劉花 楊世民

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安710061）

國外兒童用藥監(jiān)管及對我國的啟示

劉花 楊世民

（西安交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院藥學(xué)系，陜西西安710061）

目的：借鑒國外兒童用藥監(jiān)管的經(jīng)驗，進一步加強我國兒童用藥監(jiān)管。方法：通過查閱資料，收集和總結(jié)世界衛(wèi)生組織、歐盟和美國在兒童用藥監(jiān)管方面的政策措施，找出我國兒童用藥監(jiān)管方面存在的問題。結(jié)果和結(jié)論：我國兒童用藥監(jiān)管在法律政策、信息公開等方面存在不足，應(yīng)進一步加強和完善。

兒科；安全用藥；監(jiān)管

近些年來，世界衛(wèi)生組織（WHO）及一些國家越來越重視兒童用藥安全問題，并在保護兒童安全用藥方面采取了行之有效的措施。本文通過介紹WHO、歐盟和美國在兒童用藥監(jiān)管方面的管理措施，對我國兒童用藥監(jiān)管現(xiàn)狀進行了對比研究，為進一步加強我國兒童用藥監(jiān)管，保證兒童用藥安全提供建議。

1 WHO兒童用藥監(jiān)管

據(jù)統(tǒng)計，每年估計有900萬兒童死于可預(yù)防和可治療的疾病[1]。為解決這一困境，2010年4月29日，WHO發(fā)布了名為《世界衛(wèi)生組織兒童標(biāo)準處方集》的用藥手冊，這也是全球首份面向所有國家的兒童用藥手冊。該手冊提供了有關(guān)如何使用240多種基本藥物來治療0~12歲兒童疾病的信息，世界各地的醫(yī)生、藥劑師等執(zhí)業(yè)者可獲得與這些兒童藥物有關(guān)的用法、劑量、副作用及禁忌證方面的標(biāo)準信息。

2 歐盟兒童用藥監(jiān)管

歐洲藥品評價局（EMEA）成立于 1995年，該機構(gòu)在兒童安全用藥方面發(fā)揮著非常重要的作用。過去在歐洲，很多藥品沒有進行充分的兒童臨床研究，這就給醫(yī)生、藥劑師以及兒童家長等在兒童合理用藥方面帶來了很多的困難。為了解決這些難題，EMEA采取了各種措施為兒童的安全用藥保駕護航。歐洲兒童用藥立法始于1997年，目前現(xiàn)行的“兒童用藥監(jiān)管條例”（Regulation（EC）No 1901/2006）于2007年1月26日正式實施。該條例的目標(biāo)是促進兒童用藥品的發(fā)展和可及性，確保兒童使用的藥品經(jīng)過了符合倫理道德的臨床試驗和合理授權(quán)，改善兒童各個年齡階段藥品使用信息的可獲得性。該條例的主要內(nèi)容包括[2]：

2.1 提出兒科用藥試驗計劃

在法律框架內(nèi)引入兒科用藥試驗計劃（PIP），旨在保證那些對兒童人群有潛在應(yīng)用價值的藥品的發(fā)展。PIP應(yīng)該包括項目具體的時間安排以及為了證明藥品在兒童人群中安全、有效所采取的措施。事實上，兒童包含多個年齡階段，所以PIP中應(yīng)指出受試兒童的年齡、所采取的措施以及研究時間。歐盟規(guī)定，自2008年7月26日起，申請新藥必須提交兒科研究計劃，自2009年1月26日起，新適應(yīng)證的申請也必須提交兒科研究計劃。

2.2 設(shè)立兒科委員會

兒科委員會（PDCO）的成立是EMEA在2007年最顯著的成就。PDCO主要負責(zé)評估PIP以及PIP中采取的意見，其中包括評估全部或部分豁免申請及延期申請。在工作中，PDCO充分考慮藥品對試驗中兒童以及兒童人群潛在的顯著療效，并遵循現(xiàn)有的社會要求，包括臨床試驗操作指南（2001/20/EC）和人用藥品注冊技術(shù)規(guī)范國際協(xié)調(diào)會（ICH），公布的兒童人群藥品臨床研究指南。

2.3 制定一系列的獎勵和激勵政策

獎勵和激勵政策的制定是希望在兒童沒有遭受不必要的臨床試驗以及不耽誤其他年齡階段的人群使用某種藥品的情況下達到監(jiān)管條例實行的目標(biāo)。例如：在歐盟獲得授權(quán)的藥品（其中藥品信息中包括了PIP研究結(jié)果），將有資格獲得6個月的專利延長期。EMEA還免費提供科學(xué)的建議來促進兒童用藥品的發(fā)展。

2.4 增加信息透明度

為了給醫(yī)護人員和患者提供關(guān)于藥品使用方面安全有效的信息，條例采取了一系列的措施增加工作內(nèi)容的透明度。例如要求藥品信息中要包含兒童研究的結(jié)果、PIP的狀態(tài)、豁免及延期等信息。如果PIP中所采取的措施都按照要求進行，那么這一事實將被記錄在營銷授權(quán)中并作為給予獎勵的依據(jù)。

2.5 進一步加強藥物警戒工作

申請者在申請藥品營銷授權(quán)的同時有義務(wù)實施藥品上市后藥品不良反應(yīng)及藥品有效性的監(jiān)測。因此，可以將申請者是否提出和實施藥品風(fēng)險管理或進行藥品上市后研究作為其獲得營銷授權(quán)的條件。2001年12月，EMEA建立了歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫（EudraVigilance），該數(shù)據(jù)庫是一個基于網(wǎng)絡(luò)管理藥品安全報告的信息系統(tǒng)。該系統(tǒng)的建立是EMEA重視藥品安全性評價（包括可疑藥品不良反應(yīng)的收集、整理和宣傳）的重要體現(xiàn)。該系統(tǒng)集中了所有已在歐盟授權(quán)的以及正在進行臨床試驗的藥品的所有可疑的不良反應(yīng)信息。2009年5月，針對兒童安全用藥的監(jiān)管，歐盟啟動了兒童用藥警戒行動，進一步提高了監(jiān)管能力。為了使公眾能夠合法地獲得數(shù)據(jù)庫中所需的信息，2011年7月8號，歐盟實行了“人用藥品歐盟藥物警戒數(shù)據(jù)庫準入政策”[3]。

3 美國兒童用藥監(jiān)管

在美國，兒童的年齡階段為0~17歲。然而這個年齡段的人群并不適用于所有藥品的全部適應(yīng)證。雖然現(xiàn)在使用的大部分藥品沒有進行兒童臨床試驗研究，但是美國的立法為兒童人群用藥的安全性和有效性提供了保障。1994年，美國通過了“兒童標(biāo)簽規(guī)定”（Pediatric Labeling Rule）。1997年，食品和藥品管理現(xiàn)代法案（FDAMA）通過，該法案授予那些進行兒童人群臨床試驗研究的制藥公司兒科用藥專賣權(quán)。有關(guān)兒童人群藥品管理的兩大法律為 “兒童研究平等法案”（Pediatric Research Equity Act，PREA）和“兒童最佳藥品法案”（Best Pharmaceuticals for Children Act，BPCA）[4]。

3.1 PREA與BPCA

3.1.1 PREA

PREA于2003年獲得通過。該法案適用于新的適應(yīng)證、新的劑型、新的給藥方案、新的給藥途徑以及新的活性成分的申請。PREA指出美國食品藥品監(jiān)督管理局（FDA）有權(quán)要求對一些批準的藥品/生物制品的某些特定的適應(yīng)證進行兒科評估。該兒科評估應(yīng)該包括足夠的數(shù)據(jù)來證明某種藥品/生物制品特定適應(yīng)證在各個年齡段的兒童群體中的安全性和有效性，至少要包括藥物代謝動力學(xué)（藥動學(xué)）數(shù)據(jù)或藥物效應(yīng)動力學(xué)（藥效學(xué)）數(shù)據(jù)以及安全性研究。這些數(shù)據(jù)也應(yīng)為該藥品在兒童人群中的使用和管理提供一些支持。此外，該法案為FDA免除和推遲兒科研究以及制藥公司提交延期研究計劃提供了標(biāo)準。FDA授予延期的3種情況為：藥品準備在成人中使用；藥品在應(yīng)用于兒童人群前，還需要一些額外的安全信息；其他原因。FDA授予豁免的3種情況為：該藥品在兒童人群中使用受到限制；該藥品應(yīng)用于兒童人群可能會不安全或無效；沒有一種適合兒童人群的配方。最后的免除或延期決定將在申請批準時作出。如果因為藥品不安全或無效而未批準在兒童人群中使用，那么該原因必須在藥品標(biāo)簽中注明。此外，所有兒童臨床研究的結(jié)果，不論是積極的還是消極的，也都應(yīng)該在標(biāo)簽中注明。2007年，PREA被重新授權(quán)，該法案作了一些修改使得審批過程更加透明和公開。該法案在關(guān)于兒童使用的藥品信息獲得方面取得了很大的成就。

3.1.2 BPCA

BPCA于2002年獲得通過，該法案為制藥公司對處于專利保護期的藥品進行試驗提供了經(jīng)濟上的支持。法案規(guī)定，制藥公司通過書面請求，自愿提供兒童藥物臨床研究和非臨床研究的評估報告。FDA有權(quán)要求已經(jīng)批準和未被批準的藥品進行兒童適應(yīng)證的研究。按照BPCA要求，一個制藥公司應(yīng)該提交FDA所建議的兒童研究書面請求，該書面請求包括了制藥公司為獲得兒科用藥專賣權(quán)所進行的所有研究。此外，F(xiàn)DA也可以發(fā)給制藥公司一個不包括FDA建議的兒童研究書面請求。某些情況下，書面請求應(yīng)該和申請者提出的相一致。很多情況下，F(xiàn)DA會要求制藥公司進行更多的研究，例如不同適應(yīng)證的研究或非臨床研究。如果書面請求的條款非常符合，那么制藥公司將會被授予6個月的市場專賣權(quán)。對于制藥公司來說，好的研究結(jié)果并不能使其獲得兒科用藥的專賣權(quán)。然而如果一個制藥公司對一種藥品的一種適應(yīng)證進行了所有的研究，那么即使該藥品的有效性和安全性尚不確定，這個制藥公司也將會獲得該藥品的兒科專賣權(quán)。BPCA規(guī)定所有這些研究的結(jié)果都將在藥品的標(biāo)簽中注明。此外，BPCA對非專利藥品的兒科研究也作了一些規(guī)定。

3.1.3 PREA和BPCA的聯(lián)系與區(qū)別

從本質(zhì)上講，BPCA是“胡蘿卜”，對一些有益的事情給予獎勵。而PREA則是立法者手中的大棒。最終，BPCA和PREA為了一個共同的目標(biāo)，即提供新的兒童藥物信息和藥品標(biāo)簽，鼓勵兒童的合理用藥各自發(fā)揮作用。截至2011年3月，接近400種藥品有了兒童用藥的新標(biāo)簽。兩者的區(qū)別見表1。

表1 BPCA和PREA的區(qū)別[5]

BPCA和PREA的實施，在鼓勵兒童藥品研究開發(fā)上取得了良好的成效，截至2011年12月31日，完成BPCA和PREA的研究總數(shù)為360個，研究總?cè)藬?shù)166 646人（見表2）。

表22007年9月27日-2011年12月31日兒童臨床研究具體情況[6]

3.2 兒科咨詢委員會

兒科咨詢委員會主要職責(zé)是為FDA官員提供建議，建議的內(nèi)容主要有以下幾個方面：①兒科研究要在“公共健康服務(wù)法”和“聯(lián)邦食品、藥品、化妝品法”相關(guān)部分的指導(dǎo)下進行；②確定有關(guān)兒科治療（包括藥品和生物制劑）和兒童用醫(yī)療器械等方面的研究重點；③與兒科治療（包括藥品和生物制劑）和醫(yī)療器械有關(guān)的臨床試驗的倫理道德、設(shè)計和分析；④BPCA第3部分“藥物研究科研基金”（Research Fund for the Study of Drugs） 中指定的兒童標(biāo)簽糾紛；⑤BPCA第5部分“具有市場獨占權(quán)藥品標(biāo)簽的及時修改；藥物費用”（Timely Labeling Changes for Drugs Granted Exclusicity；Drug Fees）中指定的兒童標(biāo)簽的修改；⑥BPCA第17部分“不良事件報告”（Adverse-Event Reporting）中具有市場獨占權(quán)的藥品不良事件報告及任何可能發(fā)生的安全問題；⑦FDA監(jiān)管的藥品中出現(xiàn)的其他問題和標(biāo)簽糾紛；⑧聯(lián)邦法規(guī)（21CFR）50.54中提到的兒童臨床研究的倫理問題；⑨FDA監(jiān)管職責(zé)中的其他涉及兒童用藥的問題[7]。

3.3 國際交流與合作

兒科治療辦公室主要負責(zé)有關(guān)兒童臨床試驗科學(xué)和倫理信息方面的國際交流。目的是不僅要確保兒童臨床研究能夠按照科學(xué)、嚴謹、道德倫理的要求進行，還要避免兒童患者遭受不必要的臨床研究（例如重復(fù)試驗）。交流的內(nèi)容主要包括：PIP、PDCO的摘要報告、書面要求、豁免或延期、兒童試驗研究的現(xiàn)狀、結(jié)果以及一些安全問題[8]。

4 國際間兒童用藥監(jiān)管的合作

ICH是由歐洲、日本和美國的藥品監(jiān)管局及其制藥企業(yè)組成。該機構(gòu)于2000年頒布的“兒童人群藥品臨床研究指南”（Clinical Investigation ofMedicinal Products in the Pediatric Population）旨在解決藥品說明書中兒童用藥信息匱乏的問題。該指南不僅指出了兒童藥品研發(fā)中的關(guān)鍵問題，還提供了在兒童人群中如何進行安全、有效、符合道德倫理要求研究的方法。該指南的主要內(nèi)容包括：藥品在兒童人群中進行臨床研究時需要考慮的問題；藥品研發(fā)中，臨床研究的開始時間；研究的類型（藥動學(xué)、藥效學(xué)、療效、安全性）；年齡階段；兒童臨床研究的倫理道德[9]。

5 對我國的啟示

5.1 我國兒童藥品監(jiān)管現(xiàn)狀

5.1.1 藥品研發(fā)缺少切實有效的法律政策支持

我國《藥品注冊管理辦法》規(guī)定，申請新藥注冊，應(yīng)當(dāng)進行臨床試驗。如果新藥上市后擬在更廣泛人群包括兒童中使用，則按規(guī)定須要進行Ⅳ期臨床試驗，以評價上市后新藥在普通或者特殊人群中使用的利益與風(fēng)險關(guān)系以及改進給藥劑量等[10]。我國《藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范》第十五條規(guī)定，兒童作為受試者，必須獲得其法定監(jiān)護人的知情同意并簽署知情同意書，當(dāng)兒童能作出同意參加研究的決定時，還必須征得其本人同意[11]。可見，我國對于兒童參與藥物臨床試驗的法律規(guī)定，主要有以下幾點問題：①原則性太強，限制了我國兒童臨床試驗的發(fā)展。目前，由于大部分家長對臨床試驗認識不足，反對兒童臨床試驗，給試驗對象的選擇造成了很大的困難。②目前我國所有以人為對象的研究必須符合《世界醫(yī)學(xué)大會赫爾辛基宣言》，而針對兒童作為受試者的特殊性，尚未設(shè)立詳細的倫理審查標(biāo)準。③尚未制定專為有關(guān)兒童臨床試驗問題量身定做的法律政策。

5.1.2 信息透明度不高

2010年1月1日，國家食品藥品監(jiān)督管理局實行《政府信息公開工作辦法》。該文件對于政府信息公開的范圍、公開的方式和程序等都作了明確的規(guī)定。雖然信息的公開有了強制性，但是對于有關(guān)藥品具體方面的公開內(nèi)容沒有詳細的說明。目前我國藥品監(jiān)管方面的信息透明度相對不高，對于兒童安全用藥方面相關(guān)信息的公開更是少之甚少。

5.1.3 兒童用藥風(fēng)險大

據(jù)2010年來自國家藥物不良反應(yīng)監(jiān)測機構(gòu)的一份報告顯示，兒童使用藥物的不良反應(yīng)率平均高達12.9%，其中新生兒是24.4%，而成人只有6.9%。市場上常見的3 500多個藥物制劑品種中，兒童藥物劑型只有60多種，占整個藥物制劑品種的1.52%。很多家長將成人藥品按一定比例給兒童服用已是普遍現(xiàn)象。同時，在全國5 000多家藥品生產(chǎn)企業(yè)中，生產(chǎn)兒童藥品的不足百家。因此，用藥不當(dāng)、無藥可用已使我國兒童醫(yī)療保健面臨巨大的威脅。

5.2 建議

5.2.1 建立和完善有關(guān)兒童用藥的法律政策，鼓勵兒童藥品的生產(chǎn)研發(fā)

為了改變我國兒童專用藥品研發(fā)能力相對較弱的局面，政府部門亟需借鑒發(fā)達國家經(jīng)驗摸索出有中國特色的促進兒童用藥研發(fā)的道路。一方面應(yīng)加快建立和完善有利于兒童藥品研發(fā)的法律政策，為兒童藥品發(fā)展提供科學(xué)有力的保障；另一方面應(yīng)建立獎勵機制，提高藥品研發(fā)主體的積極性，加大對企業(yè)的投入力度，提供資金、技術(shù)等方面的支持，促進我國兒童藥品生產(chǎn)研發(fā)的長足發(fā)展。

5.2.2 加強信息傳遞和公開

改善藥品監(jiān)管相關(guān)部門網(wǎng)站信息的可獲得性。為了能夠讓醫(yī)生、患者以及藥品研究人員及時有效地獲得所需要的信息，相關(guān)部門應(yīng)在法律允許的范圍內(nèi)，盡可能公開發(fā)布有關(guān)藥品各個方面的信息，提高監(jiān)管信息的透明度。

5.2.3 加強兒童合理用藥

藥品生產(chǎn)企業(yè)作為藥品的生產(chǎn)者，應(yīng)加大對藥品適應(yīng)證的研究，積極探索其在兒童人群中應(yīng)用的安全性和有效性。為了保證兒童合理用藥，希望國家盡快制定出適合我國兒童的用藥標(biāo)準處方集，指導(dǎo)臨床兒童合理有效用藥。

5.2.4 加強國際間的合作交流

我國應(yīng)進一步加強與世界各國的合作交流，就兒童安全用藥方面存在的難點、熱點進行國際間的探討，總結(jié)先進國家的監(jiān)管經(jīng)驗，從而摸索出適合我國國情的兒童用藥監(jiān)管的科學(xué)創(chuàng)新舉措，確保我國兒童用藥的安全性和有效性。

[1]日內(nèi)瓦.兒童基金會和世衛(wèi)組織發(fā)布新的兒童藥物指南[EB/OL].（2010-04-29）[2011-11-05].http：//www.who.int/Mediacentre/news/notes/2010/children_medicine_20100429/zh.

[2]EMEA.REGULATION（EC）No 1901/2006[J/OL].（2001-12-27）[2011-11-12].http：//ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-1/reg_2006_1901/reg_2006_1901_en.pdf.

[3]EMEA.EudraVigilance[EB/OL].http：//www.ema.europa.eu/ema/index.jsp?curl=pages/regulation/document_listing/document_listing_000239.jsp&murl=menus/regulations/regulations.jsp&m id=WC0b01ac05800250b5&jsenabled=true.

[4]FDA.PediatricDrugLegislation[EB/OL].http：//fdacderworld.varnermiller.com/newdrugs/?unit=4&lesson=1&topic=5.

[5]Sachs HC.Pediatric Drug Development：The FDA Experience[EB/OL].http：//www.fda.gov/downloads/Drugs/NewsEvents/UCM 167307.pdf.

[6]FDA.Breakdown of FDAAA Completed Pediatric Studies[EB/OL].（2011-01-20） [2012-03-15].http：//www.fda.gov/Drugs/DevelopmentApprovalProcess/DevelopmentResources/ucm190622.htm.

[7]FDA.Pediatric Advisory Comm ittee[EB/OL].（2011-12-20）[2012-03-15].http：//www.fda.gov/AdvisoryComm ittees/Comm itteesMeetingMaterials/PediatricAdvisoryComm ittee/default.htm.

[8]FDA.International Collaborations[EB/OL].（2011-11-16）[2011-11-20].http：//www.fda.gov/ScienceResearch/SpecialTopics/PediatricTherapeuticsResearch/ucm106621.htm.

[9]ICH.Clinical investigation of medicinal products in the pediatric population[J/OL].（2000-07-20）[2011-11-21].http：//private.ich.org/LOB/media/MEDIA487.pdf.

[10]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥品注冊管理辦法 [S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第28號.2007-07-10.

[11]國家食品藥品監(jiān)督管理局.藥物臨床試驗質(zhì)量管理規(guī)范[S].國家食品藥品監(jiān)督管理局令第3號.2003-08-06.

Pediatric Drug Supervision in Foreign Countries and Its Enlightenment to China

Liu Hua， Yang Shim in（Pharmacy Department of Medical College of Xi’an Jiaotong University，Xi’an 710061，China）

Objective:To learn from foreign experiences in the pediatric drug supervision so as to further strengthen the pediatric drug administration in China.Methods:The policies and measuresmade by WHO，the EU and the USA in the pediatric drug supervision were studied and the exsisting problems in this field in China were explored.Results and Conclusion:Deficiencies still existed in the supervision of pediatric drugs in China such as the imperfect legal policies and information disclosure system，therefore further efforts need to be taken for the improvement.

Pediatrics；Drug Safety；Supervision

10.3969/j.issn.1672-5433.2012.08.006

劉花，女，在讀碩士。研究方向：藥事管理學(xué)。E-mail：lxhzmei@163.com

2012-02-20）