邱莎莎，鄧 曉△，李代強(qiáng)，張文平

(1.贛南醫(yī)學(xué)院基礎(chǔ)醫(yī)學(xué)院，江西贛州 341000；2.中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院病理科，湖南長(zhǎng)沙 410011)

癌肉瘤(carcinosarcoma，CS)常見的發(fā)病部位有乳腺、甲狀腺、呼吸道、消化道等。發(fā)生于肝臟的CS極其罕見，國(guó)內(nèi)外關(guān)于肝臟CS的報(bào)道多為個(gè)案報(bào)道。本研究對(duì)贛南醫(yī)學(xué)院第一附屬人民醫(yī)院和中南大學(xué)湘雅醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院自2000年1月至2009年12月經(jīng)手術(shù)、病理檢查證實(shí)的4例肝臟CS的組織發(fā)生、病理特征、免疫組化標(biāo)記特征進(jìn)行分析和總結(jié)，為本病的診斷和鑒別診斷提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1一般資料 病例1：男，52歲，因“頸背部不適伴左腹部隱痛4個(gè)月，近2個(gè)月體質(zhì)量下降約10 kg”于2005年8月15日入院。查體：劍突下輕微壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清HBsAb(+),甲胎蛋白(AFP)(-),癌胚抗原(CEA)(-),丙氨酸氨基轉(zhuǎn)移酶(ALT)47.3 U/L,球蛋白47.6 g/L,清蛋白/球蛋白比例(A/G)0.67,糖類抗原(CA)19-9 150.13 kU/L,CA242 83.59 kU/L。CT檢查提示肝左葉膽管細(xì)胞癌伴門靜脈左支癌栓形成可能性大。行左肝腫塊姑息性切除、膽管探查、無(wú)水乙醇注射門靜脈、肝門靜脈和腹腔化療泵埋置術(shù)。術(shù)中見腫塊位于左肝外葉，腫塊侵犯左肝靜脈及部分左肝內(nèi)葉、尾狀葉。

病例2： 男，56歲，因“上腹部疼痛伴乏力、納差6個(gè)月”于2008年7月26日入院。查體：左上腹可捫及約11 cm×9 cm的巨大腫塊，壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清HBsAg(-),AFP(-),肝功能正常，CEA(-)。CT檢查提示肝左葉膽管細(xì)胞癌并肝內(nèi)轉(zhuǎn)移，門脈左支受侵犯，肝門淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移可能性大。術(shù)中左肝可捫及一個(gè)10 cm×8 cm巨大腫塊，上方侵及膈肌，下方與胃竇小彎緊密相連，無(wú)法分離。右肝表面捫及大小不等結(jié)節(jié)，取一結(jié)節(jié)送病檢并行門靜脈化療泵埋置。

病例3：男，58歲，因“右上腹疼痛5 d”于2008年9月22日入院。20年前曾患血吸蟲病病史。查體：右上腹部稍有壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清HBsAg(-),AFP (-),肝功能正常，CEA (-),CA19-9 53.71 kU/L。CT檢查提示右肝前上段占位性病變合并出血性質(zhì)待定。行右肝腫塊切除術(shù)，術(shù)中見右肝第Ⅷ段局部隆起，大小約6 cm×5 cm，完整割除腫塊。

病例4：男，71歲，因“上腹部包塊并上腹痛1個(gè)月左右”于2009年5月15日入院。查體：劍突下見局部隆起，可觸及直徑約8 cm包塊，有輕壓痛。實(shí)驗(yàn)室檢查：血清HBsAg(+),AFP(-),ALT 43.6 U/L。CT平掃肝左葉見一15 cm×10 cm×8 cm低密度占位病灶，內(nèi)見小點(diǎn)狀高密度影，邊界欠清，動(dòng)脈期腫瘤無(wú)增強(qiáng)，門靜脈期腫瘤輕度增強(qiáng)，病灶與胃分界不清。行姑息性肝左葉腫塊切除術(shù)，術(shù)中見肝左葉約18 cm×13 cm×10 cm腫塊，侵及胃小彎，胃壁增厚變硬，肝右葉輕度肝硬化。

1.2方法 手術(shù)切取腫瘤，行巨檢、鏡檢及免疫組化染色檢查。

2 結(jié) 果

2．1巨檢 病例1：送檢肝組織2塊，大塊肝組織為17 cm×11 cm×7 cm，切面有一7 cm×6 cm×6 cm大的腫塊，腫塊與周圍肝組織界限不清，呈灰白色魚肉樣，質(zhì)中。小塊肝組織為6 cm×3 cm×2 cm，切面部分為囊壁樣，質(zhì)脆，灰黃色，界限不清。例2：肝臟活檢腫塊1塊，3 cm×2 cm×2 cm，切面灰白色，質(zhì)硬。例3：送檢肝組織1塊，7 cm×6 cm×5 cm，切面見一6 cm×5 cm×4 cm大的腫塊，包膜完整，切面灰白色，內(nèi)見膠凍樣液體，質(zhì)韌。例4：灰黃灰紅色不規(guī)則組織，大小為15 cm×12 cm×10 cm，表面結(jié)節(jié)狀，切面可見約14 cm×11 cm×8 cm大小腫塊，質(zhì)中，大部分區(qū)域呈灰白色，小塊區(qū)域呈灰紅色，腫塊與周圍組織界限不清。

2.2鏡檢 病例1：大腫塊部分為間葉源性腫瘤，腫瘤細(xì)胞呈梭形，有異型，核分裂9～10/10HPF，可見少量多核瘤巨細(xì)胞，腫瘤細(xì)胞呈編織狀排列(封3圖1)。部分呈腺癌改變，脈管內(nèi)有癌栓形成。經(jīng)多處取材和重復(fù)切片，肉瘤成分與腺癌之間無(wú)相互移形或浸潤(rùn)現(xiàn)象。免疫表型：肉瘤區(qū)域Vim(++)、CD68(+) (封3圖2)，CK、CD34、S-100、HHF35、HMB45、CD117、Syn、EMA均陰性，傾向惡性纖維組織細(xì)胞瘤；腺癌區(qū)域CK(+)、CK18(+)、EMA(+)、Vim(-)。小腫塊鏡下見大小不等的腺體構(gòu)成，腺上皮細(xì)胞異型性明顯，脈管內(nèi)有癌栓形成。免疫表型：LCK(+)、EMA(+)、AFP(-)。病理診斷：(左肝)肝癌肉瘤(腺癌+惡性纖維組織細(xì)胞瘤)。病例2：腫瘤部分呈肉瘤改變，部分呈低分化癌改變，肉瘤區(qū)域呈束狀、編織狀排列，腫瘤細(xì)胞呈梭形、異型；癌區(qū)域片塊狀及腺樣排列，其間見壞死，癌細(xì)胞呈圓形，部分胞質(zhì)透明，中等大小，核仁明顯。免疫表型：肉瘤區(qū)域Vim(+)、S100灶性(+)，CK、CD34、HMB45、SMA、desmin均陰性；癌區(qū)域CK18 (+)、Vim、EMA、CA15-3、CA19-9、PSA、AFP、CK20、CD3、CD20、LCA、syn均陰性。病理診斷：肝癌肉瘤(低分化癌、纖維肉瘤)。病例3：瘤內(nèi)組織部分呈腺癌改變，部分呈肉瘤改變伴不成熟軟骨組織，兩者之間界限清楚(封3圖3)，瘤內(nèi)出血、壞死易見。癌性區(qū)內(nèi)癌細(xì)胞彌散或呈腺管樣排列，細(xì)胞多數(shù)呈卵圓形，可見明顯小核仁及病理性核分裂；肉瘤區(qū)域由大量未成熟的軟骨組織構(gòu)成，陷窩內(nèi)軟骨細(xì)胞異型明顯。免疫表型：肉瘤區(qū)域S-100(+)、Vim(+)，CK、EMA、Des、AFP、CD68均陰性；腺癌細(xì)胞CK(+)、LCK(+)(封3圖4)、EMA(+)，Vim、S-100均陰性。病理診斷：(右肝)肝癌肉瘤(腺癌和軟骨肉瘤)。例4：腫瘤由癌和肉瘤兩部分組成。肉瘤區(qū)域腫瘤細(xì)胞呈彌漫性分布，細(xì)胞多數(shù)呈梭形，可見多形性核及多核巨細(xì)胞，并有病理性核分裂；癌細(xì)胞呈多角形，核仁明顯，部分脈管內(nèi)見癌栓。免疫表型：肉瘤區(qū)域Vim(+)、 CD68(+)，CK7、CK8、CK20、AFP、SMA、S-100、HMB45、CD117均陰性，癌區(qū)域CK8(+)、Vim(-)。病理診斷：(左肝)肝癌肉瘤(肝細(xì)胞肝癌和惡性纖維組織細(xì)胞瘤)。

3 討 論

2000年世界衛(wèi)生組織(WHO)將肝癌肉瘤單列為肝臟間葉源性腫瘤的一種，并定義為由癌樣成分(既可是肝細(xì)胞源性也可以是膽管細(xì)胞源性)和肉瘤樣成分緊密混雜在一起的惡性腫瘤[1]。Ishak等[2]認(rèn)為“肝臟癌肉瘤”必須是含非梭形細(xì)胞肉瘤如肌源性、軟骨及骨等真性肉瘤成分的肝臟混合性腫瘤，并且腫瘤中的非梭形細(xì)胞肉瘤分化必須得到進(jìn)一步證實(shí)，即除典型的骨或軟骨肉瘤外，相關(guān)的肉瘤必須具備相應(yīng)的免疫表型。肝臟CS極其罕見，國(guó)內(nèi)外多為個(gè)案報(bào)道。至2007年，符合Ishak等[2]診斷標(biāo)準(zhǔn)的英文文獻(xiàn)共報(bào)道了21例肝臟CS。

3.1臨床表現(xiàn) 綜合文獻(xiàn)肝臟CS的發(fā)病年齡多為中老年人；男性多見；腫瘤較大，直徑平均約10 cm；大多伴有肝硬化；以非特異性消化道癥狀為主，影像學(xué)缺乏特異性表現(xiàn)，相關(guān)腫瘤標(biāo)記物AFP多為陰性，肝功能損害較輕。另一主要特點(diǎn)是CS患者即使腫瘤巨大，病情進(jìn)展到晚期，也多無(wú)腹腔積液生成、黃疸、脾大等[3-6]。本組4例患者均為男性，52～71歲，平均59歲，腫瘤直徑平均9.2 cm，所有患者AFP均陰性，肝功能基本正常；2例見脈管癌栓，病例2侵犯胃及膈肌和病例4侵犯胃。

3.2組織學(xué)特點(diǎn) 組織學(xué)上，肝臟CS結(jié)構(gòu)復(fù)雜，表現(xiàn)為多種成分并存，無(wú)論是上皮還是間葉都可表現(xiàn)為不同的腫瘤類型。CS在同一腫瘤中既有肯定的上皮癌成分又有肯定的肉瘤成分，兩者之間分界清楚，無(wú)移行過(guò)渡，免疫組化可清楚顯示腫瘤分別表達(dá)上皮源性和間葉源性的標(biāo)志物。CS的肉瘤區(qū)域根據(jù)來(lái)源不同可呈多種形態(tài)，免疫組化只表達(dá)波形蛋白等間葉成分標(biāo)志(如血管、橫紋肌、平滑肌、骨和軟骨等多種標(biāo)記)，不表達(dá)上皮標(biāo)記；上皮源性惡性成分表達(dá)上皮細(xì)胞標(biāo)記(如CK、CEA、EMA等)，而不表達(dá)間葉組織標(biāo)記(如Vim、SMA、CD68等)。淋巴結(jié)及遠(yuǎn)處轉(zhuǎn)移灶內(nèi)除有上皮性癌成分外，也可見肉瘤樣組織，從而證明肉瘤樣組織并非反應(yīng)性增生的間質(zhì)，表明了他們的腫瘤特性[7]。

3.3組織起源 目前，CS的組織起源尚不完全明確，Dacic等[8]證實(shí)CS中的兩種異質(zhì)性成分來(lái)源于多潛能干細(xì)胞，腫瘤為單克隆性；同時(shí)還發(fā)現(xiàn)肉瘤細(xì)胞具有更豐富的遺傳學(xué)變異，提示在CS的形成過(guò)程中全能干細(xì)胞很可能先轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞，繼而轉(zhuǎn)化為肉瘤細(xì)胞。而Thomspson等[9]則認(rèn)為多潛能干細(xì)胞從一開始就向著惡性上皮及惡性間葉分化，沒有先后過(guò)渡關(guān)系。因此尚需更多的病例以及檢測(cè)更多的染色體等位基因缺失位點(diǎn)，才能明確多潛能干細(xì)胞如何轉(zhuǎn)化為癌細(xì)胞和上皮細(xì)胞，闡明CS的組織起源。

3.4鑒別診斷 本病確診需依靠病理檢查，在臨床與病理學(xué)上需與其他梭形細(xì)胞腫瘤相鑒別。(1)肝臟肉瘤樣癌:指“肝細(xì)胞性肝癌中的梭形細(xì)胞成分未進(jìn)一步分化”，即保留肝細(xì)胞癌的特征[10]。免疫組化顯示梭形細(xì)胞Vim和CK同時(shí)陽(yáng)性，其他間葉性標(biāo)記物均陰性。(2)成人肝母細(xì)胞瘤:多伴有先天性疾病或異位激素癥候群；組織學(xué)上腫瘤周圍無(wú)肝硬化改變，間葉組織為未分化成分，比CS中的間葉組織更加幼稚；常伴有髓外造血灶；文獻(xiàn)報(bào)道與CS病例相比，預(yù)后較好。(3)肝臟惡性混合瘤：極為少見，組織成分由惡性間葉成分與良性或惡性非肝細(xì)胞性上皮構(gòu)成，即腫瘤中上皮性成分既不向肝細(xì)胞也不向膽管細(xì)胞分化，免疫組化CK8和CK18、CK7和CK19一般為陰性。(4)無(wú)色素性黑色素瘤:也可表現(xiàn)為梭形細(xì)胞及多形性瘤細(xì)胞，核仁常明顯，間質(zhì)少。免疫組化HMB-45、S-100 蛋白陽(yáng)性，電鏡瘤細(xì)胞胞質(zhì)內(nèi)特征性的各期黑色素小體。在CS中有時(shí)癌組織很少，大部分為肉瘤樣成分，此時(shí)需多處取材及做免疫組化證實(shí)有上皮成分，或至少肉瘤樣組織周圍要有原位癌、重度異型增生的上皮組織，否則就要與真正的肉瘤如平滑肌肉瘤、惡性神經(jīng)鞘瘤等作鑒別診斷。因此對(duì)某些病例只有多取材制片，應(yīng)用組織化學(xué)與特殊染色、免疫組化和超微結(jié)構(gòu)檢查才能做出正確診斷。

3.5治療及預(yù)后 肝臟CS轉(zhuǎn)移率很高，以血行轉(zhuǎn)移為主，對(duì)放、化療均不敏感，預(yù)后很差[11]。其惡性程度高，病情發(fā)展快，出現(xiàn)臨床癥狀時(shí)多為晚期，本組病例1、2和4在就診時(shí)均因腫塊巨大，且有肝內(nèi)播散或鄰近器官組織的轉(zhuǎn)移，行姑息性手術(shù)切除后輔以化療，分別于確診后兩個(gè)半月、3個(gè)月和4個(gè)月死亡；病例3因腫塊包膜完整，術(shù)中得以完整摘除且未發(fā)現(xiàn)周圍浸潤(rùn)及轉(zhuǎn)移灶，術(shù)后未化療，隨訪8個(gè)月存活，后失訪。大部分患者因腫塊體積較大，侵襲性強(qiáng)，比同部位的普通癌預(yù)后差[12]。因?yàn)轭A(yù)后差，符合米蘭標(biāo)準(zhǔn)的患者，移植學(xué)家也不主張行肝移植治療肝臟CS。目前，首選的治療方式為早期根治性手術(shù)切除，只有無(wú)法手術(shù)切除或無(wú)法切凈的病例采用放、化療。因病例數(shù)少，該腫瘤的診斷、治療和預(yù)后等方面的特點(diǎn)，有待更多病例數(shù)的積累和研究予以明確。

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