韓 璐，戴廣海，孫 剛

中國(guó)人民解放軍總醫(yī)院1．腫瘤綜合治療科;2．消化科，北京100853

胃癌在我國(guó)高發(fā)，在所有惡性腫瘤中，其死亡率居第二位［1］，隨著年齡增加，胃癌患病率增高［2，4-5］。由于高齡和常合并多種基礎(chǔ)疾病，70歲以上老年胃癌患者多得不到根治性手術(shù)和系統(tǒng)性化療，其診治措施不規(guī)范，臨床資料缺乏系統(tǒng)研究。本研究通過(guò)回顧分析我院近10余年收治的老年胃癌患者臨床和隨訪資料，探討70歲以上高齡患者臨床特點(diǎn)，為制定這類特殊人群診治方案提供依據(jù)。

1 對(duì)象與方法

1．1 研究對(duì)象 所有臨床資料均來(lái)自1997年1月～2010年1月解放軍總醫(yī)院腫瘤科和消化科收治的胃癌住院患者，所有患者均有明確的病理結(jié)果或臨床確診的胃癌，隨訪資料完整。

1．2 方法 采用查閱患者門診和住院資料以及電話進(jìn)行隨訪，剔除失訪和死亡原因不明確病例。截止時(shí)間為2011年6月，隨訪時(shí)間1．8～176個(gè)月，中位隨訪時(shí)間31．3個(gè)月，平均隨訪(44．4±42．8)個(gè)月;存活患者生存時(shí)間以最后隨訪時(shí)間計(jì)算。對(duì)手術(shù)患者，其術(shù)后病理TNM分期采用AJCC第七版標(biāo)準(zhǔn)［3］;影像學(xué)資料顯示可疑的淋巴結(jié)或遠(yuǎn)處臟器轉(zhuǎn)移，隨訪超過(guò)6個(gè)月無(wú)顯著改變者提示為良性病變。以首次確診胃癌時(shí)患者年齡為發(fā)病年齡，將老年患者分為高齡組(≥70歲)和低齡組(＜70歲)，比較兩組患者一般情況、發(fā)病特點(diǎn)、診治方案和預(yù)后差異。

1．3 統(tǒng)計(jì)學(xué)處理 患者臨床及隨訪資料用Microsoft

Excel軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)錄入，統(tǒng)計(jì)學(xué)處理采用JMP 8．0軟件。計(jì)量資料用平均值±標(biāo)準(zhǔn)差或中位數(shù)表示，計(jì)數(shù)資料用率或百分比表示。樣本率比較用χ2檢驗(yàn)，兩組生存時(shí)間用Kaplan-Meier曲線描述，差異采用log-rank檢驗(yàn)。P＜0．05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2．1 一般資料 共128例胃癌患者，平均(62．7± 14．6)歲;其中≥70歲高齡組48例(37．5%)，平均(77．1±5．3)歲;＜70歲低齡組80例(62．5%)，平均(54．1±11．1)歲(P＜0．001)。與＜70歲患者相比，高齡患者中男性發(fā)病率(93．7%vs 76．2%)、合并心臟病(70．8%vs 27．5%)、腦血管病發(fā)生率(20．8%vs 6．3%)、二重癌發(fā)生率(6．3%vs 1．3%)顯著增高(P＜0．01)，但吸煙率(18．7%vs 37．5%)較低(P= 0．025)。兩組患者在消化道腫瘤家族史、糖尿病、既往手術(shù)史未見(jiàn)明顯差異(見(jiàn)表1)。

2．2 發(fā)病特點(diǎn)和臨床表現(xiàn) 高齡胃癌患者多缺乏典型的臨床癥狀或無(wú)癥狀起病，與70歲以下患者相比，其無(wú)癥狀者顯著增高(20．8%vs 11．2%，P=0．026)。但慢性腹脹腹痛、消瘦及急性起病包括急性上消化道出血、消化道梗阻和急性上腹痛發(fā)生率兩組相近，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(見(jiàn)表1)。

2．3 臨床病理和分期 所有患者中，96例接受外科手術(shù)的患者具備完整的病理資料，兩組比較詳細(xì)結(jié)果見(jiàn)表2。

2．3．1 腫瘤位置:高齡患者胃底賁門癌較低齡患者多見(jiàn)，占27．1%，其他部位分別為胃體37．5%，胃竇35．4%;而低齡組最常見(jiàn)部位為胃竇癌42．5%，胃體癌25．0%，賁門胃底癌21．2%，11．2%為彌漫浸潤(rùn)型。2．3．2 病理類型:本組顯示高齡患者中-高分化癌占31．2%，顯著高于低齡組13．7%，而低分化癌和未分化癌老齡組56．2%，低齡組80．0%，P=0．0091。病理類型兩組相當(dāng)，腺癌約占70%，其余為印戒細(xì)胞癌。

2．3．3 TNM分期:兩組發(fā)病時(shí)TNM分期相當(dāng)，未見(jiàn)統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(見(jiàn)表2)。其中經(jīng)內(nèi)鏡或手術(shù)證實(shí)早期胃癌7例(5．8%)，其中原位癌Tis 4例(3．3%)，其余均為進(jìn)展期癌。長(zhǎng)期隨訪高齡患者腫瘤遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移發(fā)生率顯著低于70歲以下組(8．3%vs 35．0%，P=0．0048)。2．3．4 預(yù)后分期:住院患者中以Ⅲ期及Ⅳ期患者為主，Ⅲ期高齡組41．6%，低齡組43．7%;Ⅳ期高齡組18．7%，低齡組28．7%，兩組比較未見(jiàn)明顯差異(P＞0．05)。

2．4 臨床治療 兩組接受外科手術(shù)治療的比例相近，兩組合計(jì)75．0%，其中高齡組68．7%，根治切除(R0)率60．4%;低齡組78．7%，R0 61．2%，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P=0．21)。而接受化療的高齡患者顯著低于低齡組(56．2%vs 85．0%，P＜0．001)，其中因不良反應(yīng)終止化療高齡組占 10．4%，略高于70歲以下組(6．2%)，但差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0．05)。

在接受輔助化療的95例患者中，90例(94．7%)患者采用FOLFOX和XELOX方案，5例(5．3%)采用口服單藥希羅達(dá)方案。10例因無(wú)法耐受化療不良反應(yīng)的患者中(骨髓抑制8例、口腔黏膜潰瘍1例、中度消化道反應(yīng)1例)，5例為高齡患者，5例為70歲以下患者。

2．5 預(yù)后分析 全部患者中位生存時(shí)間為21．4個(gè)月，高齡組27．8個(gè)月(5%和95%位數(shù):13．5～66．6個(gè)月)，略高于低齡組19．3個(gè)月(5%和95%位數(shù): 6．3～64．5個(gè)月)，二者差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(χ2=0．50，P=0．47)(見(jiàn)表1、圖1)。

表1 兩組胃癌患者臨床特點(diǎn)比較Tab 1 Comparison of clinical characteristics in elderly patients w ith gastric cancer

3 討論

胃癌是威脅我國(guó)城鎮(zhèn)居民生命安全常見(jiàn)的惡性腫瘤，其發(fā)病率隨年齡增長(zhǎng)而升高，中老年人高發(fā)［2，4-5］。隨著我國(guó)老齡化進(jìn)程的加快，老年胃癌患者的預(yù)防診治已成為需要高度關(guān)注的重大公共衛(wèi)生問(wèn)題。70歲以上高齡胃癌患者因年齡因素、易合并心腦血管疾病、發(fā)病時(shí)多處于進(jìn)展期以及我國(guó)特殊的社會(huì)和家庭因素，多數(shù)得不到早期診斷和失去根治性手術(shù)和化療機(jī)會(huì)，臨床缺乏系統(tǒng)研究。因此，總結(jié)分析70歲老年胃癌患者發(fā)病特點(diǎn)及診治方法對(duì)建立該特殊人群規(guī)范的預(yù)防診治方案有重要的科學(xué)和社會(huì)價(jià)值。

本研究回顧了128例患者臨床資料，其平均年齡62歲，符合我國(guó)胃癌的發(fā)病規(guī)律，其中超過(guò)70歲的高齡患者占37．5%，反映了我國(guó)人口平均壽命增加的同時(shí)帶來(lái)胃癌患病人口增長(zhǎng)的趨勢(shì)。與低齡組相比，高齡患者在男性發(fā)病率、合并心腦血管疾病和二重癌發(fā)生率明顯增加，以及臨床病理特點(diǎn)等方面與國(guó)內(nèi)其他報(bào)道一致。但本研究中近70%的高齡患者仍能接受外科手術(shù)治療和術(shù)后化療，生存時(shí)間得以有效延長(zhǎng)，中位生存期近30個(gè)月，隨訪的患者中最長(zhǎng)生存時(shí)間超過(guò)10年。趙林等報(bào)道了協(xié)和醫(yī)院收治的65歲以上老年胃癌患者臨床特點(diǎn)，其中Ⅳ期患者經(jīng)積極手術(shù)和化療，獲得較好的療效［1］，以上研究結(jié)果顯示年齡因素并非是制約進(jìn)行根治性手術(shù)和系統(tǒng)性化療的因素［6-8］。針對(duì)高齡患者，術(shù)前系統(tǒng)評(píng)估和對(duì)基礎(chǔ)疾病的有效控制，通過(guò)多學(xué)科聯(lián)合制定圍手術(shù)期治療方案是保證手術(shù)成功的關(guān)鍵因素。在我院常規(guī)術(shù)前多系統(tǒng)評(píng)估，包括心臟超聲和肺功能檢查(無(wú)論是否合并心、肺、腦疾病)、積極控制糖尿病和心腦血管基礎(chǔ)疾病、多學(xué)科綜合制定個(gè)體化的圍手術(shù)期治療方案和應(yīng)急預(yù)案，術(shù)后常規(guī)在SICU進(jìn)行術(shù)后嚴(yán)密監(jiān)護(hù)和心肺功能恢復(fù)，最大限度地降低手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥和死亡率。根據(jù)患者恢復(fù)狀況和手術(shù)標(biāo)本胃癌病理分期(TNM分期)，術(shù)后3～8周內(nèi)開(kāi)始化療，本組術(shù)后患者中95例患者接受術(shù)后化療，占74．2%。

表2 老年胃癌患者臨床病理特點(diǎn)［例(%)］Tab 2 Clinicopathologic features in elderly patients w ith gastric cancer［n(%)］

圖1 兩組患者生存時(shí)間Kaplan-M eier曲線Fig 1 Kaplan-M eier survival curves for elderly patients w ith gastric cancer

本研究中高齡患者60%以上無(wú)癥狀起病或缺乏典型癥狀，15%患者出現(xiàn)消瘦，40%患者因胃部腫瘤所致的出血、梗阻、急腹癥為首發(fā)表現(xiàn)，這些癥狀往往提示腫瘤已屬進(jìn)展期。高齡胃癌患者缺乏典型的臨床預(yù)警癥狀，與老年人對(duì)癥狀不敏感或服用其他藥物掩蓋典型癥狀有關(guān);部分有癥狀患者往往按老年性胃炎對(duì)癥治療而非積極進(jìn)行病因檢查，這些因素造成進(jìn)展期腫瘤占據(jù)高齡患者主體，部分患者因此失去根治性治療的機(jī)會(huì)［9］。我們認(rèn)為對(duì)于老年人出現(xiàn)新的消化道癥狀或不明原因體質(zhì)量減輕者應(yīng)積極就診，慢性萎縮性胃炎、胃腸道手術(shù)史和有消化道腫瘤或息肉家族史患者定期進(jìn)行便潛血、腫瘤標(biāo)志物和消化道造影甚至內(nèi)鏡檢查有望提高早期診斷率，獲得最佳治療時(shí)機(jī)和手段［10-12］。本研究中7例早期胃癌患者均經(jīng)常規(guī)內(nèi)鏡隨診發(fā)現(xiàn)，其中4例原位癌患者進(jìn)行內(nèi)鏡下黏膜切除術(shù)(ESD)而獲得根治，隨診(12～24個(gè)月)未發(fā)現(xiàn)復(fù)發(fā)。

目前針對(duì)胃癌的有效治療仍為傳統(tǒng)的開(kāi)腹手術(shù)和化療為主，近年來(lái)一些新的治療方法和藥物的治療價(jià)值已經(jīng)得到證實(shí)。其中針對(duì)消化道早期腫瘤的ESD治療是近10年消化內(nèi)鏡飛速發(fā)展過(guò)程中一項(xiàng)代表性技術(shù)。局限于黏膜層的早期腫瘤，有較低的淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移率是進(jìn)行內(nèi)鏡治療的理論依據(jù)，ESD可實(shí)現(xiàn)對(duì)較大面積黏膜病變一次性完整切除，術(shù)后病理結(jié)果為進(jìn)一步治療提供最確切的依據(jù)。這項(xiàng)技術(shù)對(duì)老年人特別是高齡患者有重要的臨床價(jià)值，可顯著降低外科手術(shù)帶來(lái)的創(chuàng)傷甚至死亡。Toyokawa等報(bào)道了200例老年(＞75歲)胃黏膜病變ESD治療結(jié)果，超過(guò)90%的病變實(shí)現(xiàn)內(nèi)鏡下完整切除，80%的患者隨訪期間(平均673 d)未見(jiàn)復(fù)發(fā);ESD未出現(xiàn)嚴(yán)重并發(fā)癥及死亡病例，結(jié)果證實(shí)了ESD技術(shù)良好的安全性和有效性［13］。我國(guó)近5年已經(jīng)在一些三級(jí)醫(yī)院或中心開(kāi)展ESD治療，目前尚未做到普及，在老年人群中的應(yīng)用尚未見(jiàn)大宗報(bào)道，該技術(shù)的推廣和普及有望提高我國(guó)消化道腫瘤治療的整體水平。此外，化療藥物卡培他濱片(Xeloda)、替吉奧膠囊(S1)等已有針對(duì)老年胃癌患者的研究，Lim等報(bào)道25例晚期或復(fù)發(fā)胃癌患者(平均77歲)S1單藥治療結(jié)果，平均療程達(dá)3．9個(gè)月，5例獲得部分緩解(PR)，8例腫瘤未進(jìn)展，平均生存期達(dá)10．8個(gè)月;不良反應(yīng)多為輕中度的消化道反應(yīng)，2例死于藥物毒性反應(yīng)［14］。結(jié)果提示S1對(duì)高齡患者有較好的耐受性，可有效延長(zhǎng)晚期和復(fù)發(fā)胃癌患者的生存時(shí)間。目前我國(guó)已經(jīng)有部分患者接受S1治療，但老年患者的應(yīng)用情況仍不清楚，仍需要進(jìn)一步的臨床研究。

目前我國(guó)已經(jīng)成立由多學(xué)科組成的胃癌專業(yè)工作組，并于2010年參照國(guó)外出版物頒布了我國(guó)第一版胃癌工作指南和共識(shí)意見(jiàn)［15］，該版參考了國(guó)外循證醫(yī)學(xué)證據(jù)，特別強(qiáng)調(diào)首選進(jìn)行多學(xué)科聯(lián)合評(píng)估，根據(jù)患者身體狀況(并非年齡)和腫瘤分期進(jìn)行分層治療，這無(wú)疑極大推動(dòng)了我國(guó)胃癌診治的規(guī)范化進(jìn)程。但該指南并未針對(duì)老年患者這一特殊群體進(jìn)行詳述，這與目前老年特別是高齡胃癌患者缺乏系統(tǒng)研究有關(guān)，通過(guò)開(kāi)展大規(guī)模、多中心的臨床研究有望為將來(lái)制定針對(duì)老年胃癌患者診治的規(guī)范或指南提供循證醫(yī)學(xué)證據(jù)。

本研究是單中心回顧性研究，病例大部分來(lái)自退休軍人干部和少量地方病人有關(guān)，因此這些病例尚不足代表我國(guó)老年胃癌整體狀況。但我們的研究結(jié)果可為將來(lái)制定老年胃癌患者的規(guī)范性診治方案提供有價(jià)值的依據(jù)。

總之，本研究顯示年齡因素并非70歲以上高齡胃癌患者的禁忌證，通過(guò)術(shù)前系統(tǒng)評(píng)估和多學(xué)科聯(lián)合確定治療和并發(fā)癥防治方案，這些患者仍具備根治性手術(shù)和化療的機(jī)會(huì);通過(guò)有效的手術(shù)及化療可有效控制腫瘤進(jìn)展，從而獲得較長(zhǎng)的生存期。目前一些新的治療手段和藥物逐漸在臨床應(yīng)用和普及，豐富了目前以外科手術(shù)和傳統(tǒng)方案的化療方法。通過(guò)開(kāi)展大規(guī)模、多中心的臨床研究并制定針對(duì)老年胃癌患者的診治流程和方案有望進(jìn)一步提高這一特殊人群的治療效果。

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