夏濤

（天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450）

腦室周圍白質軟化的研究進展

夏濤

（天津市第五中心醫(yī)院，天津 300450）

白質軟化（Periventricular Leukomalacia，PVL）是腦損傷最主要的形式，也是引起早產兒腦癱和認知功能障礙的主要原因。大量低出生體重兒的存活，導致神經系統異常的發(fā)病率逐漸增加。以MRI為主的影像學技術比頭顱B超提供了更靈敏的診斷學技術，很多文獻證實除了腦室周圍白質，還有灰質及纖維束受累。PVL的神經病理學損害是小膠質細胞的活化、聚集和腦室周圍成髓少突神經膠質的彌漫性缺失。谷氨酸、氧自由基和炎癥細胞因子非常容易導致成髓少突神經膠質的死亡。PVL的動物模型研究提示作用于那些中毒分子的藥物可以減小PVL的嚴重程度。

白質軟化；腦損傷；研究進展

發(fā)育中腦的局部缺血和炎癥損傷可以導致神經系統損傷。圍產期腦損傷的模型非?？煽?。在足月兒，這種損傷主要影響大腦皮層、分水嶺的神經元。在早產兒，未成熟的大腦白質少突神經膠質和大腦皮層的神經元特別脆弱，易導致PVL[1]。早產兒大腦損傷的程度是非常嚴重的。由于重癥監(jiān)護技術的不斷提高，在美國，一年中，近50 000例出生體重低于1 500 g的新生兒中，90%都能存活。5%～10%的存活者存在嚴重缺陷，剩余人群中的25%～50%分別表現為感覺、認知和行為的不足。在神經系統疾病中，PVL是早產兒腦損傷的重要類型之一，其發(fā)生的部位與程度直接關系到患兒的預后，最常見的神經系統后遺癥是腦性癱瘓[2]，其嚴重程度取決于腦白質病變的程度、部位以及所累及的神經纖維。

1 PVL的影像學表現

影像學是白質病變的唯一確診依據，而且在早產兒腦白質病變的早期診斷、治療效果評價和后期隨訪中有著重要意義。影像學技術的進步，對早產兒腦白質損傷的研究有著重要的推動作用。在新生兒重癥監(jiān)護室，頭顱超聲是診斷PVL最主要的手段，它以其便捷、可床旁檢查、動態(tài)檢測、相對廉價的優(yōu)勢，更適合于我國國情。因此，普及推廣顱腦超聲作為新生兒腦白質病變早期診斷的首選檢查更具有實際意義。B超通過定性、定量判斷PVL的程度。有研究顯示，當病變腦白質區(qū)域回聲的灰度值＞130時，3～4周發(fā)展為PVL的可能性極大，后期出現神經系統異常幾率增加[3]。在白質損傷的早期，由于水腫，超聲主要表現為回聲增強，包括一過性回聲增強和持續(xù)性回聲增強，伴有或不伴有囊性改變。然而，剛出生或在子宮內，超聲很難顯示出胎兒的囊性結構，只能到生后1周才能看出。生后1周和1個月的超聲能顯示出胎兒正常的組織和PVL。周叢樂等[4]研究發(fā)現，通常3～4個月后較小的軟化灶逐漸變小并消失，因此超聲診斷腦室旁白質軟化的最佳時間是腦損傷后3～4周。由于超聲具有廉價、便捷、動態(tài)觀察的優(yōu)點，國內將其列為診斷腦室白質軟化的首選。特別是近年，超聲將MRI的后期計算機處理技術加以應用，為超聲顯像提供更寬的動態(tài)范圍和更清晰的對比分辨率，也大大減少了噪聲對圖像清晰度的影響[5]，對于白質病變的顯示更加清晰，更易早期發(fā)現微小的病變灶。超聲顯示，在那些只有腦室周圍白質回聲增強，沒有囊性改變的早產兒中，大部分都有認知功能障礙，不到5%的患兒發(fā)展為腦癱。超聲下伴有囊性損害的患兒，腦癱的發(fā)生率非常高，有時合并復雜部分性癲癇。

MRI不適合病情不穩(wěn)定的早產兒，但比超聲能夠更早顯示出PVL，特別是可以反復研究，彌散加權成像(Diffusion weighted imaging，DWI)可以清晰顯示損傷后不同時期的腦白質異常，因此可以早期發(fā)現腦白質病變，加上表觀彌散系數(Apparent diffusion coefficient，ADC)測定可以定量描述早期白質病變的程度，同時利用腦容積的測定評價腦發(fā)育情況，為早期診斷和預后評估起到重要作用[6]。de Vries等[7]對15例35周以上的動脈缺血性卒中的新生兒進行普通MRI和DWI成像，在T2像上，其中7例發(fā)現了內囊部下行白質的高信號，只有1例在腦底部發(fā)現了下行白質的高信號，而在DWI顯像上，8例發(fā)現了內囊部下行白質的信號增強，5例發(fā)現了腦底部下行白質的信號增強，其中3例ADC值與健側相比有增加，他認為DWI比常規(guī)MRI更能早期而且定量描述皮質脊髓束的損傷，在腦底部更為明顯。Zhang等[8]還將DWI應用于白質發(fā)育的評價中，他對30例正常小兒(1個月～17歲，男16例，女14例)的研究發(fā)現，隨年齡增加，腦室旁白質的水彌散度是降低的，并發(fā)現ADC值與年齡呈負相關(P＜0.005)。

在一些患兒中，PVL是灰質和白質共同的疾病。早產兒，特別是32周以下的早產兒非常脆弱，容易發(fā)生生發(fā)基質出血，導致PVL。生發(fā)基質出血對預后沒有影響，如果血液流入側腦室，腦脊液流動機制受損，可發(fā)生腦積水。腦積水如果很嚴重，能使皮質脊髓束變形，加劇痙攣性雙癱。

2 PVL的發(fā)病機理

章樂等[9]的研究顯示胎膜早破、胎齡、低出生體質量、重度窒息、感染、機械通氣、低碳酸血癥、腦室內出血和酸中毒是中國人群早產兒腦室周圍白質軟化發(fā)病的主要危險因素。一些研究表明腦室旁白質軟化與早產密切相關，與絨毛膜炎關系不大。然而有動物實驗證實，宮內感染可引起腦白質損傷，Manjeet等[10]通過對孕兔的子宮角接種大腸桿菌建立宮內感染的動物模型，成功誘導出早產幼兔腦室周圍白質細胞的程序化死亡。Nelson[11]報道絨毛膜羊膜炎者的早產兒和足月產兒腦癱的危險分別增加2～5倍。Elovitz等[12]通過對孕鼠進行細菌脂多糖(LPS)子宮內注射，可成功建立宮內感染/炎性反應性腦白質損傷模型，其新生鼠的腦白質內膠質細胞增生，少突膠質細胞(Oligodendrocyt，OL)則大量丟失減少；同時宮內注射LPS的感染/炎性反應模型能激活胎鼠和新生鼠腦內的Th1/Th2免疫反應，使Th1細胞因子(如IL-1β、IL-4、IL-6、IFN-γ和TNF-α)升高，Th2細胞因子(如IL-2和IL-10)減少。提示：母體宮內感染后引起體內細胞因子的釋放與膠質細胞的激活，可能是宮內感染后早產兒發(fā)生PVL的主要機制。

出生后低碳酸血癥和低血壓能增加早產兒腦室旁白質軟化的發(fā)生率。心臟外科手術時間長與足月兒PVL高發(fā)率有密切關系[13-14]。此外，報道腦室內出血的發(fā)生與PVL密切相關[15]。持續(xù)的紅外分光鏡記錄顯示當早產兒患膿毒癥或其他疾病時，血壓下降能夠導致腦灌注自身調節(jié)衰竭的頻繁發(fā)生，從而增加腦組織易損性，導致前腦缺血[16]。

妊娠末期3個月，腦室周圍白質對腦灌注減少的易損性，與腦室周圍血供相對稀疏有關[17]。PVL的發(fā)生主要是由于此期的少突膠質細胞前體細胞的選擇性損傷所致。妊娠末3個月，腦室周圍小膠質細胞數量很多，易導致PVL[18-19]。這些活性小膠質細胞的毒性產物導致前成髓細胞的死亡。在PVL急性相后，腦室周圍OL生發(fā)基質重建失敗，是很難解釋的。

妊娠末期3個月，位于發(fā)育中的到凋亡的大腦皮層細胞之下的陪襯神經元，有一個基本的作用，就是構成成熟的丘腦皮層連接中需要的軸突靶向作用。這些神經元，如前成髓細胞，缺血后易受損傷，加速PVL中陪襯神經元的丟失，導致以后運動、視力及認知功能缺陷[20]。

3 PVL的預防：當前的臨床實踐

血液毒劑對于減輕PVL的嚴重性很有價值；防止PCO2下降至35 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)以下能夠降低腦癱的風險。在一個大樣本研究中，低出生體重兒伴呼吸衰竭，吸入低濃度的NO可以降低PVL的發(fā)生率，可能由于其能夠改善氧合[21]。分娩前應用硫酸鎂不能減少腦癱的發(fā)生率[22]。窒息的足月新生兒，頭部或整個身體的亞低溫能夠避免神經后遺癥的發(fā)生，但在早產兒無明確的評估[23]。

4 PVL的實驗模型

對于未成熟實驗動物，有兩種實驗方法制造前腦腦室旁白質病變模型：誘導中樞神經系統缺氧缺血，結扎一側頸總動脈，減少氧氣吸入；通過細菌脂多糖激活先天免疫系統。兩種方法都能激活彌散的小膠質細胞，大量產生炎性細胞因子和氧自由基，使腦室周圍前成髓少突膠質細胞衰竭。

對于人類，懷孕3個月前腦的少突膠質細胞發(fā)育成熟，髓鞘開始形成，鼠的少突膠質細胞發(fā)育成熟，開始髓鞘形成則在生后。大多數新生白鼠和鼠端腦的少突膠質細胞系是前成髓細胞少突神經膠質。像人類前成髓細胞少突膠質細胞一樣，這些細胞有髓鞘的絲分裂周期，有復雜的分裂程序，有合成糖脂等特征，但不能翻譯髓鞘結構蛋白，如蛋白脂和鞘磷脂堿蛋白。與少突膠質細胞前體或發(fā)育成熟的少突神經膠質相比，前成髓細胞少突膠質細胞對于谷氨酸誘導的鈣負荷和興奮性中毒死亡更敏感。這是他們提高谷氨酸受體的結果[24]。在人類和新生鼠和白鼠的端腦，少突膠質細胞前體一直持續(xù)到妊娠期末3個月。這些自動的、積極的有絲分裂細胞，盡管其對谷氨酸毒性的易感性低于前成髓細胞少突神經膠質，但是對有活性的小神經膠質細胞產生的促炎性反應細胞活素特別敏感[25]。

和人類PVL一樣，實驗性PVL應涉及到神經元和神經膠質。在新生的嚙齒類動物中，過早凋亡的神經元出現局部缺血損傷[26]。此外，常規(guī)MRI檢查提示在這些動物身上，顯示只有雙側腦室周圍的損害，加強MRI提示頸動脈閉塞時，小的皮層損害亦可出現在同側。這些皮層的損害，從組織學上分析，是神經元的衰竭[27]。

5 PVL嚙齒類動物實驗模型的藥物干預

前成髓細胞少突膠質細胞谷氨酸受體的藥理學操作對于PVL的治療是前景可觀的。單側頸總動脈結扎導致低氧的新生鼠，全身應用托吡酯，可降低腦室周圍前成髓細胞少突神經膠質衰竭的嚴重性。這些藥物抑制谷氨酸介導的Ca2+超負荷和線粒體異常功能。少突膠質細胞譜系培養(yǎng)的體外實驗顯示的谷氨酸特異性抑制劑的抗毒性反應和谷氨酸受體活化劑；然而，這些藥物在體內治療PVL的作用尚未被評估。最近的研究發(fā)現，這些少突膠質細胞系在體內，盡管不是在體外，表達較高的鈣滲透性[28]，對于成人，白質缺血導致谷氨酸介導的鈣在髓鞘的蓄積，髓鞘的破壞證明谷氨酸阻滯劑應該在PVL治療中被評估[29]。

第二個治療PVL的可能的方法是預防自由基和炎癥介質殺傷前成髓細胞少突神經膠質。由于谷氨酸、自由基、炎性細胞因子在PVL的病理生理中均產生作用，減少小神經膠質細胞的激活，阻止毒性分子的產生，在預防或治療PVL中會起到作用。二甲胺四環(huán)素是第二代四環(huán)素衍生物，能通過血腦屏障，是臨床抗菌素和消炎藥。二甲胺四環(huán)素能抑制小神經膠質細胞激活，在許多種神經病學疾病模型中，包括實驗性PVL中被證明有神經保護作用[30]。然而，兩組觀察研究認為在早產兒PVL給藥前應謹慎。第一，二甲胺四環(huán)素在脫髓鞘模型系統中抑制少突膠質細胞的再生。第二，在大樣本的脊肌萎縮癥的實驗中，實驗組患者衰弱的速度較服用安慰劑組患者明顯增快[31]。

抑制小神經膠質細胞的激活，抑制其對少突膠質細胞系產生有害作用，相比之下，我們更期望獲得一種治療藥物，能夠對前成髓細胞少突膠質細胞和未成熟的神經元發(fā)揮營養(yǎng)作用，提高他們對抗氧化劑、興奮性毒素和炎性介質引起的損傷。一個候選的藥物是促紅細胞生成素，它能夠對抗自由基、興奮性毒素和炎性介質等對少突膠質細胞和神經元產生的毒性作用，對于脂多糖或缺血誘導的PVL模型均有效[32]。

6 從PVL動物模型到早產兒的治療

與大量動物，如新生羊和豬的PVL治療調查相比，嚙齒類動物PVL的治療更簡單，更低廉。大多數的PVL模型，對疾病的過程都能夠提供很重要的特征庫，以便于將來更好的研究。為了研究新的治療藥物如谷氨酸受體拮抗劑、小神經膠質細胞抑制劑、少突膠質細胞營養(yǎng)蛋白，制造臨床PVL模型，理想的動物選擇就要有足夠的腦白質容積，能夠研究PVL急性期局灶性和彌漫性病變、機化和慢性期進展，因為不同時期發(fā)病機制不同。此外，對于人類新生兒，大腦脈管系統解剖和功能上的成熟應成比例。幸存動物的功能研究應使其運動功能、知覺缺陷定量化，使其適合模型。只有當這些特征的優(yōu)勢表現出來，我們才能確定所獲得的模型結果能否用于人類早產兒PVL患兒。腦細胞保護劑神經節(jié)苷脂是一種腦細胞營養(yǎng)物質，該制劑也是目前已知的唯一可以透過血-腦脊液屏障的一種神經苷脂，可進入中樞神經系統，并整合到神經細胞膜發(fā)揮作用。黎惟廣等[33]的研究顯示應用神經節(jié)苷脂可降低PVL的發(fā)生率，改善預后。

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R742.8

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1003—6350（2012）19—123—04

10.3969/j.issn.1003-6350.2012.19.052

2012-03-28)

夏 濤（1960—），男，山東省曹縣人，副主任醫(yī)師。