劉軍，綜述；魏波，審校

(1.廣東醫(yī)學院第二臨床學院，廣東東莞523000；2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院骨科一區(qū)，廣東湛江524001)

11β-HSD與骨代謝

劉軍1，綜述；魏波2，審校

(1.廣東醫(yī)學院第二臨床學院，廣東東莞523000；2.廣東醫(yī)學院附屬醫(yī)院骨科一區(qū)，廣東湛江524001)

骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收，近年來許多研究表明糖皮質(zhì)激素代謝酶11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-HSD)與骨代謝存在一定的相關(guān)性。本文就11β-HSD在骨代謝相關(guān)實驗研究當中的進展作簡單綜述。

11β-HSD；骨代謝

骨代謝過程主要包括骨形成及骨吸收，其中起決定作用的細胞是成骨細胞及破骨細胞。糖皮質(zhì)激素在骨吸收和骨形成平衡中起到了十分重要的作用。有多項結(jié)果顯示，糖皮質(zhì)激素所引起的骨質(zhì)疏松與激素存在量效與時效正向依賴性[1]。11β-羥基類固醇脫氫酶(11β-hydroxysteroid dehydrogenase，11β-HSD)是糖皮質(zhì)激素的關(guān)鍵代謝酶，可以催化糖皮質(zhì)激素C11位的酮基與羥基之間的氧化還原反應(yīng)，使有生物活性的皮質(zhì)醇與無活性11-脫氫皮質(zhì)酮(以下簡稱為皮質(zhì)酮)的相互轉(zhuǎn)化[2]，所以被譽為是糖皮質(zhì)激素在組織水平上的前受體調(diào)節(jié)劑[3]。故以其為基礎(chǔ)研究糖皮質(zhì)激素與骨代謝的關(guān)系成為近年來該領(lǐng)域的研究熱點之一。

1 11β-HSD的基本結(jié)構(gòu)特點

11β-HSD屬于短肽鏈乙醇氧化還原酶家族，以N-末端結(jié)合于特定細胞的內(nèi)質(zhì)網(wǎng)上，另外接觸反應(yīng)區(qū)還存在一個佪文結(jié)構(gòu)，類似于糖皮質(zhì)激素的反應(yīng)位點。該酶分為兩型，即11β-HSD1與11β-HSD2，人類11β-HSD1基因定位于1號染色體上，含有6個外顯子，人類與大鼠的11β-HSD1氨基酸排列順序有77%類同。11β-HSD1多肽鏈上有兩個糖基化的位點，糖基化抑制劑可以減弱11β-HSD1的脫氫酶功能，但不影響其還原酶功能。人類11β-HSD2基因定位于16號染色體長臂上，其基因結(jié)構(gòu)與11β-HSD1只有14%的同源性，由5個外顯子組成。11β-HSD2結(jié)構(gòu)中糖基化位點被脯氨酸包圍，故被糖基化的可能性較少[4]。

2 11β-HSD對糖皮質(zhì)激素的調(diào)節(jié)

11β-HSD1幾乎在所有糖皮質(zhì)激素目的作用部位上均有表達，具有氧化及還原雙向反應(yīng)的特殊功能。在大多數(shù)情況下，還是以還原功能占主導地位，故11β-HSD1被譽為是“糖皮質(zhì)激素效應(yīng)的擴大器”[5]。該酶在肝臟組織中含量最高，故又稱為肝型11 β-HSD，因而肝臟在體內(nèi)實際上是一個潛在的激活糖皮質(zhì)激素的重要器官。而11β-HSD2具有單一的氧化(脫氫)作用，可以把細胞局部功能活躍的皮質(zhì)醇轉(zhuǎn)變?yōu)槠べ|(zhì)醇，從而據(jù)此降低激素的活性。因為該酶在腎臟表達最活躍，故又稱為腎型11β-HSD，故腎臟實際上是體內(nèi)一個滅活糖皮質(zhì)激素的重要器官。

在機體內(nèi)通過肝11β-HSD1與腎11β-HSD2相互發(fā)揮作用，使有活性的糖皮質(zhì)激素在外周循環(huán)中處于一個不斷合成與分解的動態(tài)變化中，并形成一個相對穩(wěn)定的比例。局部組織細胞內(nèi)部活躍的皮質(zhì)醇濃度不只是被外周循環(huán)的皮質(zhì)醇濃度所影響，也依賴于細胞內(nèi)源性機制所產(chǎn)生的皮質(zhì)醇[6]。如成骨細胞胞漿中有11β-HSD1表達，通過11β-HSD1表達還原功能，從而提高骨組織局部活躍的糖皮質(zhì)激素含量及半衰期，使其后續(xù)作用得以強化。

3 11β-HSD與骨代謝的調(diào)節(jié)

近年來，人們就發(fā)現(xiàn)11β-HSD1在成骨細胞和破骨細胞上均有表達，而11β-HSD2只在成骨細胞上微量表達[7-8]，并揭示了一些與骨代謝病理生理過程中常伴11β-HSD水平的改變。Coopers等[9]提出11 β-HSD可能與骨質(zhì)疏松癥相關(guān)的推測。

3.1 影響骨形成過程11β-HSD影響骨形成過程與成骨細胞不同分化階段密切相關(guān)。11β-HSD1在維持前成骨細胞周圍活躍糖皮質(zhì)激素濃度的穩(wěn)定方面起到了非常重要的作用。Eijken等[10]發(fā)現(xiàn)用地塞米松誘導人前成骨細胞株(SV-HFO)后發(fā)現(xiàn)，隨著地塞米松劑量逐漸加大，SV-HFO細胞堿性磷酸酶活動及礦化活動也逐漸增多并達到平臺期，而11β-HSD活動卻逐漸下降，提示在外源性糖皮質(zhì)缺乏及前成骨細胞分化早期階段，11β-HSD1的表達與活動是最易誘導的；相反，在外源性糖皮質(zhì)激素誘導所致的成骨細胞分化及礦化過程中，11β-HSD1活動減少。而成熟的成骨細胞11β-HSD1的表達增加了糖皮質(zhì)激素所誘導的骨質(zhì)疏松發(fā)生的風險，特別是糖皮質(zhì)激素在炎癥因子IL-1β、TNF-a協(xié)同下，11β-HSD1表達增加，骨質(zhì)疏松發(fā)生的風險進一步增加[10-12]，例如類風濕性關(guān)節(jié)炎關(guān)節(jié)局部骨質(zhì)疏松可以用該理論部分予以證明。另外，11β-HSD1在體內(nèi)的活動與骨形成標志物密切相關(guān)。Cooper等[9]研究發(fā)現(xiàn)20個健康男性攝入5 mg潑尼松龍(2次/d，共服7 d)，觀察到實驗對象外周血骨形成標志物骨鈣蛋白和N-末端1型膠原前肽減少了，但是吸收標志物無明顯改變，其標志物下降與體內(nèi)11β-HSD1活動相關(guān)，其活躍程度預示了骨形成標志物落差差距，同時也印證了糖皮質(zhì)激素減少了骨礦物質(zhì)密度(BMP)和增加了骨折的風險[13-14]。

3.2 影響骨吸收過程糖皮質(zhì)激素可以刺激前體破骨細胞分化及延長破骨細胞生存期從而達到增加破骨細胞數(shù)量最終引起骨密度的降低，而置入11β-HSD2后通過下調(diào)內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素的途徑，可以抑制破骨細胞這種過度的反應(yīng)。Jia等[15]發(fā)現(xiàn)當培養(yǎng)基地塞米松濃度10-10～10-9mol/L時，野生株小鼠破骨細胞caspase-3活動減少22%～26%，而11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因小鼠破骨細胞caspase-3活動并沒有明顯改變。通過caspase-3活動的減少，使野生株小鼠破骨細胞削弱了自我凋亡的能力，而11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因后則可以阻斷糖皮質(zhì)激素對破骨細胞的效應(yīng)從而維持了骨代謝的穩(wěn)態(tài)。另外，11β-HSD在體內(nèi)的活動與骨吸收標志物密切相關(guān)。Cooper等[8]通過給11β-HSD非特異性抑制劑生胃酮予志愿者服用后，測定服藥前后骨形成標志物及骨吸收標志物變化趨勢，結(jié)果顯示前者無明顯改變，后者則出現(xiàn)一定程度下降，表明了抑制11β-HSD在一定程度上會改變破骨細胞的活動。

3.3 影響骨組織血管功能骨組織血管功能的變化直接影響骨組織營養(yǎng)供應(yīng)與調(diào)節(jié)因子進入骨組織從而最終影響骨代謝。糖皮質(zhì)激素通過抑制成骨細胞和骨細胞分泌缺氧誘導因子1α(HIF1α)和血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)，從而減少骨組織內(nèi)內(nèi)皮細胞標志物的表達和滋養(yǎng)血管的面積，最終減少骨組織局部血流量[16]。Small等[17]揭示局部組織11β-HSD1擴大了內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素抑制血管形成的功能，他發(fā)現(xiàn)11β-HSD1-/-小鼠體內(nèi)體外實驗均表現(xiàn)出明顯的新生血管生成能力。老年小鼠由于體內(nèi)11β-HSD1表達增加，骨組織局部糖皮質(zhì)激素半衰期延長，骨組織血管新生能力下降，但是11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因老年小鼠中該情況發(fā)生率明顯下降，提示11β-HSD2對糖皮質(zhì)激素鈍化作用。

3.4 改變骨結(jié)構(gòu)骨結(jié)構(gòu)是骨代謝到一定程度上在形態(tài)上的具體表現(xiàn)，可以從另一個側(cè)面了解骨代謝情況。有學者發(fā)現(xiàn)，隨著人類年齡的增長，骨組織11β-HSD1表達也在增加[11]，伴隨著生長因子IGF-1等的下降[3]，骨組織含水量減少[18]，最終減少了骨的彈性強度及抗壓能力，提示了內(nèi)源性糖皮質(zhì)激素參與了老年性骨質(zhì)疏松的發(fā)病過程當中。Jorgensen等[19]發(fā)現(xiàn)11β-HSD1敲除(11β-HSD1-/-)小鼠沒有展現(xiàn)出皮質(zhì)或松質(zhì)骨的改變，只是有一部分骨髓腔內(nèi)脂肪組織的缺失，提示了11β-HSD1對激素的增敏反應(yīng)只影響了骨髓脂肪細胞的形成，而不影響骨的形成。Col1a促進子可以重建11β-HSD2過度表達(即11β-HSD2+/+)小鼠[20]。Sher等[21]發(fā)現(xiàn)這種小鼠可以明顯改變雌鼠骨微結(jié)構(gòu)，其中7周齡及14周齡雌鼠骨小梁數(shù)量在減少而骨小梁體積在增加。同時這種小鼠可以降低由大劑量糖皮質(zhì)激素所導致的骨密度流失，經(jīng)激素處理的11β-HSD2+/+轉(zhuǎn)基因小鼠成骨細胞，骨質(zhì)面積、骨形成率明顯比經(jīng)激素處理的普通實驗大鼠高，說明了11β-HSD2表達過多會對早期前分化細胞成熟及排列有一定干擾，但對成熟骨細胞在過量糖皮質(zhì)激素所導致的有害效應(yīng)產(chǎn)生了有效的防御作用。O'Brien等[22]通過類似研究也得到以上的結(jié)論。Hwang等[23]通過招募絕經(jīng)期后符合條件的志愿者婦女(共1 329名)，并提取其血液標本做11β-HSD1的SNPs分析，同時測定志愿者脊柱和股骨頸骨密度，發(fā)現(xiàn)了HSD11B1+16374C＞T和+27447G＞C多態(tài)性變異會顯著提高志愿者股骨頸骨密度，從而推斷了11β-HSD1基因?qū)用娑鄳B(tài)性變異會相應(yīng)影響了糖皮質(zhì)激素代謝從而影響到絕經(jīng)期后婦女骨質(zhì)疏松的發(fā)生率。

4 展望

以上研究結(jié)果均表明由老年及激素因素所引起的骨代謝異常與體內(nèi)尤其是骨組織內(nèi)11β-HSD的活動緊密相關(guān)，但是具體機制仍在進一步研究中。由骨吸收和骨形成耦聯(lián)的骨重建過程涉及到成骨細胞、破骨細胞兩者各自不同的分化階段、細胞數(shù)量及功能狀態(tài)，這幾個方面均與糖皮質(zhì)激素的調(diào)控緊密相關(guān)。而骨組織局部糖皮質(zhì)激素水平處于11β-HSD動態(tài)介導中，一旦機體處于某種特殊的狀態(tài)時，可能會由于局部11β-HSD活動的改變，引起糖皮質(zhì)激素局部的波動，最終破壞骨代謝的穩(wěn)態(tài)。當然由于目前對11β-HSD與骨代謝異常例如骨質(zhì)疏松癥之間關(guān)系的研究未能獲得突破性進展，也影響兩者關(guān)系的深入探討。如果能實現(xiàn)對11β-HSD的精確調(diào)控，將對老年性及激素性骨質(zhì)疏松的治療有重要的指導意義。

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1003—6350（2012）04—121—03

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.04.054

2011-10-01)

廣東醫(yī)學院青年基金項目(編號：XQ1025)

劉軍(1982—)，男，廣東省電白縣人，住院醫(yī)師，碩士在讀。