1]。

1.2 病理學(xué)依據(jù) 早期的病理研究已經(jīng)證實，在SP和含NFTs(尤其是當NFTs被擠出細胞外時)的變性神經(jīng)元附近存在明顯的膠質(zhì)反應(yīng)，某些膠質(zhì)細胞突起緊緊包圍著SP并插至斑塊的核心與Aβ直接接觸。因此有人認為，小膠質(zhì)細胞的激活與Aβ沉積形成有關(guān)。頭部受傷是散發(fā)性AD 的危險因子之一，在試驗性局部性腦損傷動物模型中，即使在受傷后很長時間仍然可找到包括持續(xù)單核巨噬細胞浸潤等慢性炎癥存在的客觀依據(jù)[2]。

1.3 免疫學(xué)依據(jù) AD病灶內(nèi)存在大量的補體，而血液循環(huán)中的補體并不能通過血腦屏障，提示AD病灶中的補體來自于腦內(nèi)。試驗表明星型膠質(zhì)細胞和小膠質(zhì)細胞是腦內(nèi)補體的主要來源，給AD模型動物注射Aβ相關(guān)肽可誘導(dǎo)小膠質(zhì)細胞產(chǎn)生C3。AD的膠質(zhì)細胞可產(chǎn)生多種炎性細胞因子，其中包括IL－1、IL－6、IL一3、腫瘤壞死因子(tumor necrosis factor；TNF)，一氧化氮(NO)等，這些因子的過度表達和復(fù)雜的相互作用關(guān)系對神經(jīng)元有損害作用，同時又可以反過來刺激膠質(zhì)增生反應(yīng)，進一步加劇神經(jīng)元的退行性病變。在AD患者外周血中也觀察到IL一1、II－6、α1－抗糜蛋白酶等炎性細胞因子水平的明顯升高[3]，但在正常衰老過程中并不存在這種現(xiàn)象。CD一40是一種可在腦內(nèi)產(chǎn)生的天然蛋白配體，當其與神經(jīng)膠質(zhì)細胞上的受體結(jié)合時，后者即可被激活，從而誘發(fā)附近神經(jīng)元的炎癥損傷。Aβ可增加小膠質(zhì)細胞上受體數(shù)目，當用特異性抗體阻斷這些受體時，小膠質(zhì)細胞即不能被激活，即使小鼠腦內(nèi)存在大量的Aβ沉積，其神經(jīng)元的損害也將大大減輕。

1.4 生物化學(xué)和分子生物學(xué)依據(jù) 目前大多數(shù)學(xué)者都認為：AD病理演變過程可能起始于Aβ的沉積，隨后才有膠質(zhì)細胞的激活并最終引起神經(jīng)細胞的變性死亡，而Aβ前體蛋白(APP)mRNA的過度表達則又是Aβ沉積的關(guān)鍵。有報道指出，炎癥因子IL一1能夠上調(diào)APPmRNA 的表達，PGE1也有類似作用并且能夠被免疫抑制劑所抑制。氧化酶一2(COX－2)是神經(jīng)元的結(jié)構(gòu)酶并在風濕性關(guān)節(jié)炎和類風濕性關(guān)節(jié)炎時以及AD大腦病變區(qū)域的基因表達上調(diào)，NSAID正是通過抑制COX-2的基因表達而發(fā)揮其消炎鎮(zhèn)痛作用的[4]。

2 AD的炎癥機制

2.1 Aβ沉積在AD炎性反應(yīng)中的作用 Aβ在腦內(nèi)的沉積是AD腦中主要的病理變化，它在AD的發(fā)生和發(fā)展中起著非常重要的作用。Master等在1985年從AD腦內(nèi)的淀粉樣肽纖絲中分離到一種分子量為39000和43000的多肽，并命名Aβ，由其淀粉樣前體蛋白(βAPP)在β分泌酶、r分泌酶作用下裂解產(chǎn)生。而在βAPP代謝中除有Aβ途徑外，還包括sAPP途徑。全長的βAPP可在Aβ16殘基處被α分泌酶水解，產(chǎn)生可溶性片段sAPP及C末端片段。sAPP被認為具有神經(jīng)元保護和促生長作用，而Aβ具有神經(jīng)毒性作用，腦內(nèi)Aβ代謝途徑及sAPP代謝途徑哪個占優(yōu)勢，對AD的病理及疾病進展起決定作用[5]。

Aβ激活膠質(zhì)細胞內(nèi)大量的信號反應(yīng)途徑，包括酪氨酸激酶依賴的級聯(lián)反應(yīng)、Ca2＋依賴的Pyk2或PKC信號活化途徑、p38和ERK2MAPK激酶信號途徑等，驅(qū)動了一系列的炎癥反應(yīng)進程。這些研究都證明了Aβ形成過程與慢性炎癥反應(yīng)有關(guān)。

2.2 腦內(nèi)膠質(zhì)細胞介導(dǎo)AD炎癥

2.2.1 星形膠質(zhì)細胞 星型膠質(zhì)細胞通過與炎癥介質(zhì)相關(guān)的多向性方式而被激活，這種活化的星型膠質(zhì)細胞表現(xiàn)為細胞腫脹、肥大、突起增多以及膠質(zhì)纖維酸性蛋白(GFAP)表達增強。星型膠質(zhì)細胞可分泌TNF—α、IL-6、載脂蛋白E(ApoE)、α1一抗凝乳蛋白酶 (α1—ACT)、α2 －巨球蛋白 (α2 一 MAC)、C 一反應(yīng)蛋白(CRP)以及s－100β蛋白等胞外酶，對NP和NFT的形成發(fā)揮重大的作用。s－100β蛋白在AD腦中活性過度增強，參與構(gòu)成NP和NFT的形成。過量的s一100β蛋白引起大量的Ca2＋內(nèi)流導(dǎo)致神經(jīng)元死亡，同時還可誘發(fā)星型膠質(zhì)細胞活化，導(dǎo)致腦循環(huán)增殖反應(yīng)[6]。Gitter等發(fā)現(xiàn)培養(yǎng)的人星型膠質(zhì)細胞(U－373MG星型膠質(zhì)細胞)暴露在IL－1β 24 h后，α1一ACT 及神經(jīng)保護性的αAPP水平增加，而用Aβ39－43處理后，αl—ACT 分泌明顯增加，且IL-8水平增加了2～3倍，αAPP分泌明顯降低，表明Aβ可通過降低αAPP水平而致AD相關(guān)的神經(jīng)病理改變。

2.2.2 小膠質(zhì)細胞 許多研究表明，AD實驗?zāi)Ｐ椭谢罨男∧z質(zhì)細胞數(shù)量明顯增多，以海馬部位最明顯，海馬及前腦區(qū)域IL-1、TNF-α、APP-mRNA表達增強，而且大鼠的記憶能力下降以及行為改變，均證實了活化的小膠質(zhì)細胞對神經(jīng)元的慢性損害作用。作為腦內(nèi)主要的炎癥反應(yīng)細胞，小膠質(zhì)細胞在淀粉樣斑塊周圍大量分布，Aβ激活小膠質(zhì)細胞后能引起許多細胞毒性的炎癥遞質(zhì)產(chǎn)生。Dandrea等通過三重免疫組化實驗來標記AD患者腦內(nèi)海馬和皮層區(qū)域內(nèi)活化的小膠質(zhì)細胞和反應(yīng)性的星型膠質(zhì)細胞以及淀粉樣斑塊的關(guān)系，證實了活化的小膠質(zhì)細胞和星型膠質(zhì)細胞與NP的空間相關(guān)性[7]。

然而，小膠質(zhì)細胞在NP形成中所起的作用仍然未完全清楚。許多學(xué)者認為可能和Aβ與小膠質(zhì)細胞的相互作用有關(guān)。體外研究證實，在培養(yǎng)的小膠質(zhì)細胞中，凡是能刺激蛋白質(zhì)磷酸化的制劑均能促進Aβ形成，使Aβ在細胞溶酶體內(nèi)異常聚集，導(dǎo)致細胞損傷。Giulian等將人工合成的Aβ的不同片段進行有關(guān)的實驗發(fā)現(xiàn)，Aβ的N端是結(jié)合小膠質(zhì)細胞所必不可少的結(jié)構(gòu)，而Aβ的C端則是激活小膠質(zhì)細胞所必需的結(jié)構(gòu)。

3 AD與抗炎治療

迄今為止，AD尚無特效治療方法和藥物。目前治療AD的主要藥物包括乙酰膽堿酯酶抑制劑、腦細胞代謝激活劑、腦血循環(huán)促進劑、神經(jīng)營養(yǎng)藥、雌激素以及抗氧化劑等?？寡字委熢从贏D的炎癥假說。由于甾體類抗炎藥副作用較大且對患者的記憶力有損害。多項流行病學(xué)調(diào)查也顯示，在長期使用甾體類抗炎藥的人群中AD的患病率并沒有顯著降低。因此抗炎藥物的研究主要集中在非甾體抗炎藥（NSAID）。

Trepanier等在對28例AD病人進行為期6個月的吲哚美辛或安慰劑治療后發(fā)現(xiàn)：AD病人的認知操作分在安慰劑組明顯下降(下降幅度8.4%)，而在吲哚美辛組則略為升高(上升幅度1.3%)。對210例AD病人進行的回顧性研究發(fā)現(xiàn)：服NSAIDs組的平均病期較未服NSAIDs組明顯延長(P＜0.003)；服NSAIDs組在MMSE、BNT等上的評分也較未服NSAID組為高。

另外，NSAIDs還可以通過對自由基的清除作用而減輕AD腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)。由于AD炎癥假說尚未最終確實，目前的臨床試驗多為回頤性資料，而前瞻性研究的樣本均較小且觀察期限短，同時NSAIDs本身尚具有一定的副作用，因此，將NSAIDs全面推廣于AD的臨床治療為時尚早。大規(guī)模、前瞻性、隨機雙盲的NSAIDs臨床干預(yù)試驗有助于進一步明確AD炎癥機制，以及抗炎治療的臨床價值，同時還可以確定NSAIDs的最適劑量。

4 展望

AD的發(fā)病機制目前尚未明確，多數(shù)學(xué)者認為AD應(yīng)是一個由多種病因，并可能通過多種途徑所致的慢性的復(fù)雜的病理過程。AD的炎癥(免疫)機制假說起源于流行病學(xué)的統(tǒng)計資料，有關(guān)AD大腦內(nèi)的補體系統(tǒng)、神經(jīng)膠質(zhì)細胞、(炎性)細胞因子及其相互作用的研究成果為其提供了有力的佐證。從上述各方面資料可以得出AD炎癥機制的基本理論框架：Aβ的沉積可能是正常老化過程中的產(chǎn)物(因為在大多數(shù)非癡呆老年大腦中均能夠觀察到與AD大腦類似的病理現(xiàn)象，而且只有量的不同，并無質(zhì)的差異，也可能是機制尚不明確的病理產(chǎn)物)。取得共識的是，Aβ沉積是AD病理過程的最初事件，但Aβ本身可能并無神經(jīng)毒性，也不會引發(fā)明顯的神經(jīng)癥狀，但卻可以誘發(fā)包括神經(jīng)膠質(zhì)細胞增生、炎癥細胞和細胞因子激活在內(nèi)的一系列炎癥反應(yīng)，促使神經(jīng)細胞產(chǎn)生NFTs并導(dǎo)致神經(jīng)細胞的死亡或加速死亡，從而引起一系列的臨床征象，而神經(jīng)細胞的死亡又可以成為新的炎癥反應(yīng)的刺激因素，并使AD大腦內(nèi)的炎癥反應(yīng)得以不斷延續(xù)和增強，病灶得以不斷的擴展。

目前，Aβ對神經(jīng)元的毒性作用是直接的還是通過神經(jīng)膠質(zhì)細胞，尤其是通過小膠質(zhì)細胞間接起作用還在爭論之中?？傊装Y(免疫)機制在AD病理演變過程中可能扮演了一個極為重要的角色，NSAIDs可能為AD的防治開辟新的途徑。

[1]McGeer PL, McGeer EG. NSAIDs and Alzheimer disease:epidemiological, animal model and clinical studies[J]. Neurobiology of Aging,2007,28(5):639-647.

[2]Gate D, Rezai-Zadeh K, Jodry D, et al. Macrophages in Alzheimer’s disease: the blood-borne identity[J]. Journal of Neural Transmissi on,2010,117(8):961-970.

[3]Lcastro F,Pedrinl S,Caputo L,et al.Increased plasma Levels of interleukin -l,interleukin-6,and alpha-antichymotrypsin in patients with Alzheimer’ disease:peripheral inflammation or signals from the brain?[J].J Neuroimmunol,2000,103:97.

[4]Rezai-Zadeh K, Gate D, Town T. CNS infiltration of peripheral immune cells: D-Day for neurodegenerative disease?[J].Journal of Neuroimmune Pharmacology,2009,4(4):462-475.

[5]Lane RF, Shineman DW, Fillit HM.Beyond amyloid: a diverse portfolio of novel drug discovery programs for Alzheimer’s disease and related dementias[J].Alzheimers Res Ther,2011,3(6):36.

[6]Hoozemans JJ, Rozemuller AJ, van Haastert ES, et al.Neuroinflammation in Alzheimer's disease wanes with age[J].J Neuroinflammation,2011,08:171.

[7]Dandrea MR,Reiser PA,Gumula NA,et al.Application of triple irmnunohistochemistry to characterize amyloid plaque-associated inflamnmation in brains with Alzheimer’s disease[J].Biotech Histochem,200l,76(2):97.