陳菡 胡曉松

缺血再灌注損傷（ischemic reperfusion injury，IRI）是指組織或器官缺血及重獲血流灌注或氧供應(yīng)后，對(duì)組織或器官所產(chǎn)生的損傷作用，臨床上腎缺血再灌注損傷（renal ischemic reperfusion injury，RIRI）比較多見(jiàn)。中醫(yī)理論中并未有腎缺血再灌注損傷的概念，中醫(yī)對(duì)相關(guān)癥候的描述，散見(jiàn)于腰痛、水腫、血證等疾病當(dāng)中［1］。本病總屬本虛標(biāo)實(shí)，氣虛血瘀，治宜補(bǔ)氣扶正，活血化瘀。長(zhǎng)期以來(lái)，國(guó)內(nèi)外學(xué)者廣泛開(kāi)展了活血、補(bǔ)氣中藥對(duì)腎缺血再灌注損傷的防治及作用機(jī)制研究。本文就近10年來(lái)活血、補(bǔ)氣中藥抗腎缺血再灌注損傷作用機(jī)制的研究進(jìn)展綜述如下。

1 活血化瘀中藥對(duì)腎缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究

1.1 對(duì)炎癥反應(yīng)的影響

當(dāng)腎遭受缺血再灌注時(shí)，可激活腎內(nèi)皮細(xì)胞、血小板和腎臟免疫細(xì)胞釋放大量的促炎癥細(xì)胞因子，包括腫瘤壞死因子（TNF－α）、白細(xì)胞介素（IL－1、IL－6、IL－8）、血小板激活因子（PAF）和補(bǔ)體活化產(chǎn)物等物質(zhì)。其中TNF－α是炎癥網(wǎng)絡(luò)中具有關(guān)鍵作用的細(xì)胞因子，被認(rèn)為是全身炎癥反應(yīng)的始動(dòng)介質(zhì)，可直接導(dǎo)致腎血管內(nèi)皮細(xì)胞功能減退，血管通透性增加，循環(huán)阻力降低，并誘導(dǎo)IL－1，IL－6、IL－8等細(xì)胞因子及粘附分子的瀑布樣釋放，構(gòu)成炎性損傷的級(jí)聯(lián)放大效應(yīng)［2，3］。

李均等［4］選取切除大鼠右側(cè)腎臟，夾閉左側(cè)腎蒂60分鐘的腎缺血后再灌注模型，實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，虎杖及虎杖苷預(yù)處理組腎組織細(xì)胞間粘附分子－1（ICAM－1）陽(yáng)性表達(dá)均較缺血再灌注組降低，血清中TNF－α含量明顯低于缺血再灌注組。由此表明，虎杖及虎杖苷對(duì)腎臟缺血再灌注有良好的保護(hù)作用。并提示虎杖及虎杖苷減輕腎臟缺血再灌注損傷的機(jī)制，可能是抑制腎組織中ICAM－1表達(dá)，減少血清中TNF－α的含量。夏康等［5］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹紅注射液預(yù)處理組腎小管細(xì)胞ICAM－1陽(yáng)性表達(dá)下降，Paller氏評(píng)分降低，腎小管上皮細(xì)胞腫脹、變性和壞死程度較輕。丹紅注射液是丹參、紅花等活血化瘀中藥的復(fù)方制劑，其對(duì)腎臟缺血再灌注損傷保護(hù)作用的機(jī)制，可能是通過(guò)下調(diào)ICAM－1表達(dá)，減輕炎癥反應(yīng)對(duì)移植腎的損傷。

1.2 對(duì)氧自由基及Ca2＋超載的影響

氧自由基（OFR）與鈣超載的產(chǎn)生是腎缺血再灌注損傷的重要因素，二者相互影響，協(xié)同作用，導(dǎo)致腎缺血再灌注損傷加重。OFR使脂質(zhì)發(fā)生過(guò)氧化反應(yīng)，改變膜通透性，促進(jìn)新的Ca2＋內(nèi)流，同時(shí)OFR破壞線粒體結(jié)構(gòu)，干擾氧化磷酸化過(guò)程，加速三磷酸腺苷（ATP）等高能磷酸化合物的耗竭，使ATP依賴(lài)的離子泵活性下降，其結(jié)果也促進(jìn)了細(xì)胞內(nèi)Ca2＋的增加［7］。

海廣范等［8］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪預(yù)處理組大鼠腎組織損傷有所減輕，組織血漿中丙二醛（MDA）、尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）含量下降，超氧化物歧化酶（SOD）活性增強(qiáng)。結(jié)果表明，川芎嗪對(duì)急性腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制可能與降低腎臟過(guò)氧化程度及增強(qiáng)SOD活性而抗自由基損傷有關(guān)。祝海洲等［9］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪干預(yù)大鼠急性腎缺血再灌注后，c－fos、ICAM－1蛋白表達(dá)明顯下降，細(xì)胞淋巴瘤／白血?。?表達(dá)明顯增高。作用機(jī)制可能是，川芎嗪通過(guò)調(diào)節(jié)鈣離子的內(nèi)流保持線粒體的穩(wěn)定性、拮抗內(nèi)皮素受體及降低脂質(zhì)過(guò)氧化物、上調(diào)bcl－2蛋白的表達(dá)，下調(diào)c－fos、ICAM－1蛋白的表達(dá)，從而有效地保護(hù)了腎組織。陳輝樂(lè)等［10］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪有降低腎組織血漿黃嘌呤氧化酶（XO）活性和MDA含量，提高SOD活性，減輕再灌注組腎小球毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞、臟層上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)不同程度損傷性改變。由此表明，川芎嗪通過(guò)減少氧自由基的生成，增強(qiáng)氧自由基的清除，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，減輕腎缺血再灌注損傷。

熊小明等［11］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物（EGB）預(yù)處理能降低血漿中Cr、BUN水平以及MDA含量，且SOD活性明顯升高。表明EGB對(duì)大鼠腎缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用，其作用機(jī)制與EGB的抗氧化作用有關(guān)。趙潤(rùn)英等［12］研究表明，EGB能降低 MDA 含 量，提 高 SOD、Na＋－K＋－ATP 酶 和Ca2＋－ATP酶的活性。提示EGB通過(guò)抑制腎缺血再灌注時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化的升高，增加氧自由基清除，從而對(duì)大鼠急性腎缺血再灌注損傷產(chǎn)生保護(hù)作用。

丹參有清除氧自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用，同時(shí)能擴(kuò)張冠狀動(dòng)脈并激活內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)的釋放，從而增強(qiáng)缺血預(yù)適應(yīng)能力、抗氧化及脂質(zhì)過(guò)氧化、保護(hù)腎功能、抑制血小板聚集、降低血漿黏度等作用［13］。姚銀娜等［14］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)防性使用復(fù)方丹參藥物可以抑制和延緩缺血再灌注后的脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)，且在缺血再灌注損傷后60分鐘和90分鐘時(shí)達(dá)到明顯的效果。李瑩瑩等［15］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，在腎缺血再灌注損傷的過(guò)程中，虎杖可增強(qiáng)SOD活性，減少M(fèi)DA，改善腎功能，其作用機(jī)制與其主要成分虎杖苷的抗氧化作用有關(guān)?；⒄韧ㄟ^(guò)抑制腎缺血再灌注時(shí)脂質(zhì)過(guò)氧化的升高，增加氧自由基清除，防止腎缺血再灌注損傷時(shí)組織血漿中BUN和Cr水平的升高，對(duì)大鼠急性腎缺血再灌注損傷具有明顯的保護(hù)作用。

1.3 對(duì)一氧化氮（NO）的影響

NO是左旋精氨酸在一氧化氮合成酶（NOS）的作用下合成的一種具有多重生物學(xué)效應(yīng)的氣體分子，是血管內(nèi)皮依賴(lài)性舒張因子（EDRF）的主要形式，腎臟和肺是EDRF代謝最為活躍的部位。腎缺血再灌注后，誘生型NOS（iNOS）在近端小管表達(dá)，并聚集于內(nèi)髓集合管和腎小球系膜細(xì)胞［16］。使大量生成的有毒性一氧化氮產(chǎn)物對(duì)近端小管直接造成損傷。汪燕等［17］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪15、30、45 mg／kg劑量于缺血前靜脈注射均能降低再灌注時(shí)腎臟組織中NF－κB的表達(dá)，抑制誘生型NOS（iNOS）活性、降低Cr、BUN水平，其中以15mg／kg作用最為顯著。其機(jī)制可能與抑制NF－κB的表達(dá)、降低iNOS活性有關(guān)，且該作用與川芎嗪的劑量相關(guān)，以15mg／kg劑量的效果最好。

1.4 對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

腎缺血再灌注損傷可刺激腎臟非實(shí)質(zhì)細(xì)胞產(chǎn)生TNF－α，從而誘導(dǎo)腎臟細(xì)胞凋亡。外源性TNF－α是誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡最重要的細(xì)胞因子之一［18］。NF－κB和Bax蛋白高表達(dá)可能也與細(xì)胞調(diào)亡有關(guān)，bcl－2是體內(nèi)重要的抗凋亡基因，腎缺血再灌注后，可見(jiàn)TNF－α、NF－κB和 Bax蛋白在腎小管高度表達(dá)［19］。黃朔等［20］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，丹參能顯著下調(diào)caspase－3的蛋白表達(dá)，減輕腎臟上皮細(xì)胞凋亡。提示，再灌注前給予丹參，能夠抑制腎臟缺血再灌注損傷誘導(dǎo)的腎臟上皮細(xì)胞凋亡，對(duì)腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。另實(shí)驗(yàn)表明，丹紅注射液預(yù)處理組可使Bcl－2表達(dá)增強(qiáng)，Bax表達(dá)明顯下降，Bcl－2／Bax比值顯著上升［21］。提示丹紅注射液可能通過(guò)下調(diào)凋亡相關(guān)基因Bax表達(dá)，上調(diào)Bcl－2基因表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而起到對(duì)移植腎的保護(hù)作用。紅花注射液對(duì)腎缺血再灌注損傷保護(hù)實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，紅花注射液能抑制Caspase－3和促進(jìn)bcl－2表達(dá)，這可能是其抗凋亡的重要分子機(jī)制之一［22］。

銀杏葉提取物對(duì)腎缺血再灌注損傷保護(hù)作用實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，銀杏葉提取物處理組較缺血再灌注組凋亡細(xì)胞數(shù)明顯減少，Bcl－2表達(dá)進(jìn)一步增強(qiáng)，而B(niǎo)ax表達(dá)減弱，Bax／Bcl－2降低［23］。提示銀杏葉提取物可能通過(guò)影響B(tài)cl－2、Bax表達(dá)，抑制細(xì)胞凋亡，從而發(fā)揮對(duì)缺血再灌注損傷腎臟的保護(hù)作用。

1.5 對(duì)超微結(jié)構(gòu)改變的干預(yù)作用

缺血再灌注損傷主要異常改變有［24］：（1）腎小球毛細(xì)血管腔狹窄，中性粒細(xì)胞附壁，大部分內(nèi)皮細(xì)胞核固縮、染色體邊集，細(xì)胞質(zhì)內(nèi)空泡形成，線粒體空泡變性。（2）多數(shù)臟層上皮細(xì)胞輕度核固縮，個(gè)別線粒體空泡變性，足突相互粘連，可見(jiàn)局灶性融合現(xiàn)象和微絨毛化現(xiàn)象。（3）近曲小管上皮細(xì)胞核固縮，胞質(zhì)內(nèi)出現(xiàn)較多空泡，溶酶體和致密顆粒沉積增多，線粒體數(shù)量減少，部分線粒體嵴斷裂、空泡化，腔面微絨毛稀疏并有輕度腫脹現(xiàn)象。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，川芎嗪注射液處理組大部分標(biāo)本的上述部位存在不同程度損傷性改變，但比腎缺血再灌注損傷組均明顯減輕，其中近曲小管上皮細(xì)胞超微結(jié)構(gòu)的改善較顯著。提示川芎嗪注射液可減輕腎缺血再灌注損傷所致的腎小球和腎小管超微結(jié)構(gòu)的異常變化。

2 補(bǔ)氣中藥對(duì)腎缺血再灌注損傷保護(hù)作用機(jī)制的研究

2.1 對(duì)炎癥反應(yīng)的影響

腎缺血再灌注后，NF－κB被激活，引起ICAM－1和TNF－α的表達(dá)，導(dǎo)致腎組織損傷，腎功能減退。實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，參附注射液預(yù)處理后，NF－κB的活化被抑制，引起ICAM－1、TNF－α的表達(dá)下降，腎組織損傷明顯減輕［25］。另實(shí)驗(yàn)證明，人參皂苷和烏頭類(lèi)生物堿，能清除氧自由基，抗脂質(zhì)過(guò)氧化，減輕細(xì)胞內(nèi)鈣超載，穩(wěn)定細(xì)胞膜，減輕組織水腫，對(duì)缺血再灌注腎臟具有保護(hù)作用［26］。

2.2 對(duì)氧自由基的影響

姚紅等［27］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，人參總皂甙（GS）能明顯抑制缺血再灌注所致的血及腎組織脂質(zhì)過(guò)氧化代謝產(chǎn)物MDA的升高以及SOD活性的降低，腎病理學(xué)損害及超微結(jié)構(gòu)改變明顯改善。實(shí)驗(yàn)提示，GS對(duì)腎缺血再灌注損傷具保護(hù)作用，可能是通過(guò)抗脂質(zhì)過(guò)氧化作用、保護(hù)抗氧化酶活性、清除氧自由基而實(shí)現(xiàn)的。另實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，竹節(jié)人參能抑制腎組織中P－選擇素、ICAM－1的表達(dá)，提示竹節(jié)人參提取物可明顯減輕脂質(zhì)過(guò)氧化反應(yīng)。其作用機(jī)制，可能是抑制P－選擇素和ICAM－1的表達(dá)［28］。

蔣曉峰等［29］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液預(yù)處理后，小鼠腎組織雖在腎缺血時(shí)NO含量明顯下降，但在再灌注過(guò)程中，避免了腎組織NO含量的進(jìn)一步急劇下降，并逐步恢復(fù)到正常水平。表明黃芪預(yù)處理可減輕腎臟因NO含量過(guò)低、過(guò)高變化及減少氧自由基積聚造成的損傷，同時(shí)在腎缺血再灌注損傷過(guò)程中，黃芪有緩慢抑制ICAM－1表達(dá)的作用。另有研究表明，黃芪注射液治療組小鼠血漿MDA，乳酸脫氫酶（LDH）水平較缺血再灌注組顯著下降，腎組織勻漿SOD顯著升高，IL－6顯著降低。表明黃芪可通過(guò)提高SOD，降低IL－6對(duì)腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用［30］。陳建等［31］實(shí)驗(yàn)也發(fā)現(xiàn)，黃芪注射液治療組血漿ET－1、MDA水平較缺血再灌注組顯著下降，SOD顯著升高，且病理改變較輕。

2.3 對(duì)細(xì)胞凋亡的影響

何波等［32］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，黨參皂甙干預(yù)大鼠移植腎缺血再灌注損傷，BUN和Cr值明顯下降，移植腎細(xì)胞凋亡指數(shù)明顯下降，移植腎組織中Bcl－2mRNA表達(dá)顯著增加，Bax mRNA表達(dá)明顯下降。由此表明，黨參皂甙在移植腎缺血再灌注損傷中能顯著減輕細(xì)胞凋亡。其機(jī)制可能是通過(guò)對(duì)Bcl－2基因表達(dá)的上調(diào)和對(duì)Bax基因表達(dá)的下調(diào)，從而抑制細(xì)胞的凋亡。

黃芪注射液對(duì)大鼠腎臟缺血再灌注細(xì)胞凋亡的影響實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，預(yù)先注射黃芪注射液后，凋亡細(xì)胞較缺血再灌注組顯著減少，同時(shí)NO和NOS活性明顯升高，MDA和LDH水平均顯著上升，SOD活性顯著下降［33］。表明黃芪可以通過(guò)增加NO水平和減少氧自由基來(lái)抑制腎小管上皮細(xì)胞凋亡，從而對(duì)腎臟缺血再灌注損傷具有保護(hù)作用。

張亞等［34］實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，山藥灌胃預(yù)處理能減輕腎缺血再灌注損傷大鼠的氧化損傷，減少細(xì)胞凋亡的發(fā)生，降低BUN、Cr、MDA水平，調(diào)節(jié)改善腎臟局部微環(huán)境，促進(jìn)受損腎小管細(xì)胞的再生修復(fù)和腎小管的重建，有效保護(hù)了腎功能。進(jìn)一步研究發(fā)現(xiàn)，山藥灌胃預(yù)處理聯(lián)合骨髓間充質(zhì)干細(xì)胞（MSCs）移植對(duì)腎缺血再灌注損傷有協(xié)同治療作用［35］。其作用機(jī)制可能是山藥灌胃預(yù)處理聯(lián)合MSCs移植能促進(jìn)缺血再灌注損傷腎的微血管重建。

3 小結(jié)

近年來(lái)國(guó)內(nèi)外學(xué)者在腎缺血再灌注損傷的防治方面做了很多研究［36］。其中，以啟動(dòng)腎臟內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制（如各種預(yù)處理和預(yù)適應(yīng)）尤顯重要。另外，用藥物激活或抑制某些機(jī)體因子而保護(hù)腎組織的研究，對(duì)于腎缺血再灌注損傷的功能恢復(fù)及存活有著重要的臨床意義。

在中醫(yī)藥防治腎缺血再灌注損傷方面，要按照循證醫(yī)學(xué)要求，抓住臨床療效這一關(guān)鍵問(wèn)題，緊緊圍繞本病總屬本虛標(biāo)實(shí)之證，突出補(bǔ)氣扶正與活血化瘀治療原則，并研究闡明其作用機(jī)理。大量實(shí)驗(yàn)發(fā)現(xiàn)，活血、補(bǔ)氣中藥無(wú)論是單味藥制劑還是復(fù)方，在臨床和實(shí)驗(yàn)研究中都顯示出了較好的抗腎缺血再灌注損傷保護(hù)作用，其作用機(jī)制包含對(duì)炎癥反應(yīng)的影響、清除氧自由基、減輕Ca2＋超載、減少細(xì)胞凋亡等。符合現(xiàn)代醫(yī)學(xué)對(duì)腎缺血再灌注損傷發(fā)生機(jī)制的認(rèn)識(shí)。但這些研究還不能全面揭示中藥抗腎缺血再灌注損傷的作用機(jī)制，而且其實(shí)驗(yàn)結(jié)果也多是初步的，缺乏系統(tǒng)化的總結(jié)和整理。因此，深入認(rèn)識(shí)腎缺血再灌注損傷的發(fā)病機(jī)制和探索中醫(yī)藥保護(hù)作用機(jī)制，對(duì)于臨床實(shí)踐和科學(xué)理論都有重大意義。

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