李 洋，杜文東

(南京中醫(yī)藥大學，江蘇 南京 210046)

惡性腫瘤是目前威脅人類健康的重要疾病[1],其侵襲和轉移的特性是導致臨床上大多數(shù)腫瘤患者死亡的主要因素。近年來，中藥或天然藥物抗腫瘤作用的研究已成為新熱點。全蝎，始載于《蜀本草》，含有多種活性成分，如蝎毒(katsutoxin)，是一種類似神經(jīng)毒的蛋白質，鎮(zhèn)痛活性多肽如蝎毒素(tityustoxin)Ⅲ，透明質酸酶(hyaluronidase)，全蝎酶解液含多種氨基酸和無機元素[2]。全蝎的這些活性成分被證實具有抗腫瘤的作用。現(xiàn)就全蝎有效成分的抗腫瘤作用進行回顧。

1 影響腫瘤細胞的黏附穿膜和降解基底膜能力

腫瘤細胞從原發(fā)瘤脫落，到靶組織定居、增殖而形成轉移灶，與基底膜黏附并降解基底膜關系密切，阻斷腫瘤細胞對基底膜的黏附和降解是阻止腫瘤侵襲和轉移的重要途徑[3]。腫瘤細胞通過其表面受體與細胞外基質(ECM)成分黏附后，激活和釋放各種蛋白水解酶降解腫瘤細胞在侵襲和轉移中遇到的一系列組織屏障，不同的組織屏障是由不同的蛋白水解酶降解,不同的腫瘤有不同的轉移形式和好發(fā)部位。楊文華等[4]探討蝎毒多肽提取物(PESV)對E-鈣黏蛋白、黏附分子VLA4(CD49d)和趨化因子受體4(CXCR4)表達的影響，探究PESV對白血病細胞髓外浸潤的影響與機制。通過在體和離體實驗證實PESV對人白血病原代細胞的侵襲轉移有明顯抑制作用。證明PESV可以有效地提高白血病小鼠E-鈣黏蛋白的表達,降低CD49d和CXCR4的表達，具有較好的阻抑白血病細胞髓外浸潤的作用，提示蝎毒多肽提取物對腫瘤細胞的黏附穿膜能力可能有作用。徐林等[5]觀察蝎毒多肽提取物(PESV) 對Lewis肺癌(LLC)生長及轉移的影響并探討其作用機制，采用免疫組化法和酶標記免疫吸附測定法(ELISA)分別檢測瘤組織及血清中的表達，認為PESV能抑制小鼠Lewis肺癌的生長與轉移，其機制可能與抑制骨橋蛋白(OPN)和基質金屬蛋白酶-9(MMP-9)的表達有關。

2 抗凝血作用

腫瘤患者大部分存在凝血，纖溶和血小板聚集亢進等病理改變，不僅可使腫瘤細胞在循環(huán)運輸中存活，還可使腫瘤細胞的黏附作用更加穩(wěn)定，從而促進腫瘤遠處轉移，腫瘤患者癌細胞轉移和侵襲的程度與其高凝狀態(tài)的程度密切相關[6]。蝎毒可改善凝血，纖溶和血小板聚集的亢進狀態(tài)，從而抑制腫瘤的轉移。賈金秋等[7]觀察蝎毒多肽提取物(PESV)對肺癌荷瘤裸鼠血流變學的影響，將移植肺癌荷瘤裸鼠隨機分為PESV組(皮下注射PESV)與對照組(皮下注射生理鹽水)，PESV組血流變學指標均有不同程度的降低，認為PESV可降低荷瘤裸鼠血液黏度,對肺癌荷瘤裸鼠腫瘤轉移能力有明顯的抑制作用。

3 直接抑制腫瘤細胞的生長與增殖

惡性腫瘤細胞的生長受自身特有的生物特性影響，使癌細胞無限制的不斷的增殖、生長。有研究發(fā)現(xiàn)蝎毒粗提物及其部分純化組分對人肝癌細胞(SMMC7721)和人宮頸癌細胞(Hela)的生長具有明顯的抑制作用。周青等[8]研究全蝎提取物對人前列腺癌PC-3細胞的體外抑制作用，認為全蝎提取物可抑制人前列腺癌PC-3細胞增殖及誘導凋亡，可使PC-3細胞停滯于S期，從而抑制生長，且蝎尾的作用強于蝎身，提示蝎毒可能是全蝎中發(fā)揮抗腫瘤作用的主要成分。

4 促進細胞的凋亡

細胞凋亡作為一種重要的位點控制機制參與腫瘤轉移過程中的瘤細胞脫離原發(fā)瘤，逃避免疫細胞殺傷及其遠隔臟器的細胞積累等步驟，且與轉移抑制有關。Gao F等[9]研究發(fā)現(xiàn)蝎毒素能夠抑制非霍奇金淋巴瘤(NHL)細胞株、人惡性淋巴瘤細胞株(Raji)和人淋巴瘤(Jurkat)細胞的增殖，并且呈時間、濃度依賴性，可以誘導Raji和Jurkat細胞凋亡和細胞周期G1期阻滯的能力。其機制：1)在抑癌PTEN基因轉錄水平促進Raji細胞PTEN蛋白表達，抑制蛋白激酶Akt、Bad的磷酸化，從而激活PI3K/Akt信號轉導通路。2)通過非PTEN依賴途徑，上調p27蛋白的表達，引起G1期細胞周期停滯，是蝎毒誘導Raji和Jurkat細胞凋亡的共同通道。研究還發(fā)現(xiàn)蝎毒粗提物可抑制MCF-7細胞的生長和增殖，其作用機制可能與誘導細胞發(fā)生凋亡，影響細胞G0/G1期和S期有關，在乳腺癌治療中具有重要價值。

5 提高細胞免疫功能

腫瘤的免疫細胞治療是通過恢復與增強腫瘤患者自身的免疫監(jiān)測和殺瘤功能，正在逐步成為腫瘤綜合治療中的一個重要環(huán)節(jié)，也是當前腫瘤治療基礎研究和臨床應用的熱點與發(fā)展方向。陳曉敏等[10]觀察東亞鉗蝎毒素ITX對C57BL/6小鼠Lewis肺癌(LLC)組織生長的影響，觀察腫瘤和肺臟的炎性細胞浸潤情況，認為ITX能夠通過加強腫瘤微環(huán)境中以炎癥為代表的非特異免疫促進C57BL/6小鼠LLC的生長。

6 抑制血管生成

細胞惡變后，會脫離正常的細胞生長周期，進行自律性的增殖，惡性腫瘤細胞的持續(xù)生長必須依賴于新生血管的生成。組織內血管新生的程度與腫瘤的生長、侵襲和轉移密切相關。王兆朋等[11]研究化療期間再增殖中H22腫瘤組織HIF-1α和SDF-1/CXCR4表達的變化及蝎毒多肽提取物(PESV)對其表達的影響，以探討腫瘤組織再增殖期間新生血管生成發(fā)生的機制，認為在化療期間腫瘤組織產(chǎn)生HIF-1α，HIF-1α誘導間質組織分泌SDF-1，HIF-1α和SDF-1促進VEGF的表達上調,從而誘發(fā)腫瘤內新生血管的生成。PESV能有效抑制HIF-1α、SDF-1的表達。

7 結語

全蝎是我國傳統(tǒng)中藥活血化瘀藥的一種，具有熄風鎮(zhèn)痙、 消炎攻毒、通絡止痛之功，在治療腫瘤中得到廣泛應用[12-13]。全蝎的藥用精華主要在于蝎毒，蝎毒的研究日益為各國科學家重視，在國際市場上價格昂貴，蝎毒具有兩大毒素，即神經(jīng)毒素和細胞毒素，它在神經(jīng)分子，分子免疫，分子進化，蛋白質的結構與功能等方面有著廣闊的應用前景。歐美一些國家已把蝎毒制劑用于臨床，國內已有企業(yè)批準生產(chǎn)。蝎毒對神經(jīng)系統(tǒng)、消化系統(tǒng)、心腦血管系統(tǒng)、癌癥、皮膚病等多種疾病，以及對人類危害極大的各種病毒均有預防和抑制作用，可以預計蝎毒將會為人類醫(yī)療保健事業(yè)發(fā)揮巨大作用。但對全蝎抗腫瘤作用的研究卻報道較少，其抗腫瘤的作用機制還不是十分清楚。目前研究證明，全蝎的活性成分有抗腫瘤的作用，故全蝎的抗腫瘤作用研究會成為全蝎研究的另一熱點。

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