陳 峰 綜述， 黃 敏 審校

(1.大連醫(yī)科大學(xué) 七年制08級(jí)，遼寧 大連 116044； 2.大連醫(yī)科大學(xué) 微生物學(xué)教研室，遼寧 大連 116044)

在美國(guó)，僅多形性膠質(zhì)細(xì)胞瘤每年就有大約20 000名患者被確診。確診之后平均生存中值只有12～15個(gè)月，以傳統(tǒng)的治療手段：外科手術(shù)加上放療和化療規(guī)范化治療之后，5年生存率仍<5%。目前通過(guò)基因療法，延長(zhǎng)膠質(zhì)瘤患者生存時(shí)間的研究已經(jīng)初見(jiàn)成效，通過(guò)抑癌基因的表達(dá)不僅可以促使腫瘤細(xì)胞凋亡，而且可以抑制腫瘤血管再生，增強(qiáng)機(jī)體免疫反應(yīng)，正在逐漸為人們所重視[1-3]。在眾多抑制膠質(zhì)瘤細(xì)胞的基因中，mda-7/IL-24與p53是兩種極其有希望的抑癌基因，現(xiàn)對(duì)兩者進(jìn)行一比較綜述。

1 mda-7/IL-24基因

黑色素瘤分化相關(guān)基因-7(melanoma differentiation-associated gene 7，mda-7),是由Jiang等[4]通過(guò)cDNA文庫(kù)的減影雜化技術(shù)從分離出來(lái)的人類(lèi)黑色素瘤細(xì)胞鑒定而來(lái)。放射混合基因定位已經(jīng)證實(shí)mda-7基因位于人類(lèi)1q染色體，從1q32.2到1q41這一包含了細(xì)胞因子IL-10家族相關(guān)基因簇的區(qū)域，即IL-10，IL-19，IL-20和mda-7呈線性排列在195 kb的染色體DNA上,基于其基因和蛋白的特征，mda-7被歸類(lèi)為白細(xì)胞介素(interleukin-24,IL-24)。人類(lèi)mda-7包含7個(gè)外顯子和6個(gè)內(nèi)含子，mRNA大約2 kb,編碼一段23.8 kDa大小包含206個(gè)氨基酸的具有四級(jí)結(jié)構(gòu)的蛋白質(zhì)[5-7]。雖然mda-7已經(jīng)被部分研究者以小鼠的乳腺腫瘤細(xì)胞為啟動(dòng)子通過(guò)地塞米松調(diào)節(jié)包含mda-7的HO-1細(xì)胞株確認(rèn)為一種抑癌基因[8-9]，但是在不同的腫瘤細(xì)胞中它的凋亡效應(yīng)是通過(guò)不同的途徑產(chǎn)生的，其機(jī)制目前還不十分清楚。以下僅闡述已經(jīng)在膠質(zhì)瘤細(xì)胞中發(fā)現(xiàn)的mda-7誘導(dǎo)的凋亡途徑。

1.1 mda-7/IL-24在膠質(zhì)瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑

1.1.1 PERK途徑：一些研究證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)蛋白激酶 (R-like endoplasmic reticulum kinase, PERK)的負(fù)性表達(dá)阻滯了神經(jīng)酰胺、二氫神經(jīng)酰胺、細(xì)胞內(nèi)溶質(zhì)Ca2+、活性氧簇(reactive oxygen species,ROS)含量的上升[10-12]。神經(jīng)酰胺生成的抑制將會(huì)阻滯細(xì)胞溶質(zhì)中Ca2+和ROS的表達(dá)水平，細(xì)胞溶質(zhì)中Ca2+的抑制又會(huì)阻滯ROS的生成。細(xì)胞溶質(zhì)中Ca2+也可以阻滯mda-7介導(dǎo)的神經(jīng)酰胺的生成。而這些變化的結(jié)果將會(huì)導(dǎo)致JNK途徑和p38 MAPK途徑的激活。Gupta等[13]的實(shí)驗(yàn)證實(shí)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)的伴侶蛋白BiP/GRP78是mda-7在胞質(zhì)內(nèi)PERK等途徑促進(jìn)凋亡的重要靶點(diǎn)。

1.1.2 p38 MAPK途徑：促分裂素原活化蛋白激酶(mitogen-activated protein kinase,MAPK)途徑，尤其是磷酸化的p38的激活，聯(lián)合生長(zhǎng)抑制及DNA損傷誘導(dǎo)(growth arrest and DNA damage,GADD)基因家族的誘導(dǎo)現(xiàn)象在惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞中被發(fā)現(xiàn)，而沒(méi)有在早期傳代的星形膠質(zhì)細(xì)胞中存在。GADD家族包括GADD34, GADD45α, GADD45β,GADD45γ和GADD153，每一個(gè)基因的過(guò)表達(dá)都會(huì)表現(xiàn)生長(zhǎng)抑制和/或凋亡現(xiàn)象,而這些基因的聯(lián)合效應(yīng)就會(huì)產(chǎn)生抗增殖作用。p38 MAPK 的激活需要GADD家族基因的介入，而Ad.mda-7可以誘導(dǎo)GADD153, GADD45α和GADD34，進(jìn)而激活p38 MAPK[8, 14]。Sarkar 等[15]首先證明了p38MAPK,GADD和mda-7之間的關(guān)系，另外還發(fā)現(xiàn)GADD153介導(dǎo)的凋亡效應(yīng)是通過(guò)bcl-2啟動(dòng)子活性的下調(diào)實(shí)現(xiàn)的。

1.1.3 JNK途徑：c-Jun 氨基末端激酶(c-Jun NH2-terminal kinase,JNK)。JNK1-3可以促使BAX的激活進(jìn)而引起線粒體的功能障礙。BAX是一種三氫嘌呤結(jié)構(gòu)域的蛋白，它能夠促使線粒體外膜開(kāi)孔進(jìn)而引起線粒體失去完整性，包括釋放細(xì)胞色素C胞質(zhì)溶膠[16]。

在膠質(zhì)瘤中JNK激活對(duì)于mda-7增強(qiáng)放療敏感性具有重要意義[17-18]。Yacoub等[18]使用一個(gè)相對(duì)特異的JNK1/2抑制劑SP600125抑制JNK的激活途徑，Ad.mda-7介導(dǎo)的細(xì)胞將對(duì)放射線的敏感性幾乎喪失，如果抑制p38MAPK途徑，細(xì)胞對(duì)放射線的敏感性幾乎沒(méi)有什么變化。越來(lái)越多的研究表明這一假說(shuō)：抗凋亡的BCL-2/BCL-XL和促凋亡的BAX/BAK可能是mda-7凋亡最初的調(diào)節(jié)蛋白，在JNK和p38MAPK中都可以觀察到支持這一假說(shuō)的證據(jù)[14,16,19]。

1.2 mda-7/IL-24的研究及臨床進(jìn)展

一系列的研究一致證實(shí)腺病毒介導(dǎo)的mda-7/IL-24異位表達(dá)在許多實(shí)體瘤包括黑色素瘤、惡性膠質(zhì)瘤、乳腺癌、子宮頸癌、結(jié)直腸癌、肝癌、肺癌、卵巢癌、前列腺癌都會(huì)導(dǎo)致誘導(dǎo)凋亡和細(xì)胞死亡[11]。Caudell等[7]首次證明了mda-7在外周血單核細(xì)胞中的表達(dá)及誘發(fā)1型T淋巴細(xì)胞因子的分泌。臨床I期的實(shí)驗(yàn)已經(jīng)證實(shí)了mda-7具有免疫調(diào)節(jié)作用，比如隨著CD3+CD8+T標(biāo)記物的升高，血清中IL-6，IL-10和凋亡因子α也隨之升高[7, 17]。Sauane等[20]首次證明了“旁觀者效應(yīng)”只能由mda-7的細(xì)胞外分泌蛋白產(chǎn)生。mda-7有抑制原發(fā)性和繼發(fā)性腫瘤血管的效應(yīng)，需要作用到IL-22受體上[8, 21]。Gupta等[21]的研究已經(jīng)證實(shí)Ad.mda-7介導(dǎo)的人類(lèi)惡性膠質(zhì)瘤的生長(zhǎng)抑制和凋亡同時(shí)表達(dá)野生型和突變型p53，而這些效應(yīng)都與GADD基因家族成員表達(dá)增強(qiáng)相關(guān)。當(dāng)惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞被Ad.mda-7感染或被GST MDA-7/IL-24融合蛋白治療時(shí)，都會(huì)對(duì)放射線增敏同時(shí)伴隨GADD基因家族成員表達(dá)增強(qiáng)。mda-7在腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)的過(guò)程中被假定是正常細(xì)胞分泌的“抗腫瘤旁觀者”，可以抑制腫瘤轉(zhuǎn)移和浸潤(rùn)，但是需要腫瘤細(xì)胞上有mda-7的相關(guān)受體。和其他抗腫瘤藥物相比Ad.mda-7有如下優(yōu)勢(shì)：(1)明確的藥理學(xué)劑量效應(yīng)；(2)對(duì)人和鼠的正常細(xì)胞沒(méi)有明顯毒副作用；(3)有多種有效機(jī)制利用癌細(xì)胞的缺陷促使其細(xì)胞程序性死亡；(4)對(duì)許多癌細(xì)胞有活性；(5)抗腫瘤旁觀者效應(yīng)。

在臨床I期，Cunningham等用液態(tài)INGN241(包含mda-7基因的重組腺病毒)瘤內(nèi)注射的方法，對(duì)28名患有不同種類(lèi)的實(shí)體瘤的患者進(jìn)行試驗(yàn)，劑量在2×1010～2×1012vp除1例有嚴(yán)重副反應(yīng)，其余副反應(yīng)較輕。其中觀察臨床效果的第7組和第8組完成一個(gè)療程的共10名患者中，有5名患者的腫瘤減退或未繼續(xù)增大[22]。Introgen Therapeuticas公司宣布這一新藥將進(jìn)行臨床II期臨床研究。這是已知的mda-7在臨床的最新進(jìn)展。

2 p53基因

p53最初是從被猿猴空泡病毒(simian virus 40,SV40)轉(zhuǎn)化的天然細(xì)胞溶解產(chǎn)物中認(rèn)定的。后來(lái)進(jìn)一步的研究證實(shí)p53在被SV40轉(zhuǎn)染的細(xì)胞中與SV40巨大的T抗原形成了具有致癌可能性的免疫復(fù)合物并且p53具有促使腫瘤生長(zhǎng)的能力，從而p53被認(rèn)為是致癌基因。直到這一p53被發(fā)現(xiàn)是突變而來(lái)的，才最終認(rèn)定了p53屬于抑癌基因，即野生型p53 (wild-type p53)可以抑制腫瘤。廣泛的突變研究證實(shí)人類(lèi)腫瘤中超過(guò)50%攜帶突變的p53。p53位于人類(lèi)7號(hào)染色體的短臂上(17p13)，包含11個(gè)外顯子跨越20 kb。p53是一個(gè)核序列特異性的轉(zhuǎn)錄因子包含氨基末端的激活區(qū)、羧基末端的寡居區(qū)、中心序列特異性DNA結(jié)合區(qū)。除了這些代表性的功能區(qū)外，p53還包括3個(gè)核信號(hào)定位區(qū)，其中富含脯氨酸的區(qū)域(氨基酸殘基63～97)與p53促凋亡有著極為密切的關(guān)系。這一區(qū)域的缺失將會(huì)導(dǎo)致p53促凋亡功能的完全喪失。95%的p53突變被檢測(cè)出中心序列特異性DNA結(jié)合區(qū)構(gòu)象的破壞，因此此區(qū)域被認(rèn)為可能是藥物治療突變型p53的一個(gè)理想靶點(diǎn)[23-24]。以下闡述在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中發(fā)現(xiàn)的p53誘導(dǎo)凋亡的途徑。

2.1 p53在膠質(zhì)瘤中誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡的途徑

2.1.1 內(nèi)凋亡途徑—Bal-2途徑：Bcl-2蛋白家族在凋亡的內(nèi)途徑調(diào)節(jié)中扮演了重要的角色。Bcl-2家族蛋白分為促凋亡的BAK、BAX 和BH3-only 蛋白BID, BIM, BAD, NOXA, PUMA，以及抗凋亡的BCL-2, BCL-xl, MCL-1?？沟蛲龅某煞址€(wěn)定線粒體的外膜，而抑制膜間隙蛋白的釋放，而促凋亡成分所起的作用與此正好相反。凋亡需要促凋亡蛋白的釋放，線粒體膜電位的改變及蛋白的漏出是外膜滲透孔的形成使膜失去穩(wěn)定性造成的結(jié)果。BH3-only蛋白通過(guò)直接改變BAK、BAX的構(gòu)象使其形成寡聚物，這些寡聚物可以形成線粒體外膜的通道釋放凋亡因子[25-27]。

2.1.2 外凋亡途徑—TRAIL途徑：TRAIL介導(dǎo)的細(xì)胞死亡主要通過(guò)外凋亡途徑。TRAIL是一種2型跨膜蛋白，也是腫瘤細(xì)胞壞死因子的一員。TRAIL結(jié)合 DR4和DR5(已知的5種受體中的2種)使其構(gòu)象發(fā)生改變進(jìn)而通過(guò)細(xì)胞質(zhì)的死亡域(death domain,DD)導(dǎo)致銜接蛋白Fas相關(guān)死亡域(fas-associated death domain,FADD) 以及caspases-8和caspases-10聚集，從而形成所謂的“死亡誘導(dǎo)復(fù)合物” (death-inducing signaling complex,DISC)。但是在腫瘤中廣泛存在TRAIL抵抗。p53依賴(lài)的腫瘤凋亡因子相關(guān)的凋亡誘導(dǎo)配體(tumor necrosis factor-related apoptosis-inducing ligand,TRAIL)殺滅腫瘤的途徑可能是克服TRAIL抵抗的一個(gè)相當(dāng)重要的方法。p53依賴(lài)的TRAIL誘導(dǎo)凋亡敏化過(guò)程可以歸納為通過(guò)上調(diào)死亡受體DR4/5和關(guān)鍵的Bcl-2家族比如Bax、Puma和Noxa，下調(diào)抗腫瘤因子比如Bcl-2、Bcl-xL最終導(dǎo)致p53轉(zhuǎn)錄因子的激活。p53依賴(lài)的TRAIL誘導(dǎo)凋亡敏化過(guò)程的效果目前還缺乏臨床試驗(yàn)，但其他實(shí)驗(yàn)證實(shí)Cisplatin，CCNU，SC68896等許多因素在膠質(zhì)瘤中對(duì)這一過(guò)程具有協(xié)同效應(yīng)。JNK,p38MAPK等幾種信號(hào)分子有能力介導(dǎo)p53依賴(lài)的TRAIL受體的表達(dá)[28]。

2.2 p53的研究及臨床進(jìn)展

p53并不是一個(gè)理想的受體：它不是一個(gè)受體或者酶，p53模型的鈍化種類(lèi)繁多包括p53的缺失、p53的抑制以及p53蛋白依個(gè)體而不同的多于2 000種的突變。但是隨著基因檢測(cè)手段和藥物科技的發(fā)展，這些問(wèn)題得以逐漸改善，p53的治療也取得了神奇的效果[29]。

在最近的十多年中，恢復(fù)內(nèi)源性p53正常功能或通過(guò)導(dǎo)入外源性野生型p53恢復(fù)p53功能的嘗試被大量進(jìn)行。前者借助某些因子，如氯喹可以激活p53途徑誘導(dǎo)人類(lèi)膠質(zhì)細(xì)胞瘤凋亡[30]。后者在Lang等[31]臨床I期的實(shí)驗(yàn)表明通過(guò)導(dǎo)入外源性野生型p53治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤雖然有一定療效，但是很難誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡，而且治療范圍局限。 Nakamizo等[32]的實(shí)驗(yàn)或許解釋了為什么p53的促凋亡功能在含有野生型p53的腫瘤細(xì)胞中失活。他們的實(shí)驗(yàn)表明未磷酸化的p53有能力誘導(dǎo)細(xì)胞周期的停滯而不是凋亡,p53未磷酸化的氨基末端的抑制有獨(dú)特的性質(zhì)保證p53誘導(dǎo)的細(xì)胞周期停滯同時(shí)滅活p53誘導(dǎo)的凋亡。

p53還被發(fā)現(xiàn)許多其他功能。Kenig等[33]用U87惡性膠質(zhì)細(xì)胞瘤的實(shí)驗(yàn)表明：組織蛋白酶L的抑制可以通過(guò)上調(diào)p53和caspases3、 caspases7降低惡性膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡的閾值。p53基因的突變與缺失往往在膠質(zhì)瘤的早期就可以被發(fā)現(xiàn)[34]。Lo Nigro等[35]證實(shí)TP53的突變率在原發(fā)性乳腺癌轉(zhuǎn)移的中樞神經(jīng)系統(tǒng)轉(zhuǎn)移灶中的頻率要比原發(fā)性乳腺癌高得多，這一結(jié)果提示檢測(cè)TP53的突變可以及早發(fā)現(xiàn)癌癥的轉(zhuǎn)移，由于中樞的腫瘤對(duì)于化療的不敏感性，針對(duì)TP53突變的治療對(duì)于轉(zhuǎn)移的中樞神經(jīng)系統(tǒng)腫瘤可能會(huì)有好的療效。在正常細(xì)胞中p53作為一個(gè)保護(hù)者可以防止正常細(xì)胞惡變，在應(yīng)激條件下保護(hù)基因組，參與DNA的修復(fù)。但是這一功能在腫瘤細(xì)胞中也可以體現(xiàn)。很多p53下游或相互作用的靶蛋白的功能是抑制凋亡。現(xiàn)在已經(jīng)知道p53不僅是一個(gè)強(qiáng)有力的凋亡誘導(dǎo)者，也是一個(gè)有效的細(xì)胞周期停滯的誘因，可保護(hù)腫瘤防止其受傷害[36]。這一機(jī)制可以應(yīng)用在正常細(xì)胞中，暫時(shí)抑制p53的細(xì)胞周期停滯的功能，從而保護(hù)正常細(xì)胞減少放療和化療的副作用[36-37]。

Lang等[31]在Ad-p53治療的15例神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞瘤的患者臨床I期的研究中，使用3×1010～3×1012vp的劑量有1例超過(guò)3年沒(méi)有復(fù)發(fā)，其余14例中有4例超過(guò)6個(gè)月沒(méi)有復(fù)發(fā)，其中有2人生存期超過(guò)1年。只有1例明確與Ad-p53有關(guān)的副反應(yīng)。

世界上第一個(gè)且目前唯一一個(gè)上市的Gendicine(中文名為“今又生”)，臨床上仍然在不斷嘗試其使用方法與治療方案。今又生是重組人p53腺病毒注射液，具有廣譜抗癌效果，對(duì)肝癌、肺癌、頭頸部鱗癌和乳腺癌等均有很好的療效，不良反應(yīng)少，臨床治療一般以靜脈滴注、腫瘤局部注射等方法聯(lián)合化療和綜合免疫療法進(jìn)行治療[38]。Chen等[39]用肝動(dòng)脈灌注的研究明確了Gendicine在惡性肝癌中的治療效果:比較30例實(shí)驗(yàn)組(1012vp的劑量聯(lián)合20 mg羥基喜樹(shù)堿/每周1次)與18例對(duì)照組(20 mg羥基喜樹(shù)堿/每周1次)的生存率，第1、3、6、9、12個(gè)月分別為96.6%與94.4%，83.3%與55.6%，50%與11%，23.3%與0%，6.67%與0%。實(shí)驗(yàn)前與實(shí)驗(yàn)后相比較，實(shí)驗(yàn)組的AFP和KPS差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P<0.05)，對(duì)照組則沒(méi)有(P>0.05)。Pan等[40]用患鼻咽癌的42例實(shí)驗(yàn)組患者(rAd-p53聯(lián)合放療)與40例對(duì)照組患者(僅放療)進(jìn)行比較， 1、3、5年生存率分別為97.6%,78.6%,66.7%和95.0%,65.0%，59.2%(P=0.340)。

現(xiàn)在 p53的靶向治療已經(jīng)不僅僅限于癌癥，對(duì)帕金森病、缺血與阿爾茨海默氏癥的治療都在研究之中[37]。

3 結(jié)論與展望

從以上可以看出mda-7和p53兩種基因在促使神經(jīng)膠質(zhì)瘤凋亡的途徑上都有所不同，但是也存在很多聯(lián)系。MAPK家族包括三個(gè)主要的路徑，其中就有JNK和p38激酶[41]。p38MAPK途徑不僅與mda-7有關(guān)，Lee等[42]證實(shí)了在使用咖啡酸苯乙基酯半小時(shí)后p38MAPK 和p53形成了復(fù)合物，最終引起C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。Hsu等[43]證實(shí)曲古抑菌素A可以通過(guò)激活p38MAPK導(dǎo)致p53磷酸化，p53促凋亡轉(zhuǎn)錄因子調(diào)控Bax的表達(dá)及存活素的抑制，也引起C6膠質(zhì)瘤細(xì)胞凋亡。

在JNK途徑中，p53與mda-7不同。JNK的抑制劑SP600125抑制JNK途徑增強(qiáng)了在人類(lèi)膠質(zhì)瘤細(xì)胞中替莫唑胺介導(dǎo)的細(xì)胞毒性，這一過(guò)程是依賴(lài)p53的[41]。Assimakopoulou等[44]在星形細(xì)胞瘤中Trk受體 (TrkA, TrkB, TrkC)的表達(dá)可激活JNK途徑，JNK的激活可以使腫瘤向惡性進(jìn)展。但mda-7激活JNK途徑是抑制腫瘤的，可見(jiàn)對(duì)于JNK途徑的機(jī)制的進(jìn)一步研究是十分必要的。同樣需要進(jìn)一步研究的還有TRAIL。TRAIL聯(lián)合化療藥物的治療要比各自單獨(dú)的療效要好，TRAIL的DR5受體雖然被鑒定為p53下游區(qū)的一個(gè)靶點(diǎn)，但是Seol等[45]證實(shí)蛋白酶抑制劑可以不依賴(lài)p53上調(diào)DR5，他們認(rèn)為T(mén)RAIL 和Velcade聯(lián)合或許是治療膠質(zhì)瘤一種更好的方法。

p53與mda-7雖在一些凋亡途徑上相似，但Germano等[46]的研究表明不依賴(lài)p53的胚胎干細(xì)胞衍生的星形膠質(zhì)細(xì)胞可以有條件地表達(dá)mda-7誘導(dǎo)人類(lèi)惡性膠質(zhì)細(xì)胞凋亡。這又說(shuō)明兩者的抑制腫瘤的凋亡途徑似乎并不相關(guān)。

從目前的研究來(lái)看，雖然兩者介導(dǎo)凋亡的機(jī)制復(fù)雜，各自都具有許多促凋亡途徑，但在神經(jīng)膠質(zhì)瘤中兩者誘導(dǎo)凋亡的途徑都與p38 MAPK和Bcl-2家族有一致的激活與效應(yīng)關(guān)系。這或許是兩者共同的誘導(dǎo)凋亡途徑，如果兩者聯(lián)合治療可以選擇調(diào)控p38 MAPK和/或Bcl-2家族的靶點(diǎn)。即使兩者在凋亡途徑上沒(méi)有直接關(guān)系，也可以進(jìn)一步研究?jī)烧吒髯源俚蛲鐾緩降穆?lián)合是否具有加強(qiáng)效應(yīng)，是優(yōu)于單獨(dú)的誘導(dǎo)效應(yīng)，還是相互抑制，最后選出最優(yōu)途徑。JNK途徑與兩者的關(guān)系也讓人很感興趣，這可能表明抑癌基因的聯(lián)合治療或許不都是一味的激活，多種基因調(diào)節(jié)的凋亡通路激活與抑制的動(dòng)態(tài)平衡正是維持正常細(xì)胞生長(zhǎng)和抑制腫瘤細(xì)胞的根本原因。此外，由于p53和mda-7都有各自獨(dú)特的抑癌效果，也可以嘗試聯(lián)合治療，利用各自的特點(diǎn)從多個(gè)方面治療癌癥，雖然還沒(méi)有試驗(yàn)證實(shí)，但這一方案應(yīng)該更具有廣闊的前景。比如利用mda-7介導(dǎo)的凋亡途徑對(duì)正常細(xì)胞沒(méi)有損傷、mda-7又可以激活免疫反應(yīng)及調(diào)節(jié)p53可以減輕放療和化療的副作用這些特點(diǎn)，可以在治療的過(guò)程中極大地提高患者自身的免疫能力，調(diào)動(dòng)機(jī)體自我防御機(jī)制，對(duì)良好的預(yù)后意義重大?？傊琾53與mda-7誘導(dǎo)凋亡的機(jī)制還急需進(jìn)一步研究或許才能正確認(rèn)識(shí)兩者的確切關(guān)系，從而為下一步的科研明確方向，為臨床治療提供切實(shí)可行的方法。

腫瘤細(xì)胞的發(fā)生與凋亡的機(jī)制是十分復(fù)雜的，手術(shù)、放療和化療并不能從根本上治療癌癥，基于分子水平的基因治療是充滿(mǎn)希望的。在神經(jīng)膠質(zhì)瘤細(xì)胞的基因治療中，mda-7和p53雖然誘導(dǎo)神經(jīng)膠質(zhì)瘤凋亡的機(jī)制并不完全清楚，但是大量的體內(nèi)和體外實(shí)驗(yàn)表明了他們抑制腫瘤的新奇療效，相信兩者的聯(lián)合或者未來(lái)一定會(huì)展現(xiàn)出令人滿(mǎn)意的效果，從而在根本上有效地治療神經(jīng)膠質(zhì)瘤，為患者帶來(lái)福音。

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