肖 靜，劉麗英，伍 妘，陳春紅

(首都醫(yī)科大學(xué)附屬北京兒童醫(yī)院神康中心，北京100045)

癲癇伴慢波睡眠期持續(xù)棘慢波(CSWS)是兒童期發(fā)生的嚴(yán)重影響認(rèn)知功能的癲癇綜合征，表現(xiàn)為癲癇發(fā)作、全面性腦功能減退及腦電圖慢波睡眠期持續(xù)性癲癇性電活動(ESES)，發(fā)病率占兒童期癲癇的0.2%～0.5%［1，2］，早期治療癲癇并終止ESES可改善患者的預(yù)后。我們回顧性分析5例確診CSWS的病例，有助于加深對該病的認(rèn)識，提高診治水平。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 2010年5月～2011年6月收入神經(jīng)內(nèi)科病房5例患兒，男3例、女2例，就診年齡4歲1個月～8歲6個月，均以頻繁抽搐就診，臨床存在多種形式的癲癇發(fā)作，病程10個月～4 a(具體見表1)。4例存在運(yùn)動障礙，其中3例為共濟(jì)失調(diào)，1例輕偏癱;5例患者均存在不同程度的心理行為異常，表現(xiàn)為多動、易怒、攻擊行為及模仿動作;1例病后語言無改變，余4例語言減少，理解力下降，其中1例為完全性失語。5例患者入院行智力測定，3例無法配合完成，2例Gesell測試(0～6歲兒童發(fā)育量表)分別為41分和60分。頭MRI檢查3例未見異常，1例為右側(cè)丘腦軟化，1例為左側(cè)大腦巨腦回及多微腦回。入院時除1例單用丙戊酸治療外，余4例均使用2～5種抗癲癇藥物且均含有卡馬西平。

表1 5例CSWS患者臨床資料

1.2 診斷標(biāo)準(zhǔn) 所有患者均符合CSWS診斷標(biāo)準(zhǔn):兒童期發(fā)病，臨床有除強(qiáng)直發(fā)作外的多種形式的癲癇發(fā)作;病后出現(xiàn)不同程度的認(rèn)知、語言及運(yùn)動功能損害;睡眠期腦電圖存在ESES現(xiàn)象，且慢波睡眠期棘波、棘慢波指數(shù)(SWI)大于85%;排除其他可分類的癲癇綜合征(如獲得性失語性癲癇、Lennox-Gastuat綜合征等)。

1.3 腦電圖資料 5例患者入院后進(jìn)行2次以上每次至少3 h的視頻腦電圖或22 h以上長程腦電圖監(jiān)測，腦電圖的記錄電極按照國際標(biāo)準(zhǔn)10-20系統(tǒng)放置，雙側(cè)耳電極為參考電極，記錄時間包括清醒和至少1個完整睡眠周期。2例患者腦電圖背景活動為正常范圍，2例枕區(qū)節(jié)律慢化，1例左側(cè)腦電活動波幅減低(為左側(cè)巨腦回，多微腦回畸形患者)。清醒期僅病例2于視頻腦電監(jiān)測中有頻繁不典型失神發(fā)作，表現(xiàn)為動作中止，眨眼上翻，頭輕后仰，同期腦電圖為1.5～2.5 Hz棘慢波發(fā)放(圖1)，余4例未監(jiān)測到發(fā)作。清醒期病例1未見癇樣放電，余4例癇樣放電主要位于雙側(cè)額、頂及顳區(qū)。睡眠期5例均監(jiān)測到慢波睡眠期(非快動眼期，NREM期)雙側(cè)導(dǎo)聯(lián)的ESES，SWI達(dá)85%以上(圖2)，其中行動態(tài)長程腦電圖監(jiān)測2例分別計算各NREM的SWI，然后取平均值(亦要求達(dá)85%以上)，全部患者睡眠紡錘波減少，腦電圖的ESES現(xiàn)象均于快動眼睡眠期(REM期)明顯減少至消失。

1.4 藥物治療情況 5例患者入院后調(diào)整原有抗癲癇藥物，停用卡馬西平，至出院時丙戊酸聯(lián)合氯硝西泮2例，上述兩藥聯(lián)合拉莫三嗪2例，余1例為丙戊酸聯(lián)合氯硝西泮及托吡酯。4例均于入院后給予激素治療，具體如下:靜脈甲基強(qiáng)的松龍20 mg/(kg ·d)連續(xù)3 d沖擊治療，后強(qiáng)的松1.5～2 mg/(kg· d)口服1個月，1～1.5 mg/(kg·d)口服1個月，以后逐漸減量，療程3～6個月。至出院時除病例1無臨床發(fā)作外，另4例發(fā)作均減少75%以上，發(fā)作程度減輕，持續(xù)時間明顯縮短。出院時病例3因經(jīng)濟(jì)原因未復(fù)查，余4例出院時復(fù)查視頻腦電圖較入院時均無明顯變化。

圖1 病例2發(fā)作期腦電圖

圖2 病例2慢波睡眠期腦電圖

2 結(jié)果

5例患者出院均繼續(xù)服用抗癲癇藥物，其中4例口服強(qiáng)的松貫序治療，每3個月至半年復(fù)查視頻腦電圖或動態(tài)腦電圖。4例應(yīng)用激素治療患者病例1始終無發(fā)作，1.5 a復(fù)查腦電圖NREM期SWI為50%～55%;病例2、3最初3個月發(fā)作較出院減少75%以上，腦電圖SWI分別為55%及90%，但在6個月后發(fā)作增多，癥狀反復(fù)，再次激素沖擊治療，末次出院后8個月～1 a隨訪病例2發(fā)作完全消失，腦電圖癇樣放電消失，病例3腦電圖SWI仍為90%以上，發(fā)作減少75%以上;病例5出院6個月后臨床無發(fā)作，腦電圖NREM期SWI為40%左右。上述4例均于治療后3個月腦電圖及認(rèn)知狀況明顯改善，至末次復(fù)查時除病例3仍存在半側(cè)輕癱外，余3例運(yùn)動均恢復(fù)正常同齡兒水平。病例4首次入院未用激素治療，出院4個月無發(fā)作，出院6個月因狂躁易怒，攻擊行為明顯，智力倒退(讀書不能，語言顯著倒退)，走路不穩(wěn)入院予激素沖擊治療，末次出院3個月復(fù)查精神癥狀及腦電圖均未見明顯好轉(zhuǎn)，SWI為90%以上。

3 討論

CSWS是一種兒童期特殊癲癇綜合征，發(fā)病年齡為2個月～12歲，高峰年齡為4～8歲，男孩多見。多數(shù)患者起病前神經(jīng)精神發(fā)育正常，33% ～50%有神經(jīng)系統(tǒng)或神經(jīng)影像學(xué)異常，可有腦癱或其他靜止性腦病，本組2例存在腦結(jié)構(gòu)性異常，病例1為一側(cè)丘腦軟化灶，病例3為一側(cè)大腦巨腦回及多微腦回畸形，后者經(jīng)治療后臨床發(fā)作減少，精神心理、學(xué)習(xí)功能明顯改善，但腦電圖NREM期SWI下降不顯著應(yīng)與其異常腦結(jié)構(gòu)基礎(chǔ)密切相關(guān)。值得注意的是以上2例患者既往均被診為癥狀性癲癇而忽略了本綜合征診斷，并均應(yīng)用了卡馬西平聯(lián)合治療導(dǎo)致臨床病情加重。

CSWS患者80%以上存在癲癇發(fā)作，典型的癲癇發(fā)作為夜間部分運(yùn)動型發(fā)作或全面性發(fā)作，伴有跌倒的癲癇發(fā)作是CSWS的特征性發(fā)作。發(fā)病后患者出現(xiàn)全面性精神運(yùn)動發(fā)育減慢、停滯或倒退，特別是言語智商(更多見于口語表達(dá))和短時空間技能減退。臨床易診斷為癲癇性腦損傷或其他癲癇綜合征。本組4例首次癲癇發(fā)作均于睡中出現(xiàn)部分運(yùn)動性或繼發(fā)全面性發(fā)作，2例存在本征特征性的跌倒發(fā)作，所有病例均在臨床發(fā)作增多后出現(xiàn)認(rèn)知、語言功能的減退［2例于病前已存在精神和(或)運(yùn)動發(fā)育異常］符合本征特點(diǎn)，但所有患者均無強(qiáng)直發(fā)作及感覺性失語，故可除外Lennox-Gastuat綜合征及獲得性失語性癲癇。

CSWS的腦電圖特點(diǎn)為慢波睡眠期的ESES現(xiàn)象，且多以前頭部為著，多于睡眠中首個NREM期最為明顯，SWI也最高，以后NREM期SWI指數(shù)可有波動。目前多數(shù)學(xué)者認(rèn)為診斷CSWS其NREM期SWI應(yīng)大于85%，但亦有很多學(xué)者表示異議，認(rèn)為如患者已表現(xiàn)發(fā)作后明顯精神運(yùn)動停滯或倒退，腦電圖NREM期SWI大于50%或60%也應(yīng)考慮CSWS診斷。本病發(fā)作間期可存在以前頭部為主的局限性放電及其他非特異性異常，睡眠期存在紡錘波減少［1，3］。本組5例均具備本綜合征腦電圖特征性改變，其中病例1于清醒期未見明確癇樣放電，僅表現(xiàn)睡眠期ESES現(xiàn)象，臨床罕有報道。5例患者既往僅進(jìn)行了常規(guī)腦電圖檢查，在某種程度上造成了診斷及治療的延誤和不當(dāng)，故建議在存在多種形式癲癇發(fā)作并伴有智體力發(fā)育停滯或倒退患者應(yīng)進(jìn)行包括完整睡眠周期的腦電圖監(jiān)測。5例中4例治療后臨床癥狀改善先于腦電圖改善，腦電圖睡眠紡錘波增多及SWI下降多出現(xiàn)于激素治療3個月以后，1例于8個月后腦電圖癇樣放電消失。

CSWS患者的預(yù)后與其癲癇的控制特別是腦電圖ESES現(xiàn)象的嚴(yán)重程度及持續(xù)時間密切相關(guān)［1，3，4］。目前針對CSWS的治療除抗癲癇藥物外，免疫球蛋白、酮癥飲食及外科手術(shù)等治療方法尚在探討中［1，2，6～8］，但激素的療效已被越來越多的學(xué)者肯定［9～12］，激素不但減少臨床發(fā)作還可降低腦電圖的SWI，從而進(jìn)一步改善患者認(rèn)知。但其作用機(jī)制、具體療程及用量目前尚未統(tǒng)一。文獻(xiàn)報告激素治療3個月臨床可見癥狀改善，其癥狀持久改善見于激素的持久治療過程中，而復(fù)發(fā)患者多見于治療后6個月～1 a，其中激素不耐受者容易復(fù)發(fā)［9，10］。我們應(yīng)用甲基強(qiáng)的松龍沖擊及強(qiáng)的松貫序治療，5例患者均在短期臨床發(fā)作得到改善，4例明確的認(rèn)知功能及腦電圖改善出現(xiàn)時間多在3個月后，病例2在應(yīng)用首次甲強(qiáng)龍沖擊后6個月復(fù)發(fā)，在維持原有抗癲癇藥物治療情況下再次應(yīng)用激素沖擊治療仍然獲得滿意效果，且再次治療8個月后腦電圖癇樣放電消失進(jìn)一步證實(shí)激素是有效治療CSWS的重要手段之一。5例患者1例激素治療除發(fā)作外其他癥狀及腦電圖無明顯改善，考慮與其隨訪時間短且患者依從性差有關(guān)。值得臨床醫(yī)生注意的是，本組5例患者從發(fā)病至明確診斷為期10個月～4 a(平均21.8個月)，確診周期較長，一方面可能與臨床醫(yī)生對該綜合征認(rèn)識不足相關(guān)，另一方面與兒童期癲癇綜合征常常于首發(fā)癥狀一定時間后才表現(xiàn)出該綜合征的全貌特點(diǎn)有關(guān)。CSWS的抗癲癇藥物治療應(yīng)避免應(yīng)用卡馬西平、苯巴比妥及苯妥英等可加重本綜合征的藥物，本組5例中4例院外均應(yīng)用了1～2種上述藥物，并且在病程中癲癇發(fā)作程度及頻率均較前加重和增加，可能是患者的首發(fā)癲癇發(fā)作形式及腦電圖局灶放電特征導(dǎo)致臨床醫(yī)生的誤判從而導(dǎo)致選藥不當(dāng)，故兒科醫(yī)生應(yīng)在臨床結(jié)合腦電圖基礎(chǔ)上全面考慮癲癇分型并慎重選擇抗癲癇藥物治療。

總之，CSWC是嚴(yán)重影響患者精神運(yùn)動發(fā)育的癲癇綜合征，早期診斷該病并盡早應(yīng)用抗癲癇藥物特別是激素治療可減少發(fā)作并可顯著改善其生活質(zhì)量。

［1］Galanopoulou AS，Bojko A，Lado F，et al.The spectrum of neuropsychiatric abnormalities associated with electrical status epilepticus in sleep［J］.Brain Dev，2000，22(5):279-295.

［2］Nieuwenhuis L，Nicolai J.The pathophysiological mechanisms of cognitive and behavioral disturbances in children with Landau-Kleffner syndrome or epilepsy with continuous spike-and-waves during slow-wave sleep［J］.Seizure，2006，15(4):249-258.

［3］Scheltens-de Boer M.Guidelines for EEG in encephalopathy related to ESES/CSWS in children［J］.Epilepsia，2009，50 Suppl 7: 13-17.

［4］Saltik S，Uluduz D，Cokar O，et al.A clinical and EEG study on idiopathic partial epilepsies with evolution into ESES spectrum disorders［J］.Epilepsia，2005，46(4):524-533.

［5］Seri S，Thai JN，Brazzo D，et al.Neurophysiology of CSWS-associated cognitive dysfunction［J］.Epilepsia，2009，50 Suppl 7: 33-36.

［6］Nikanorova M，Miranda MJ，Atkins M，et al.Ketogenic diet in the treatment of refractory continuous spikes and waves during slow sleep［J］.Epilepsia，2009，50(5):1127-1131.

［7］Aeby A，Poznanski N，Verheulpen D，et al.Levetiracetam efficacy in epileptic syndromes with continuous spikes and waves during slow sleep:experience in 12 cases［J］.Epilepsia，2005，46(12):1937-1942.

［8］Arts WF，Aarsen FK，Scheltens-de Boer M，et al.Landau-Kleffner syndrome and CSWS syndrome:treatment with intravenous immunoglobulins［J］.Epilepsia，2009，50 Suppl 7:55-58.

［9］Buzatu M，Bulteau C，Altuzarra C，et al.Corticosteroids as treatment of epileptic syndromes with continuous spike-waves during slow-wave sleep［J］.Epilepsia，2009，50 Suppl 7:68-72.

［10］Sinclair DB，Snyder TJ.Corticosteroids for the treatment of Landau-kleffner syndrome and continuous spike-wave discharge during sleep［J］.Pediatr Neurol，2005，32(5):300-306.

［11］Gupta R，Appleton R.Corticosteroids in the management of the paediatric epilepsies［J］.Arch Dis Child，2005，90(4): 379-384.

［12］Kneen R，Appleton RE.Alternative approaches to conventional antiepileptic drugs in the management of paediatric epilepsy［J］.Arch Dis Child，2006，91(11):936-941.