非酒精性脂肪性肝病與肝癌關系研究進展

2012-03-19 22:47鄭剛

胃腸病學和肝病學雜志 2012年3期

鄭剛

荊門市第一人民醫(yī)院普外科，湖北荊門 448000

非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一種無過量飲酒史，肝實質(zhì)細胞脂肪性變和脂肪貯積為特征的臨床病理綜合征，病程包括單純性脂肪肝、脂肪性肝炎(NASH)和脂肪性肝纖維化，最后可能演變成肝硬化和肝癌。其中NASH可能是大部分隱源性肝硬化(CC)的原因，而CC使患者更容易發(fā)展為肝細胞癌HCC［1］。目前，糖尿病和肥胖已經(jīng)被確定為HCC的獨立危險因素。隨著，糖尿病和肥胖的患病率增加，NASH的發(fā)病率以及與其相關的肝硬化和HCC的發(fā)病率也會增加。

1 NAFLD的流行病學

NAFLD是發(fā)達國家最常見的慢性肝病的病因［2］，年發(fā)病率大約在10%，世界范圍內(nèi)，NAFLD的患病率在9% ～37%之間［2-4］。近年來我國的NAFLD發(fā)病率明顯上升，已是僅次于病毒性肝炎的第二大肝病，相關流行病學研究顯示上海和廣東的患病率分別為21.5%和22.6%，在肥胖者中發(fā)病率高達57.4% ～74.0%，且總體發(fā)病率呈逐年上升趨勢［4-6］。黃春明等［6］對3543例普通人群進行了4年的隨訪研究，發(fā)現(xiàn)NAFLD的患病率從 2005年的 10.5%上升到 2009年的22.6%，且男性發(fā)病率高于女性，城市人口發(fā)病率高于農(nóng)村。NAFLD在所有年齡段均可發(fā)病，隨著年齡增長而增加［6］。肥胖、糖尿病、高脂血癥和胰島素抵抗被確定為NAFLD發(fā)病的危險因素。隨著這些危險因素在發(fā)展中國家的流行率不斷升高，NAFLD及其并發(fā)癥的發(fā)病率也勢必會不斷增高。

2 NAFLD的自然病史

NAFLD包括一系列的疾病譜，一般通過自然病史與疾病所呈現(xiàn)的組織學特征來劃分。在對NAFLD的自然病史研究中發(fā)現(xiàn)，26% ～37%的NASH患者經(jīng)過5～6年進展為肝纖維化，超過9%的患者進展為肝硬化，NASH患者中34% ～50%可以保持病情穩(wěn)定，18%～29%的患者有組織學的好轉(zhuǎn)［7-9］。其中體質(zhì)量指數(shù)和糖尿病已經(jīng)被發(fā)現(xiàn)是進展為肝硬化的獨立危險因素。經(jīng)過5～7年的隨訪，40% ～62%的NASH相關性肝硬化發(fā)展為肝硬化的并發(fā)癥，其中包括全球患病率排名第5，死亡率第3的惡性腫瘤HCC［10］。盡管HCC在NAFLD患者中是一種很罕見的并發(fā)癥，但回顧性的研究數(shù)據(jù)表明有4%～27%的NASH進展的肝硬化病例發(fā)展為HCC。長時期的研究報道，經(jīng)過19.5年的時間，NAFLD患者的HCC發(fā)病率為0～0.5%，NASH的患者的HCC發(fā)病率為0～0.28%［11-13］。雖然NASH的患者發(fā)生肝硬化后的臨床病程與其他原因引起的肝硬化的病程是相同的，但NASH患者進展為肝硬化的年齡要比其他疾病進展為肝硬化的年齡要高［14-15］。

3 NASH發(fā)展為HCC的危險因素

不斷出現(xiàn)的證據(jù)已經(jīng)確定多種HCC的獨立危險因素，包括肥胖、糖尿病、鐵沉積等。其實這些因素也增加患者發(fā)展為NASH的風險，而NASH很有可能是CC的前兆。過去的研究已經(jīng)確定HCC可由慢性肝病發(fā)展而來，包括HBV、HCV相關的肝硬化，以及酒精性肝病。肝硬化是 HCC最重要的單獨危險因素，在80%的HCC患者中出現(xiàn)過肝硬化［16］，而NASH是大部分特發(fā)性肝硬化的原因，在發(fā)達國家中占HCC患者潛在病變的6.9% ～50%［11］。NASH危險因素與HCC危險因素的聯(lián)系也支持這種觀點。最近的一些研究中發(fā)現(xiàn)肥胖、糖尿病、鐵沉積等因素在HCC的發(fā)病中起著重要作用。(1)肥胖已經(jīng)被確定為多種惡性疾病的危險因素，包括肝癌［17-18］。一項大樣本前瞻性的死亡率研究證實增加的體質(zhì)量會增加癌癥的死亡率［19］。在所有種類的重癥癌癥患者中(包括食管癌、胃癌、結腸癌、肝癌、膽囊癌、胰腺癌、前列腺癌和腎癌等)，BMI＞40 kg/m2時，男性死亡率比正常 BMI患者要高52%，女性高62%。與正常的BMI患者相比，BMI＞35 kg/m2的肝癌患者的死亡率相對風險(RR)在男性和女性中分別是1.68 和 4.52［20］。相對而言，肥胖男性的肝癌死亡率的相對風險在各種癌中是最高的。韓國的一項研究檢測了781283例無癌男性的BMI與多種癌的關系［21］，經(jīng)過了10年的隨訪，BMI＞30 kg/m2的男性患各種癌的風險增加了26%。即使是在控制了HBV感染后(韓國最常見的肝癌病因)，肥胖男性的肝癌RR為1.53。一項對19271例進行肝移植患者的進行回顧研究的數(shù)據(jù)顯示HCC的發(fā)病率為3.4%，肥胖患者的發(fā)病率要高4%，并通過多變量分析確定肥胖是CC患者和酒精性肝硬化患者進展為HCC預測因子(OR 分別為 11.1 和 3.2)［22］。然而，肥胖不是病毒性肝炎、膽汁性肝硬化和自身免疫性肝炎進展為HCC的預測因子。在最近的一項研究中，Yoshida等隨訪了62例非HBV、非HCV、非酒精性HCC的肝癌切除術后患者，分析發(fā)現(xiàn)高齡和內(nèi)臟脂肪積累是HCC復發(fā)的危險因素。脂肪區(qū)域大的患者(男性＞130 cm2，女＞90 cm2)有顯著的高復發(fā)率(3年復發(fā)率為75%和43.1%)［23］。雖然這些結果是在HCC復發(fā)的前提下得出的，但增加的脂肪積累可能是原發(fā)的腫瘤和腫瘤進展的結果。綜上，肥胖已經(jīng)被確定為HCC危險因素，比普通人高1.5～4倍［21-23］。(2)糖尿病與HCC，來自丹麥和希臘大樣本人群研究證實了糖尿患者群的HCC發(fā)病風險增加了1.86～4倍，糖尿病與肥胖和NAFLD也有密切關系［24-25］。最近，一項病例對照研究顯示糖尿病患者的HCC發(fā)病風險增高，但這種情況只發(fā)生在伴隨有HCV、HBV或酒精性肝硬化患者中［26］，在一項縱向研究中，173643例糖尿病患者與650620例非糖尿病患者進行了對比研究，隨訪10～15年，結果顯示HCC的發(fā)病率在糖尿病患者中增加了兩倍，隨著隨訪時間的延長，發(fā)病率也增加［27］。在排除后續(xù)被診斷為HCV、HBV、酒精濫用和脂肪性肝病的患者后，糖尿病患者患HCC的風險還是增高的［27］。糖尿病使患HCC的風險增加，而且這種風險不能被潛在的肝病或者其他危險因素解釋。因此，糖尿病被確定為HCC的獨立危險因素。

糖尿病患者患HCC的風險可能被他汀類藥物降低。實驗室和臨床數(shù)據(jù)顯示他汀類藥物的使用可以減緩HCC的進展，也可以提高HCC的生存率［28-29］。一項研究發(fā)現(xiàn)他汀類藥物已經(jīng)顯示了顯著的降低糖尿患者HCC風險的作用［29］。一項由1302例糖尿病患者和由5212例非糖尿病患者組成的病例對照研究證實了使用他汀類藥物使糖尿病患者的HCC發(fā)病率減少了25% ～40%［30］，且在有或沒有肝病以及肝硬化的患者中HCC的風險都是降低的［30］。在病例組中38%的病例被發(fā)現(xiàn)患有NAFLD。需要進一步的研究來確定這些在糖尿病中的發(fā)現(xiàn)，同時也需要評價他汀類藥物在NASH中確切的效果。(3)肝臟鐵沉積與HCC肝臟鐵沉積被認為在多種疾病中有臨床意義，包括酒精性肝病、NAFLD、慢性丙肝、終末期肝?。?1］。過量的鐵可能增加NASH的風險和進展為HCC的進度，一些臨床研究顯示肝臟鐵超負荷是血色素沉著病、酒精性肝病、移植后患者進展為HCC的危險因素，也是非肝硬化的患者進展為HCC的危險因素［32-33］。最近的一項回顧性研究表明鐵沉積是NASH相關肝硬化患者進展為HCC的危險因素［34］。51例有NASH相關肝硬化的肝癌患者與102例年齡、性別匹配的有NASH相關的肝硬化而無肝癌的患者進行對比研究。在排除有血色素沉著病、顯著的飲酒、病毒性肝炎以及其他的慢性肝病的患者，結果顯示，鐵沉積在NASH相關的肝癌患者中要顯著高于沒有HCC的NASH患者［35］。在這項研究中發(fā)現(xiàn)另一項與HCC相關的獨立因素是糖尿?。?5］。因此，NASH患者的過度鐵沉積可能在肝損傷和致癌作用中有重要作用。

4 NASH患者進展為HCC的病理生理

HCC的發(fā)病機制的基礎和臨床證據(jù)主要來自慢性病毒性肝炎，不論是哪種病因引起的肝病，肝硬化與HCC的關系都是明確的。雖然NASH發(fā)展的病理生理機制與胰島素抵抗和后續(xù)的炎癥級聯(lián)反應有關，但NASH進展為HCC的確切機制還不明確。肥胖和糖尿病已經(jīng)被確定為NASH和隱源性肝硬化的危險因素，而且他們也被提示在多種癌的發(fā)展中起作用，包括HCC［36］。胰島素抵抗與肥胖會導致脂肪細胞釋放游離脂肪酸(FFA)的增加和多種促炎性細胞因子的釋放，包括腫瘤壞死因子α(TNF-α)、白介素-6(IL-6)、瘦素、抵抗素，同時也減少脂連素的釋放。這些過程有利于肝脂肪變和肝炎的發(fā)展［37-38］。超高胰島素血癥上調(diào)了胰島素樣生長激素-1(IGF-1)，它可以通過刺激細胞增殖和阻止凋亡從而刺激肝的生長［39］。胰島素也刺激胰島素受體底物-1(IRS-1)，它可以參與細胞信號通路，而且已經(jīng)被證明在HCC中是上調(diào)的［40］。甘露糖6-磷酸/IGF2受體(M6P/IGF2 receptor)可以通過激活生長抑制因子和抑制IGF2參與細胞生長調(diào)節(jié)，因此，M6P/IGF2受體是一種抑癌因子。突變導致M6P/IGF2受體雜合型的缺失，這種情況在61%的HCC患者中被發(fā)現(xiàn)。脂聯(lián)素是一種抗炎的多肽，對脂肪組織有特異性，可以改善胰島素抵抗狀態(tài)，而且可以通過調(diào)節(jié)凋亡來阻止血管的發(fā)生［41］。這些復雜的因素都與胰島素抵抗狀態(tài)有關，它們促進細胞無限制的生長，可能在NASH發(fā)展為HCC的過程中起重要作用。

NASH的進展也與氧化應激和活性氧化物質(zhì)(ROS)的釋放有關，ROS在HCC的發(fā)展中起著作用。一個胰島素抵抗的小鼠模型證實了脂肪滲入肝細胞后線粒體中的ROS是增加的，這說明氧化應激可能參與了肝臟的增生［42］。在致癌作用中，上皮增生和發(fā)育異常一般在癌之前很多年發(fā)生［43］。氧化應激可能通過脂肪變、炎癥反應和細胞增殖促進腫瘤形成。反式-4-羥基-2-丙烯醛是一種脂質(zhì)過氧化產(chǎn)物，已經(jīng)被證實可以沉默P53基因，與多半的癌都有關，包括HCC［44］。細胞核呼吸因子-1(Nrf1)是一種介導氧化應激的重要轉(zhuǎn)錄因子。在一項動物實驗中，Xu等證實了肝細胞中缺少Nrf1可以增加肝細胞對氧化應激的易感性［45］，在缺少Nrf1的肝組織中發(fā)現(xiàn)了脂肪變、凋亡、壞死、炎癥和纖維化。這些動物最后都發(fā)展為氧化應激相關的 HCC［46］。

NASH發(fā)展的肝癌可能也有炎癥和抑制性的細胞因子釋放的參與，包括 TNF-α、IL-6、NF-κB［47-48］。有證據(jù)顯示與這些炎癥因子有關的復雜的細胞相互作用導致了肝細胞死亡、代償性的增殖，以及最終的癌變［47］。NF-κB可以調(diào)節(jié)免疫和炎癥反應，在許多腫瘤中都被激活，從而抑制凋亡［48］。最近的一項研究證實抑制NF-κB可以在小鼠的肝臟中誘導肝炎和最終的HCC。這種慢性損傷的循環(huán)、細胞死亡和補償性增殖可以促進肝癌的發(fā)展［48］。

c-Jun氨基末端激酶1(JUK1)最近也被發(fā)現(xiàn)與肥胖、胰島素抵抗、NASH和HCC的發(fā)展有關。JNK1是一種普遍表達的細胞外信號激酶。肥胖與JNK的異常激活有關［49］。超高胰島素血癥中釋放的FFA、TNF-α和ROS都是JNK的潛在激活因子，JUK可以磷酸化IRS-1。JNK的激活和后續(xù)的IRS-1磷酸化是肥胖誘導的胰島素抵抗的關鍵生化途徑［49-50］。JNK的激活也發(fā)生在肝炎和肝細胞凋亡過程中［51］。Puri等證實在NASH患者與良性的NAFLD患者相比，磷酸化的JNK水平顯著增高［52］。JNK特異性的激活與NASH以及肝組織的活性有關［52］。小鼠模型也證實JNK1促進肝脂肪變的發(fā)展［53］。一項小鼠模型的研究發(fā)現(xiàn)一種減少JNK1表達的保護效應。JNK1的表達降低可以阻止質(zhì)量的增加和胰島素抵抗的發(fā)展，阻止肝脂肪變的發(fā)展，減少肝損傷。這些都是通過對比模型小鼠與野生小鼠高脂飲食后的血清谷丙轉(zhuǎn)氨酶水平發(fā)現(xiàn)的［54］。這些發(fā)現(xiàn)提示抗JNK治療可以阻止NASH的進展，也可以逆轉(zhuǎn)慢性脂肪肝性肝炎，即使在持續(xù)的高脂飲食狀態(tài)下。JNK阻滯劑在臨床中使用，將來可能在治療NASH中使用［54］。更多確切的證據(jù)逐步揭示了持久的JNK活性與HCC發(fā)展的關系。這些研究發(fā)現(xiàn)，在50%的人類HCC樣本中JNK1活性都是過高的。在一項研究中，與配對的組織樣本相比56%的HCC組織樣本中JNK1活性是過高的［55］。這個發(fā)現(xiàn)被一項蛋白印跡研究支持，在這項研究中，55%的人HCC樣本中JNK1有高活性［56］。JNK1似乎是HCC中最重要的上調(diào)激酶，這種持久的過高JNK1活性導致了幾種重要的與肝細胞增殖有關的基因異常。在進一步的研究中，這些基因可以潛在地被定義和作為靶向治療。ROS在NASH的病理生理中起重要作用，它通過阻止JNK磷酸化和提高JNK表達來維持JNK的活性［55］。他汀類藥物降低糖尿病患者的HCC風險，提示了他汀類藥物具有抗炎的性質(zhì)。阿托伐他汀在治療腹主動脈瘤時顯示出對降低JNK和其他炎細胞表達的作用［57］。他汀類藥物降低JNK表達可以部分解釋在糖尿病患者中使用他汀類藥物降低HCC風險的現(xiàn)象，盡管這種現(xiàn)象還有待于被進一步證實。他汀類藥物與JNK活性的進一步研究可能會獲得在NASH和HCC治療上的巨大效益。

5 總結

發(fā)達國家中最常見的肝病是NAFLD，包括NASH以及與它相關的并發(fā)癥;發(fā)展中國家的非酒精性脂肪性肝病(NAFLD)的發(fā)病率也在不斷增加，這與生活習慣與飲食結構的改變有關。NAFLD和NASH的患病率可能比以前預計的要高，而且與肥胖和糖尿病的患病率增長有關。不斷增加的證據(jù)支持NASH進展為HCC的事實，但NAFLD患者的HCC總患病率依然很低。特發(fā)性或隱源性肝硬化是6.9% ～50%HCC的原因，這與糖尿病、胰島素抵抗和肥胖有關。大部分的CC可能代表NASH的終末期。肥胖、糖尿病、鐵沉積、高級纖維化和高齡顯著增加了NASH患者進展為肝硬化和HCC的風險。NASH繼發(fā)的HCC常常出現(xiàn)在肝硬化患者中，盡管有少量的報道提示無肝硬化的NASH患者中也可發(fā)生HCC。應該對任何形式的慢性肝病進行治療，因為NASH的患者長期無痛的臨床病程往往導致有意義的病情被忽略。NAFLD與HCC的關系已經(jīng)變得明確，而且NASH、糖尿病和肥胖發(fā)病率越來越高。因此，大眾知曉NASH可以進展為HCC非常重要，進而改變他們的生活方式，避免HCC的發(fā)生。NASH的并發(fā)癥發(fā)病率也隨肥胖和糖尿病的流行而增加。鑒于最近的糖尿病流行病學數(shù)據(jù)，應該對NASH患者使用他汀類藥物，尤其是在那些合并糖尿病和高血脂的患者。迫切需要進一步的研究來更好地闡明胰島素抵抗患者進展為HCC的信號通路。NASH和HCC的的靶向治療的研究也應該繼續(xù)進行，其中包括JNK的靶向激活研究。

［1］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［2］Ong JP，Younossi ZM.Epidemiology and natural history of NAFLD and NASH［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):1-16.

［3］Torres DM，Harrison SA.Diagnosis and therapy of nonalcoholic steatohepatitis［J］.Gastroenterology，2008，134(6):1682-1698.

［4］Marchesini G，Moscatiello S，Agostini F，et al.Treatment of non-alcoholic fatty liver disease with focus on emerging drugs［J］.Expert Opin Emerg Drugs，2011，16(1):121-136.

［5］Chen YY，F(xiàn)an ZP，Mao YM，et al.Study of the prevalence and correlation between non-alcoholic fatty liver disease and metabolic syndrome［J］.Chinese Hepatology，2008，13(6):456-458.陳一奕，范竹萍，茅益民，等.非酒精性脂肪性肝病與代謝綜合征的流行現(xiàn)狀及相關性研究［J］.肝臟，2008，13(6):456-458.

［6］Huang CM，Li YY，Zhou YJ，et al.Epidemiology of nonalcoholic fatty liver disease:a follow-up study for 4 years［J］.Chin J Dig，2010，30(8):512-517.黃春明，李瑜元，周永健，等.非酒精性脂肪性肝病流行病學4年對照研究［J］.中華消化雜志，2010，30(8):512-517.

［7］Fan JG，Zhu J，Li XJ，et al.Epidemiological survey of prevalence of fatty liver and its risk factors in a general adult population of Shanghai［J］.Chin J Hepatol，2005，13(2):83-88.范建高，朱軍，李新建，等.上海市成人脂肪肝患病率及其危險因素流行病學調(diào)查［J］.中華肝臟病雜志，2005，13(2):83-88.

［8］Adams LA，Sanderson S，Lindor KD，et al.The histological course of nonalcoholic fatty liver disease:a longitudinal study of 103 patients with sequential liver biopsies ［J］.J Hepatol，2005，42(1):132-138.

［9］Fassio E，Alvarez E，Dominguez N，et al.Natural history of nonalcoholic steatohepatitis:a longitudinal study of repeat liver biopsies［J］.Hepatology，2004，40(4):820-826.

［10］Lindor KD，Kowdley KV，Heathcote EJ，et al.Ursodeoxycholic acid for treatment of nonalcoholic steatohepatitis:results of a randomized trial［J］.Hepatology，2004，39(3):770-778.

［11］Gomaa AI，Khan SA，Toledano MB，et al.Hepatocellular carcinoma:epidemiology，risk factors and pathogenesis［J］.World J Gastroenterol，2008，14(27):4300-4308.

［12］Vernon G，Baranova A，Younossi ZM，et al.Systematic review:the epidemiology and natural history of non-alcoholic fatty liver disease and non-alcoholic steatohepatitis in adults［J］.Aliment Pharmacol T-her，2011，34(3):274-285.

［13］Arqo CK，Caldwell SH.Epidemiology and natural history of non-alcoholic steatohepatitis［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):511-531.

［14］Siegel AB，Zhu AX.Metabolic syndrome and hepatocellular carcinoma two growing epidemics with a potential link ［J］.Cancer，2009，115(24):5651-5661.

［15］Ekstedt M，F(xiàn)ranzen LE，Mathiesen UL，et al.Long-term follow-up of patients with NAFLD and elevated liver enzymes［J］.Hepatology，2006，44(4):865-873.

［16］Rafiq N，Bai C，F(xiàn)ang Y，et al.Long-term follow-up of patients with nonalcoholic fatty liver［J］.Clin Gastroenterol Hepatol，2009，7(2):234-238.

［17］Hashimoto E，Yatsuji S，Tobari M，et al.Hepatocellular carcinoma in patients with nonalcoholic steatohepatitis ［J］.J Gastroenterol，2009，44 Suppl 19:89-95.

［18］Tokushige K，Hashimoto E，Horie Y，et al.Hepatocellular carcinoma in Japanese patients with nonalcoholic fatty liver disease，alcoholic liver disease，and chronic liver disease of unknown etiology:report of the nationwide survey ［J］.J Gastroenterol，2011，46(10):1230-1237.

［19］Borena W，Strohmaier S，Lukanova A，et al.Metabolic risk factors and primary liver cancer in a prospective study of 578，700 adults［J］.Int J Cancer，2011 Jul 29.

［20］Calle EE，Rodriguez C，Walker-Thurmond K，et al.Overweight，obesity，and mortality from cancer in a prospectively studied cohort of U.S.adults［J］.N Engl J Med，2003，348(17):1625-1638.

［21］Oh SW，Yoon YS，Shin SA.Effects of excess weight on cancer Incidences depending on cancer sites and histologic findings among men:Korea national health insurance corporation study［J］.J Clin Oncol，2005，23(21):4742-4754.

［22］Nair.Is obesity an independent risk factor for hepatocellular carcinoma in cirrhosis?［J］.Hepatology，2002，36(3):774-774.

［23］Yoshida H，Ohki T，Tateishi R，et al.Visceral fat accumulation is an independent risk factor for hepatocellular carcinoma recurrence after curative treatment in patients with suspected NASH［J］.Gut，2009，58(6):839-844.

［24］Wideroff L，Gridley G，Mellemkjaer L，et al.Cancer incidence in a population-based cohort of patients hospitalized with diabetes mellitus in Denmark［J］.J Natl Cancer Inst，1997，89(18):1360-1365.

［25］Lagiou P，Kuper H，Stuver SO，et al.Role of diabetes mellitus in the etiology of hepatocellular carcinoma［J］.J Natl Cancer Inst，2000，92(13):1096-1099.

［26］Davila JA，Morgan RO，Shaib Y，et al.Diabetes increases the risk of hepatocellular carcinoma in the United States:a population based case control study［J］.Gut，2005，54(4):533-539.

［27］El-Serag HB，Tran T，Everhart JE.Diabetes increases the risk of chronic liver disease and hepatocellular carcinoma［J］.Gastroenterology，2004，126(2):460-468.

［28］Huether A，Hopfner M，Baradari V，et al.EGFR blockade by cetuximab alone or as combination therapy for growth control of hepatocellular cancer［J］.Biochem Pharmacol，2005，70(11):1568-1578.

［29］Kawata S，Yamasaki E，Nagase T，et al.Effect of pravastatin on sur-vival in patients with advanced hepatocellular carcinoma.A randomized controlled trial［J］.Br J Cancer，2001，84(7):886-891.

［30］El-Serag HB，Johnson ML，Hachem C，et al.Statins are associated with a reduced risk of hepatocellular carcinoma in a large cohort of patients with diabetes ［J］.Gastroenterology，2009，136(5):1601-1608.

［31］Pietrangelo A.Iron in NASH，chronic liver diseases and HCC:how much iron is too much?［J］.J Hepatol，2009，50(2):249-251.

［32］Nahon P，Sutton A，Rufat P，et al.Liver iron，HFE gene mutations，and hepatocellular carcinoma occurrence in patients with cirrhosis［J］.Gastroenterology，2008，134(1):102-110.

［33］Blanc JF，De Ledinghen V，Bernard PH，et al.Increased incidence of HFE C282Y mutations in patients with iron overload and hepatocellular carcinoma developed in non-cirrhotic liver ［J］.J Hepatol，2000，32(5):805-811.

［34］Sorrentino P，D＇Angelo S，F(xiàn)erbo U，et al.Liver iron excess in patients with hepatocellular carcinoma developed on non-alcoholic steatohepatitis［J］.J Hepatol，2009，50(2):351-357.

［35］Page JM，Harrison SA.NASH and HCC［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):631-647.

［36］Calle EE，Kaaks R.Overweight，obesity and cancer:epidemiological evidence and proposed mechanisms［J］.Nat Rev Cancer，2004，4(8):579-591.

［37］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［38］Tokushige K，Takakura M，Tsuchiya-Matsushita N，et al.Infuence of TNF gene poly-morphisms in Japanese patients with NASH and simple steatosis［J］.J Hepatol，2007，47(6):1104-1110.

［39］Page JM，Harrison SA.NASH and HCC［J］.Clin Liver Dis，2009，13(4):631-647.

［40］Tanaka S，Mohr L，Schmidt EV，et al.Biological effects of human insulin receptor substrate-1 overexpression in hepatocytes［J］.Hepatology，1997，26(3):598-604.

［41］Galic S，Oakhill JS，Steinberg GR.Adipose tissue as an endocrine organ［J］.Mol Cell Endocrinol，2010，25(2):129-139.

［42］Bugianesi E.Non-alcoholic steatohepatitis and cancer［J］.Clin Liver Dis，2007，11(1):191-207.

［43］Leclercq IA，F(xiàn)arrell GC，Schriemer PJ，et al.Leptin is required for the development of hepatic fibrosis［J］.Hepatology，2000，32(4):302A.

［44］Hu WW，F(xiàn)engl ZH，Eveleigh J，et al.The major lipid peroxidation product， trans-4-hydroxy-2-nonenal， preferentially forms DNA adducts at codon 249 of human p53 gene，a unique mutational hotspot in hepatocellular carcinoma ［J］.Carcinogenesis，2002，23(11):1781-1789.

［45］Xu ZR，Chen LY，Leung L，et al.Liver-specific inactivation of the Nrf1 gene in adult mouse leads to nonalcoholic steatohepatitis and hepatic neoplasia［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2005，102(11):4120-4125.

［46］Ogata H，Kobayashi T，Chinen T，et al.Deletion of the SOCS3 gene in liver parenchymal cells promotes hepatitis-induced hepatocarcinogenesis［J］.Gastroenterology，2006，131(1):179-193.

［47］Karin M，Sakurai T，Maeda S，et al.Loss of hepatic NF-kappa B activity enhances chemical hepatocarcinogenesis through sustained c-Jun N-terminal kinase 1 activation［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(28):10544-10551.

［48］Luedde T，Beraza N，Kotsikoris V，et al.Deletion of NEMO/IKK-gamma in liver parenchymal cells causes steatohepatitis and hepatocellular carcinoma［J］.Cancer Cell，2007，11(2):119-132.

［49］Tuncman G，Hirosumi J，Solinas G，et al.Functional in vivo interactions between JNK1 and JNK2 isoforms in obesity and insulin resistance［J］.Proc Natl Acad Sci U S A，2006，103(28):10741-10746.

［50］Hirosumi J，Tuncman G，Chang L，et al.A central role for JNK in obesity and insulin resistance ［J］.Nature，2002，420(6913):333-336.

［51］Puri P，Mirshahi F，Cheung O，et al.Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2008，134(2):568-576.

［52］Puri P，Mirshahi F，Cheung O，et al.Activation and dysregulation of the unfolded protein response in nonalcoholic fatty liver disease［J］.Gastroenterology，2008，134(2):568-576.

［53］Schattenberg JM，Singh R，Wang YJ，et al.JNK1 but not JNK2 promotes the development of steatohepatitis in mice［J］.Hepatology，2006，43(1):163-172.

［54］Singh R，Wang Y，Xiang Y，et al.Differential effects of JNK1 and JNK2 inhibition on murine steatohepatitis and insulin resistance［J］.Hepatology，2009，49(1):87-96.

［55］Chen F，Beezhold K，Castranova V.JNK1，a potential therapeutic target for hepatocellular carcinoma ［J］.Biochim Biophys Acta，2009，1796(2):242-251.

［56］Chen F，Chang QS，Zhang YD，et al.Sustained JNK1 activation is associated with altered histone H3 methylations in human liver cancer［J］.J Hepatol，2009，50(2):323-333.