吳 銳 綜述，趙鳳達 審校

（南昌大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科 330006）

炎癥活動的生物標志物巨噬細胞游走抑制因子的研究進展

吳 銳 綜述，趙鳳達 審校

（南昌大學第一附屬醫(yī)院風濕免疫科 330006）

巨噬細胞游走抑制因子；炎癥；標志物

1966年有研究發(fā)現了一種水溶性的蛋白分子，因其由活化T細胞分泌，可抑制離體巨噬細胞的遷移而命名巨噬細胞游走抑制因子（MIF）［1－2］。研究發(fā)現，在結核菌素引起的遲發(fā)超敏反應中，MIF可以促使巨噬細胞聚集在炎癥組織中。但此后的幾十年對MIF特性及功能的研究停滯不前，直到1989年人T淋巴細胞的MIF基因首次被克隆并純化，其蛋白結構、化學性質以及功能得到進一步的確定，人們對MIF有了更多全新的認識［3］。近幾年MIF因其越來越多被發(fā)現的特性及功能已成為多個領域的研究熱點。大量報道陸續(xù)證實MIF在免疫性疾病、感染性疾病、腫瘤、神經系統(tǒng)疾病、心血管疾病及代謝性疾病中發(fā)揮著重要的病理作用。

1 MIF與自身免疫性疾病

MIF在免疫炎癥及自身免疫性疾病中的重要的病理作用已通過各種動物（包括 MIF－／－小鼠）實驗反復證實。MIF的不表達可以使炎性腸病、接觸性過敏反應、實驗性自身免疫性腦脊髓炎、哮喘及過敏性鼻炎的炎性反應減輕，而這些結果隨后在臨床研究中也得到證實［4－10］。

MIF最早被發(fā)現在類風濕關節(jié)炎患者的血清、滑膜液及滑膜組織表達增加。高水平的MIF與疾病的嚴重性、關節(jié)內炎性因子的分泌及關節(jié)結構的破壞呈正相關。最近的研究顯示，MIF可促進血管內皮生長因子的表達，從而促進類風濕關節(jié)滑膜血管翳的形成。在自身免疫性腎病中，MIF水平遠遠高于健康人群，而血清及尿液MIF水平也許可以用于提示炎癥活動性，因此MIF也許在慢性腎病血管改變中起著重要的病理作用［11－13］。

隨后，更多的自身免疫性疾病中發(fā)現MIF的表達上調。如系統(tǒng)性紅斑狼瘡、系統(tǒng)性硬化、韋格納肉芽腫、復發(fā)性多軟骨炎、白塞病、銀屑病、結節(jié)病等［14－17］。在這些疾病中，由于 MIF本身還具有拮抗激素免疫抑制作用，因此MIF的升高對應著在哮喘或自身免疫性疾病中的激素抵抗現象［18］。但在那些已經服用了大劑量糖皮質激素或處于高度活動炎性反應的患者中，很難建立MIF水平與激素治療或激素抵抗的關系。

在一些研究中，MIF與免疫相關肺疾病的關系被重視。如特發(fā)性肺間質纖維化的患者肺組織存在MIF高表達［19］，而肺纖維化并不具有強的炎癥活動表現，而這與MIF通常代表的活動性炎癥作用并不符合。

2 MIF與感染性疾病

90年初，Bernhagen等［20］首次提出 MIF在全身感染及敗血癥中升高，其機制為細菌脂多糖刺激垂體前葉分泌MIF，認為MIF可作為感染診斷及預后的生物標志物。此后大量臨床證據證實感染患者的 MIF水平升高［21－22］。但Lehmann比較了外科手術后感染與非感染但病情嚴重的患者，發(fā)現這兩組患者MIF都顯著升高，是健康對照組的4～5倍，因此MIF可以作為感染后的病情輕重及預后的標志，但不能用于鑒別感染與非感染性炎癥反應［23］。而Kofoed等［24］質疑了 MIF作為感染標志的意義，他們觀察了58例細菌感染患者，認為MIF作為感染的生物標志價值并不優(yōu)于C反應蛋白和前降鈣素。另有報道稱，MIF的升高與感染疾病中一些特殊的病原微生物（如腦膜炎奈瑟菌）及感染后彌散性血管內凝血（DIC）的發(fā)生有關，與中樞神經系統(tǒng)感染有關等。尿液中MIF濃度可作為反映尿路感染的標志。Otukesh等［25］在急性腎盂腎炎與膀胱炎鑒別診斷的研究中，報道高的尿MIF／肌酐比率提示急性腎盂腎炎。

MIF具與其他前炎癥因子不同的特性，組成型的MIF可提前儲存在細胞內池隨時釋放。報道證實敗血癥患者的淋巴細胞、B細胞、巨噬細胞及粒細胞內MIF顯著增高。

3 MIF與腫瘤

慢性炎癥是腫瘤發(fā)生的高危因素。例如，B及C型肝炎病毒感染與80%的肝細胞癌患者有關，而幽門螺桿菌感染和胃腺癌有關。因此炎癥信號可促進腫瘤的發(fā)生，而MIF是聯系慢性炎癥和癌癥的重要紐帶。

動物實驗證實高水平的MIF有利于血管生成、腫瘤的侵襲及轉移。其分子機制為持續(xù)活化ERK、抑制p53基因、促進內皮細胞的增殖和分化、抑制凋亡而有利于腫瘤生長和轉移。最近有報道MIF可在低氧條件下激活的低氧誘導因子HIF－1α從而激活血管生成轉錄程序，促進血管生成及腫瘤進展［26］。

一項較早的研究是血清MIF高表達于前列腺癌患者，并認為MIF可以用于預示前列腺癌的發(fā)生及進展。一種新的用于檢測卵巢癌的復合試劑（包括了瘦素、泌乳素、骨橋蛋白、胰島素樣生長因子Ⅱ，CA－125及 MIF），其敏感性95.3%，特異性達99.4%，可作為卵巢癌早期復發(fā)的指標。

循環(huán)的MIF升高可以出現在乳腺腫瘤疾病中，但并沒有在乳腺腫瘤中顯著升高，提示這一蛋白也許預示宿主炎癥的作用強于腫瘤的侵蝕。也有解釋認為造成此結果的原因是MIF具有雙重作用，細胞內MIF也許是有益的，因為它更多表達于無攻擊性的乳腺癌細胞中，而細胞外的MIF則起著促進腫瘤的生長作用。

在胃腸道腫瘤中，淋巴結細胞內MIF含量可用于鑒別惡性腫瘤。血MIF可以單獨或與CEA聯合作為胃癌的診斷及監(jiān)測的標志物，而高水平的MIF比CEA更為敏感地出現在結直腸癌中。另有報道MIF還可作為重要的生物標志物用于食道鱗癌、肝細胞癌、膀胱癌和非黑素細胞皮膚癌等的診斷。

4 MIF與代謝性疾病

最近的動物及臨床研究發(fā)現胰島素抵抗與慢性炎癥之間的因果關系，尤其是在脂肪組織。例如，C反應蛋白被廣泛用于系統(tǒng)性炎癥的指標，也與胰島敏感性、2型糖尿病及動脈斑塊形成等有關。當脂肪組織被單核巨噬細胞浸潤可釋放前炎癥因子、C反應蛋白及纖維蛋白原，從而影響細胞對胰島素的敏感性及血管粥樣硬化的形成。

MIF可由血管內皮細胞、血管平滑肌細胞分泌。許多促動脈粥樣硬化形成的介質如被氧化的低密度脂蛋白（LDL）、CD40－L、血管緊張素Ⅱ以及局部血管壁變厚和血流量降低時導致的缺氧都可刺激MIF的表達。上調的MIF介導的脂肪組織的炎癥反應促成了胰島素抵抗與動脈粥樣斑塊的形成。

有報道描述MIF招募炎性細胞并導致了血管壁斑塊形成的過程。動物實驗及臨床研究均證實MIF可以造成胰島素抵抗，高水平的MIF可見于嚴重肥胖、2型糖尿病、糖耐量異常中。MIF直接導致了與代謝紊亂相關的慢性或嚴重的炎癥反應并介導了脂肪組織的胰島素抵抗。高表達的MIF等位基因最近被發(fā)現與2型糖尿病發(fā)病密切相關。因此，MIF及其基因被認為是有前途的治療代謝或心血管疾病的有效靶點。

5 小 結

MIF作為炎癥瀑布的上游的促炎因子，可調控其他促炎因子及炎癥介質的合成與釋放，同時還具有拮抗激素免疫抑制的作用、內分泌激素樣特性、酶特性以及趨化因子樣作用等，這些特性使MIF在許多疾病中發(fā)揮著重要病理作用，并被認為是一個很有前途的生物標志物，應用于感染、腫瘤等疾病鑒別及預后判斷中。隨著細胞因子靶向治療在臨床成功應用，MIF更因為參與各種疾病的病理過程而被作為治療靶點受到關注，可以預計MIF靶向藥物的上市將是治療手段的一大突破。

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10.3969／j.issn.1671－8348.2012.35.035

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1671－8348（2012）35－3768－03

2012－07－02

2012－09－18）

·綜 述·