劉聰,紀(jì)曉

(莒南縣人民醫(yī)院,山東 莒南 276600)

酪氨酸激酶抑制劑以腫瘤細(xì)胞生長因子為靶點，有針對性的阻斷這些因子的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，從而達(dá)到抑制腫瘤生長、轉(zhuǎn)移的目的，已在胃腸間質(zhì)瘤、慢性粒細(xì)胞性白血?。–ML）、乳腺癌、非小細(xì)胞肺癌（NSCLC）等治療中顯示出高效、低毒等特點[1]。本文旨在對近年來應(yīng)用較頻繁且療效確切的酪氨酸激酶抑制劑從理論到臨床應(yīng)用綜述如下。

蛋白酪氨酸激酶(protein tyrosine kinase,PTK)是一類催化ATP上γ-磷酸轉(zhuǎn)移到蛋白酪氨酸殘基上的激酶，能催化多種底物蛋白質(zhì)酪氨酸殘基磷酸化，在細(xì)胞生長、增殖、分化中具有重要作用。酪氨酸激酶抑制劑，抑制細(xì)胞內(nèi)與靶點相關(guān)聯(lián)的酪氨酸激酶的磷酸化作用，從而阻止靶點功能。常見的有生長因子受體酪氨酸激酶抑制劑、Bcr-Abl酪氨酸激酶抑制劑。

1 生長因子受體

表皮生長因子受體（EGFR），是一種糖蛋白的跨膜受體，也稱HER,共四個，分別叫HER-1、HER-2、HER-3、HER-4、一旦特異性配體（EGF）結(jié)合上去，就能通過相應(yīng)的酪氨酸激酶的自身磷酸化作用而激活受體，從而激發(fā)了細(xì)胞內(nèi)的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)連鎖反應(yīng)使DNA合成、細(xì)胞生長和存活。EGFR在相當(dāng)一部分腫瘤中都有不同程度表達(dá)，其中HER-2為人類表皮生長因子受體，其過度表達(dá)見于20%～30%乳腺癌[2]，還可見于卵巢癌、肺腺癌[3]、胰腺癌、胃癌[4]、大腸癌。其他 如血管內(nèi)皮生長因子（VEGF）、血小板源性生長因子（PDGF）等。

2 Bcr-Abl染色體

慢性粒細(xì)胞白血病患者95%左右均有第9號染色體ab1和22號染色體bcr長臂的異位，被稱之為Ph1染色體。兩種染色體的基因重組在一起，產(chǎn)生融合蛋白p-210,定位于細(xì)胞膜，為具有較高酪氨酸激酶活性的致癌蛋白，從而刺激白細(xì)胞增值，導(dǎo)致白血病的形成，而這一改變早于血液和骨髓的改變。所以Ph1染色體已經(jīng)是慢性粒細(xì)胞白血病診斷和治療的重要指標(biāo)[5]。

3 主要幾種酪氨酸激酶抑制劑

1)伊馬替尼是酪氨酸激酶抑制劑，靶向治療最成功的范例，還可抑制血小板衍化生長因子（PDGF）和干細(xì)胞因子（SCF）受體的酪氨酸激酶，用于CML的慢性期、進(jìn)展期、急變期。慢性期療效優(yōu)于進(jìn)展期及急變期[6]。另外用于表達(dá)c-kit陽性的晚期、轉(zhuǎn)移性胃腸間質(zhì)瘤（GIST）[7]。2)吉非替尼Gefinib-易瑞沙-IRESSA-為強(qiáng)有力EGFR酪氨酸激酶抑制劑，用于晚期NSCLC一線或鉑類失敗后二、三線治療，療效確切[8]。本品在女性、亞洲、非吸煙、腺癌及肺泡癌患者中由于EGFR基因突變較多，因此療效也較好[9]。本品聯(lián)合化療，優(yōu)勢明顯[10]。3)埃羅(厄洛）替尼erlotinib-特羅凱-TARCEVA-（HER1/EGFR）受體酪氨酸激酶抑制劑，在EGFR陽性和不吸煙的患者中療效明顯。用于局部晚期或轉(zhuǎn)移的非小細(xì)胞肺癌的二、三線治療[11]，同時治療吉非替尼失敗后晚期非小細(xì)胞肺癌[12]，和吉西他濱健擇聯(lián)合作為晚期胰腺癌一線治療標(biāo)準(zhǔn)方案[13]。4)索拉非尼-多吉美-Nexevar具有雙重抗腫瘤作用：一方面通過抑制RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長，另一方面通過抑制VEGF和PDGF受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接抑制腫瘤細(xì)胞生長。用于治療晚期腎細(xì)胞癌、晚期肝癌可獲益[14]。5)舒尼替尼Sunitinib-sutent-多靶點酪氨酸激酶抑制劑，抑制VEGF-R1,-R2,-R3及血小板衍生生長因子(PDGFR-β)、KIT、FLT-3和RET的酪氨酸激酶活性，通過特異性阻斷這些信號PDGFR、VEGF傳導(dǎo)途徑達(dá)到抗腫瘤效應(yīng)。用于腎細(xì)胞癌，與干擾素相比能顯著提高PFS（11＞6月）及OS[15]。用于格列衛(wèi)治療失敗的GIST，能顯著延長PFS(27.3＞6.4周)[16]。6)拉帕替尼（Lapatinib）-Tykerb 是一種能同時抑制 EGFR（ErbB-1）和 HER-2（ErbB-2）酪氨酸激酶活性的小分子酶抑制劑。Lapatinib可同時作用于EGFR和HER-2的胞內(nèi)部分，同時可抑制截短型HER-2的磷酸化。小分子的 Lapatinib能通過血-腦屏障，在一定程度上縮小乳腺癌的腦轉(zhuǎn)移灶。因此，Lapatinib已成為單抗治療無效的HER-2陽性晚期乳腺癌患者的治療新藥[17]。聯(lián)合卡培他濱治療ErbB-2過度表達(dá)的既往接受過包括蒽環(huán)類、紫杉醇、曲妥珠單抗(赫賽汀)治療的晚期或轉(zhuǎn)移性乳腺癌[18]。

總之酪氨酸激酶抑制劑靶向性強(qiáng)，毒性低，無劑量依賴性，口服方便，一部分可逆轉(zhuǎn)藥物耐藥。與化療藥物同用，可提高化療的療效。EGFR抑制劑還可增強(qiáng)放療療效[19]，但是同樣的酪氨酸激酶抑制劑在治療不同的疾病時表現(xiàn)出不同的療效，在同種疾病不同年齡、性別、民族亞組中表現(xiàn)出不同的療效，所以需要檢測蛋白表達(dá)情況后才能確定用藥。

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