陳學(xué)英 鄭淑云

(天津薊縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，天津 薊縣 301900)

高同型半胱氨酸血癥與心血管疾病關(guān)系及治療研究進(jìn)展

陳學(xué)英 鄭淑云1

(天津薊縣人民醫(yī)院內(nèi)三科，天津 薊縣 301900)

高同型半胱氨酸血癥;心血管疾病;心血管藥物(中藥);綜述

同型半胱氨酸(homocysteine，Hcy)是體內(nèi)3種含硫氨基酸之一，是蛋氨酸循環(huán)和半胱氨酸代謝的重要中間產(chǎn)物。正?？崭?fàn)顟B(tài)下，Hcy血漿濃度為5～15 μmol/L(通常指總Hcy濃度)，遺傳或獲得性因素使得Hcy濃度持續(xù)高于正常值，即稱為高同型半胱氨酸血癥(hyperhomocysteinemia，HH-cy)。近年來(lái)大量研究證實(shí)，Hcy水平升高與心腦血管疾病、外周血管疾病、神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病、糖尿病、妊娠高血壓綜合征、肝硬化及慢性腎病等疾病高度相關(guān)。茲將HHcy與心血管疾病關(guān)系及治療概況綜述如下。

1 影響血漿Hcy濃度的因素

Hcy合成和代謝途徑及其相關(guān)的酶系統(tǒng)、葉酸、維生素B6和維生素B12的缺乏、亞甲基四氧葉酸還原酶(MTHFR)、蛋氨酸合成酶(methionine synthase，MS)、胱硫醚 －β－合成酶(cystathionineβ－synthase，CBS)的缺陷均可引起HHcy。另外，年齡、性別、種族及某些疾病和藥物，如腎衰竭、甲狀腺功能減退、嚴(yán)重貧血、嚴(yán)重硬皮病、惡性腫瘤等疾病以及應(yīng)用甲氨蝶呤、一氧化氮、抗癲癇藥、利尿劑、煙酸等藥物可致血漿Hcy水平升高。目前認(rèn)為，在HHcy形成機(jī)制中，有2個(gè)重要因素:一是營(yíng)養(yǎng)因素，即代謝輔助因子維生素B6、維生素B12和(或)葉酸缺乏。Remacha等［1］研究顯示，B族維生素不足的現(xiàn)象在HHcy和血栓栓塞患者中普遍存在，這些患者體內(nèi)維生素吸收障礙可能是導(dǎo)致HHcy的原因，治療應(yīng)腸外補(bǔ)充維生素為主。某些不健康的飲食習(xí)慣也會(huì)引起血漿Hcy濃度升高，如大量飲酒可導(dǎo)致起維生素的腸吸收功能障礙，肝臟攝入減少，加之隨尿液排出量增加，導(dǎo)致維生素B12、葉酸和磷酸吡哆醛缺乏，最終引起HHcy。另一個(gè)是遺傳因素，如 MTHFR、CBS的基因突變，使酶活性降低等，均可導(dǎo)致Hcy在體內(nèi)蓄積而發(fā)生HHcy。也有報(bào)道指出，MTHFRC677T和MTHFD1G1958A基因型的癲癇患者在應(yīng)用抗癲癇藥治療期間，更易導(dǎo)致血漿Hcy水平升高［2］。

2 HHcy與心血管疾病關(guān)系

有研究顯示，Hcy輕到中度升高與冠狀動(dòng)脈疾病、心肌梗死、腦血管疾病及頸動(dòng)脈內(nèi)膜厚度等有關(guān)，同時(shí)還與外周動(dòng)脈疾病及靜脈栓塞等血管疾病相關(guān)，被認(rèn)為是心血管疾病的獨(dú)立危險(xiǎn)因素之一。任應(yīng)鵬等［3］研究發(fā)現(xiàn)，Hcy、超敏C－反應(yīng)蛋白(hs－CRP)是獨(dú)立于血總膽固醇以外的心腦血管疾病危險(xiǎn)因子，對(duì)心腦血管事件的發(fā)生及預(yù)后有預(yù)報(bào)作用。這3個(gè)危險(xiǎn)因子對(duì)卒中、冠心病的預(yù)報(bào)和預(yù)后作用中，hs－CRP優(yōu)于Hcy，Hcy優(yōu)于血總膽固醇。冠心病急性心肌梗死患者中Hcy、hs－CRP異常檢出率均高于心絞痛患者，說(shuō)明隨著冠心病嚴(yán)重程度的增加，Hcy、hs－CRP異常檢出率也隨之升高，因此Hcy、hs－CRP對(duì)冠心病有較好的預(yù)報(bào)作用。李金梁等［4］研究發(fā)現(xiàn)，急性心肌梗死患者血漿Hcy水平顯著高于正?；颊?P＜0.05)，對(duì)急性心肌梗死患者進(jìn)行血清Hcy檢測(cè)對(duì)了解病情、觀察療效具有重要的臨床價(jià)值。楊兆穎等［5］對(duì)急性心肌梗死患者血漿Hcy水平與可溶性白細(xì)胞分化抗原40配體(sCD40L)水平進(jìn)行相關(guān)性分析，血清Hcy水平與sCD40L水平呈明顯正相關(guān)(P＜0.01)，推測(cè)Hcy及sCD40L

均有望成為檢測(cè)急性心肌梗死斑塊穩(wěn)定與否的敏感血液學(xué)指標(biāo)，對(duì)病情的判斷有一定意義。張婕等［6］研究發(fā)現(xiàn)，隨著心力衰竭病情的加重，血清Hcy水平也隨之升高，表明血清Hcy水平的變化與心力衰竭的進(jìn)展關(guān)系密切，對(duì)其測(cè)定可能對(duì)于疾病的預(yù)后評(píng)估有一定意義。丁俊華等［7］研究發(fā)現(xiàn)，擴(kuò)張型心肌病慢性心力衰竭患者血清Hcy水平明顯升高，隨著心力衰竭的加重，Hcy水平逐漸增高，HHcy檢出率高，Hcy水平與B型利鈉肽、左室舒張末期內(nèi)徑呈正相關(guān)，與左室射血分?jǐn)?shù)呈負(fù)相關(guān)，是影響擴(kuò)張型心肌病心臟結(jié)構(gòu)和功能的危險(xiǎn)因素。

3 藥物治療

HHcy與許多疾病密切相關(guān)，在一定程度上降低血漿Hcy水平可緩解HHcy導(dǎo)致的組織器官病變損傷，從而為相關(guān)疾病的防治提供新策略。目前，西藥是治療HHcy的主要藥物，如葉酸、維生素B6、維生素B12及甜菜堿等，但西藥降低Hcy對(duì)于防治缺血性心血管疾病的近期療效和遠(yuǎn)期效果尚未確定。

3.1 西藥治療

3.1.1 B族維生素 Hcy可在蛋氨酸合成酶和亞甲基四氫葉酸還原酶的催化下轉(zhuǎn)化為蛋氨酸和四氫葉酸，這個(gè)再甲基化過(guò)程需要葉酸及維生素B6、B12的參與。B族維生素相關(guān)治療策略已經(jīng)被臨床廣泛應(yīng)用。單獨(dú)使用維生素B6、B12降低Hcy的作用并不明顯，只有聯(lián)合應(yīng)用葉酸時(shí)才能顯著降低血漿Hcy水平。B族維生素治療HHcy存在2個(gè)問(wèn)題:僅對(duì)不良飲食習(xí)慣引起的維生素缺乏患者有效，對(duì)遺傳性因素如酶缺陷所致的HHcy效果不理想，而且長(zhǎng)期服用維生素可導(dǎo)致神經(jīng)變性等嚴(yán)重后果;低劑量維生素本身具有血管內(nèi)皮保護(hù)功能，與血漿 Hcy水平無(wú)關(guān)［8］。

3.1.2 葉酸 葉酸被認(rèn)為是目前治療HHcy導(dǎo)致的血管疾病的潛在藥物之一，能有效降低血漿 Hcy濃度。Samman等［9］對(duì)32名男性心血管疾病患者予水果和蔬菜飲食15周。結(jié)果顯示，葉酸濃度由(24.5±10.0) μmol/L上升至(44.9±16.9)μmol/L，而血漿Hcy濃度則由(8.5±1.5) μmol/L降至(7.6±1.5)μmol/L，兩者飲食前后比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，且2者水平呈負(fù)相關(guān)。羅海潘［10］在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用葉酸、維生素B6片及維生素B12片治療冠心病伴HHcy 40例。并與常規(guī)治療38例對(duì)照觀察。結(jié)果:治療組治療后Hcy水平明顯下降(P＜0.05)，且低于對(duì)照組治療后(P＜0.05);治療組總有效率90.0%，對(duì)照組總有效率55.3%，2組總有效率比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.05)，治療組臨床療效優(yōu)于對(duì)照組。說(shuō)明葉酸、維生素B6及維生素B12在降低Hcy的同時(shí)，對(duì)冠心病也有療效。

3.1.3 甜菜堿 甜菜堿是作為甲基供體參與 Hcy的再甲基化途徑。Steenge等［8］研究認(rèn)為，空腹 HHcy和蛋氨酸負(fù)荷 Hcy升高，都是誘發(fā)心血管病的危險(xiǎn)因子，甜菜堿在降低空腹血漿Hcy濃度方面不如葉酸，但在減輕蛋氨酸負(fù)荷方面明顯優(yōu)于葉酸。

3.2 中成藥治療 目前，隨著對(duì)HH-cy的認(rèn)識(shí)及相關(guān)疾病的深入研究，中成藥對(duì)HHcy良好的防治作用逐步被關(guān)注。

3.2.1 麝香保心丸 張素燕等［11］應(yīng)用麝香保心丸治療老年冠心病合并高血壓，觀察臨床療效及對(duì)血清一氧化氮(NO)、C反應(yīng)蛋白(CRP)及Hcy水平的影響。結(jié)果顯示，患者心絞痛發(fā)作次數(shù)明顯減少，每次持續(xù)時(shí)間縮短，同時(shí)對(duì)高血壓患者的血壓峰值也有降低作用，還降低血漿Hcy、CRP，升高NO水平。說(shuō)明麝香保心丸對(duì)老年冠心病合并高血壓患者血管內(nèi)皮細(xì)胞有保護(hù)作用。

3.2.2 山楂消脂膠囊 趙華云等［12］觀察山楂消脂膠囊(主要成分為山楂、大黃，每粒含生藥0.35 g，廣東省佛山市中醫(yī)院院內(nèi)制劑，粵藥準(zhǔn)字Z13140078)對(duì)非急性期冠心病痰瘀證患者Hcy、hs－CRP的影響，以探討其對(duì)動(dòng)脈粥樣硬化斑塊穩(wěn)定性的影響。方法:將符合診斷標(biāo)準(zhǔn)的100例患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組50例予基礎(chǔ)治療，治療組50例在基礎(chǔ)治療上加山楂消脂膠囊。結(jié)果顯示，治療組急性心血管事件(MACE)發(fā)生率10.0%，對(duì)照組14.0%，2組比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)，但治療組急性心血管事件(MACE)發(fā)生率較對(duì)照組有降低趨勢(shì);2組治療后hs－CRP、Hcy及血瘀證積分、痰濁證積分均明顯下降(P＜0.05)，且治療組下降更明顯(P＜0.01)。說(shuō)明山楂消脂膠囊可通過(guò)改善冠心病患者的痰濁血瘀狀態(tài)及抗炎癥反應(yīng)，降低Hcy水平，穩(wěn)定冠狀動(dòng)脈粥樣硬化斑塊，減少非急性期冠心病痰瘀證患者M(jìn)ACE的發(fā)生。

3.2.3 通心貼 殷建明等［13］將80例腎陽(yáng)虧虛兼痰瘀內(nèi)阻證冠心病心絞痛患者隨機(jī)分為2組。治療組41例予膻中、心俞二穴交替貼敷通心貼(由細(xì)辛20 g，制附子15 g，肉桂15 g，川芎20 g，補(bǔ)骨脂15 g，冰片0.05 g等中藥醇提取物和水煎濃縮干燥物及部分藥物的細(xì)粉，加上基質(zhì)促滲劑制成)。對(duì)照組39例采用麝香保心丸口服治療。結(jié)果顯示，2組治療后血清巨噬細(xì)胞集落刺激因子(M－CSF)、Hcy、血小板膜α顆粒膜蛋白－140(GMP－140)水平均明顯降低(P＜0.01)，但組間比較差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。說(shuō)明通心貼具有抑制冠狀動(dòng)脈炎癥反應(yīng)、抑制血小板活化及降低Hcy水平的作用，這可能是其治療腎陽(yáng)虧虛兼痰瘀內(nèi)阻證冠心病心絞痛的機(jī)制之一。

3.2.4 通心絡(luò)膠囊 近年來(lái)大量研究報(bào)道顯示，通心絡(luò)膠囊具有保護(hù)血管內(nèi)皮功能的作用，臨床上常用于冠心病、心絞痛等疾病的治療。方穗雄［14］將100例冠心病患者隨機(jī)分為2組。治療組50例予通心絡(luò)膠囊，對(duì)照組50例予葉酸、維生素B6及B12。另選體檢正常者20例為正常對(duì)照組。測(cè)定各組血清非對(duì)稱二甲基精氨酸(asymmetricdimethylarginine，ADMA)、Hcy水平，統(tǒng)計(jì)硝酸酯類藥停減率，并進(jìn)行動(dòng)態(tài)心電圖和臨床療效觀察。結(jié)果顯示，治療3個(gè)月后，2組Hcy水平較治療前均降低(P＜0.05)ADMA無(wú)顯著變化(P＞0.05);治療組硝酸酯類藥停減率高于對(duì)照組(P＜0.05)，心電圖ST－T改善情況及總有效率均優(yōu)于對(duì)照組(P＜0.05)。Liang等［15］研究顯示，通心絡(luò)膠囊可上調(diào)內(nèi)皮型一氧化氮合酶(endothelial nitric oxide synthase，eNOS)表達(dá)，激活磷脂酰肌醇－3激酶/蛋白激酶B/缺氧誘導(dǎo)因子(PI－3K/Akt/HIF)依賴的信號(hào)途徑而增加NO釋放，從而改善血管內(nèi)皮功能，減輕HHcy對(duì)血管內(nèi)皮的損傷。說(shuō)明通心絡(luò)膠囊可能用于防治HHcy引起的心血管疾病的內(nèi)皮損傷，能夠改善冠心病患者HHcy，并能明顯改善HHcy對(duì)血液流變學(xué)的影響。

3.2.5 腦心通膠囊 陳豐［16］將82例瘀血痹阻型不穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)分為2組。治療組41例采用腦心通膠囊治療，對(duì)照組41例采用西藥治療。評(píng)估2組治療前后血瘀積分、Hcy水平及血液流變學(xué)指標(biāo)變化情況。結(jié)果顯示，治療組治療后血瘀積分較對(duì)照組治療后明顯下降(P＜0.05)，Hcy降低(P＜0.05)，血液黏稠度改善(P＜0.05)。說(shuō)明腦心通膠囊能治療瘀血痹阻型不穩(wěn)定性心絞痛，可以在減少血瘀程度、降低Hcy及血液黏稠度，改善血液流變性等方面有進(jìn)一步獲益。

3.2.6 芪參膠囊 韓凌等［17］將118例不穩(wěn)定性心絞痛患者隨機(jī)分為2組，對(duì)照組58例予常規(guī)治療，治療組60例在常規(guī)治療基礎(chǔ)上加用芪參膠囊(河南新誼藥業(yè)股份有限公司，國(guó)藥準(zhǔn)字Z20044445)。觀察2組患者臨床癥狀、治療前后血脂、CRP及Hcy水平變化。結(jié)果顯示，治療組總有效率(91.67%)明顯優(yōu)于對(duì)照組(77.58% P＜0.01)，2組治療后甘油三酯、總膽固醇、高密度脂蛋白膽固醇、CRP、Hcy水平差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＜0.01)，治療組低于對(duì)照組。芪參膠囊減低Hcy水平的機(jī)制可能為清除氧自由基，抑制脂質(zhì)過(guò)氧化，抑制血小板聚集，防止動(dòng)脈粥樣硬化的形成和發(fā)展。

4 問(wèn)題與展望

目前，對(duì)于Hcy的研究資料多數(shù)是動(dòng)物實(shí)驗(yàn)，人體Hcy生物學(xué)效應(yīng)機(jī)制尚未完全闡明，尚需人體的、流行病學(xué)的和臨床試驗(yàn)進(jìn)一步研究。葉酸、維生素B6、維生素B12、甜菜堿是治療HHcy常用藥物，目前研究結(jié)果的可信度、藥物劑量、治療后的遠(yuǎn)期效果及停藥后有無(wú)反復(fù)等，尚待進(jìn)一步觀察和研究。中藥治療方法逐漸被應(yīng)用，但很多研究是基于小樣本的臨床研究，尚缺乏大規(guī)模、多中心、雙盲對(duì)照的臨床研究來(lái)證實(shí)，對(duì)于HHcy更有效的治療及其機(jī)制仍需要深入的實(shí)驗(yàn)室研究成果提供支持。傳統(tǒng)中藥的聯(lián)合治療和個(gè)性化治療及新藥的積極開(kāi)發(fā)將成為重點(diǎn)，針對(duì)HHcy的多重發(fā)病環(huán)節(jié)進(jìn)行多靶點(diǎn)的干預(yù)研究也將會(huì)廣泛深入開(kāi)展，最終提高對(duì)HHcy引起疾病的防治水平。

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R286.2;R540.531;R－5

A

1002－2619(2012)08－1257－03

1 天津市河西區(qū)柳林醫(yī)院內(nèi)科，天津 河西300222

陳學(xué)英(1972—)，女，主治醫(yī)師。主要從事心血管內(nèi)科臨床工作。

2012－03－13)