周艷紅 葉愛(ài)武

華法林是目前廣泛應(yīng)用的口服抗凝血藥，循證醫(yī)學(xué)的研究結(jié)果表明它是當(dāng)今抗凝治療的首選藥［1］，用于多種疾病的抗凝治療，如瓣膜病、瓣膜置換、心房纖顫、肺栓塞和深靜脈血栓形成［2］。華法林口服使用方便、價(jià)格便宜，但是影響華法林療效的原因有很多，包括藥物、中草藥及食物、服藥時(shí)間、不同廠(chǎng)家華法林鈉片的質(zhì)量、疾病等，使用過(guò)程中加強(qiáng)監(jiān)測(cè)、用藥指導(dǎo)、出院隨訪(fǎng)能使華法林的抗凝療效得到保證，減少出血的危險(xiǎn)。2008年8月～2011年8月我科收治45例應(yīng)用華法林抗凝治療的患者，現(xiàn)將其影響華法林因素分析如下。

1 臨床資料

本組應(yīng)用華法林抗凝治療患者45例，其中男40例，女5例。年齡:＜75歲7例，＞75歲38例。其中房顫患者40例，瓣膜病、瓣膜置換3例，肺栓塞1例，深靜脈血栓形成1例。

2 原因分析

2.1 華法林與藥物的相互作用

2.1.1 各種廣譜抗菌藥物 青霉素類(lèi)抗菌藥物使用廣泛，一般對(duì)華法林的抗凝效果影響不大。而某些廣譜類(lèi)抗菌藥物與華法林合用可使華法林的抗凝效果增強(qiáng)。(1)頭孢類(lèi)。頭孢羥氨芐、頭孢曲松、頭孢唑肟、頭孢吡肟、頭孢匹羅。(2)大環(huán)內(nèi)酯類(lèi)。紅霉素、螺旋霉素。(3)喹諾酮類(lèi)。諾氟沙星、依諾沙星、氧氟沙星、環(huán)丙沙星等。華法林是維生素K拮抗劑，而以上廣譜抗菌藥物能夠抑制腸道細(xì)菌產(chǎn)生維生素K或使維生素K吸收減少，增強(qiáng)華法林的維生素K拮抗作用，使抗凝效果增強(qiáng)。鄭策［3］研究提示，左氧氟沙星在合用藥中增強(qiáng)華法林抗凝效果的作用最強(qiáng)。本組有4例患者在服用華法林期間因?yàn)楹粑阑蛎谀虻栏腥臼褂米笱醴承?，?dǎo)致國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(INR)大于3.0，停用抗菌藥物后INR值恢復(fù)到2～3。

2.1.2 抗血小板聚集的藥物 抗血小板聚集的藥物可分為環(huán)氧化酶抑制劑(阿司匹林)，磷酸二醋酶抑制劑(潘生丁)，ADP受體拮抗劑(氯毗格雷)，GPⅡb/Ⅲa受體拮抗劑(阿昔單抗)。它們都是通過(guò)抗血小板聚集，增強(qiáng)華法林的抗凝效果。Gebauer等［4］報(bào)道華法林與對(duì)乙酰氨基酚(撲熱息痛)合用后，抗凝作用增強(qiáng)，原因可能是由于對(duì)乙酰氨基酚或其代謝產(chǎn)物與維生素K產(chǎn)生競(jìng)爭(zhēng)性拮抗作用。阿司匹林是一種解熱鎮(zhèn)痛藥，還能抑制血小板聚集用于冠心病的二級(jí)預(yù)防，臨床使用范圍廣泛。本組有2例患者因合用拜阿司匹林導(dǎo)致眼睛球結(jié)膜出血。

2.1.3 其他 抗心律失常藥胺碘酮和普羅帕酮(心律平)可降低華法林鈉的代謝從而增強(qiáng)華法林鈉的抗凝效果。他汀類(lèi)降血脂藥物(力平脂、立普妥)都可通過(guò)影響維生素K的吸收以及華法林鈉的代謝從而增強(qiáng)抗凝效果。抑制胃酸分泌藥甲氰咪胍和洛塞克能抑制R-華法林異構(gòu)體代謝清除，適當(dāng)延長(zhǎng)凝血時(shí)間。本組有1例患者，瓣膜置換術(shù)后長(zhǎng)期口服華法林3 mg/d，INR值控制在2～3之間，后因心房顫動(dòng)合用鹽酸胺碘酮(可達(dá)龍)，結(jié)果出現(xiàn)皮膚瘀斑，INR值升至4.0，停用鹽酸胺碘酮后，INR值下降至2.5。

2.2 華法林與中草藥及食物的相互作用

2.2.1 許多中藥含有香豆素類(lèi)或者其他具有抗血小板活性的成分，一些中藥也能影響肝藥酶的活性。如銀杏葉中含有的銀杏萜內(nèi)酯可選擇性的抵抗血小板活化因子，起到抗血小板聚集的作用。還有很多中藥如川芎、紅花、赤茯苓、車(chē)前子、丹參、當(dāng)歸、赤芍、三棱、莪術(shù)、桃仁等藥物，都具有活血化瘀的作用，均能增強(qiáng)華法林鈉的抗凝作用。本組有4例患者服用華法林的同時(shí)靜脈點(diǎn)滴丹參、銀杏葉等活血化淤的藥物導(dǎo)致INR值升至3.0以上，停止靜脈點(diǎn)滴后5 d恢復(fù)。

2.2.2 接受華法林長(zhǎng)期治療的患者對(duì)飲食中維生素K的變化非常敏感。維生素K含量最多的食物是綠色蔬菜，如菠菜、甘藍(lán)菜、萵苣、花椰菜等，其次是奶及肉類(lèi)，水果及谷類(lèi)含量較低。大量長(zhǎng)期食用含維生素K豐富的食物會(huì)降低華法林抗凝效果。長(zhǎng)期飲酒和吸煙能夠增加肝臟微粒體混合功能酶系統(tǒng)的活性，促進(jìn)華法林的代謝，降低華法林抗凝效果。人參和綠茶可使華法林作用降低［5］。大蒜和生姜所含的揮發(fā)油能抗血小板聚集，使血液循環(huán)加快，增強(qiáng)華法林抗凝效果。

2.3 華法林服藥時(shí)間 華法林一般在服藥后12～24 h起效，36～48 h達(dá)血藥峰值維持3～6 d。華法林的服用時(shí)間必須相對(duì)固定，且每天服藥時(shí)間相差＜2 h為宜［6］。吳宏玉等［7］認(rèn)為每日6∶00空腹服藥，30 min后再服用其他藥物。考慮到白天的藥物、食物都對(duì)華法林的藥效有影響，所以把服用華法林的時(shí)間定為21∶00，所有藥物服完30 min后，并不再服用任何食物及水。本組有5例患者原來(lái)是華法林3.75 mg 6∶00服用，INR控制還不大理想，入院后改成21∶00服用，華法林的用量減到2.5 mg，INR控制得很好。

2.4 不同廠(chǎng)家華法林鈉片的質(zhì)量 現(xiàn)在市場(chǎng)上華法林的品種有國(guó)產(chǎn)與進(jìn)口之分，國(guó)產(chǎn)華法林片不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的溶出度與療效也不一樣。由此導(dǎo)致患者更換不同廠(chǎng)家產(chǎn)品時(shí)，為了防止出血，需要重新調(diào)整藥物劑量，浪費(fèi)了大量時(shí)間，給患者造成極大的不便，也存在安全隱患［8］。黎月玲等［9］報(bào)道華法林鈉片含量:A廠(chǎng)，產(chǎn)地:芬蘭，每片3 mg;B廠(chǎng)，產(chǎn)地:河南，每片2.5 mg;C廠(chǎng)，產(chǎn)地:山東，每片2.5 mg;D廠(chǎng)，產(chǎn)地:上海，每片2.5 mg。得出結(jié)論:不同廠(chǎng)家生產(chǎn)的產(chǎn)品，它們由于所用的輔料不同、生產(chǎn)工藝不同，溶出度大小也不同。分別排列為A廠(chǎng)=D廠(chǎng)＞B廠(chǎng)＞C廠(chǎng)。總體質(zhì)量評(píng)價(jià)為A廠(chǎng)與D廠(chǎng)好于B廠(chǎng)，更優(yōu)于C廠(chǎng)，C廠(chǎng)的產(chǎn)品質(zhì)量較差。我們?cè)谂R床上觀察到芬蘭產(chǎn)的華法林在調(diào)整劑量時(shí)，明顯比國(guó)產(chǎn)華法林好調(diào)整，INR容易達(dá)標(biāo)，建議有條件的盡量使用進(jìn)口華法林。本組20例患者原來(lái)服用國(guó)產(chǎn)華法林3.75 mg，后改成進(jìn)口華法林3 mg，INR控制很好，服藥也方便了很多。

2.5 病種影響華法林的抗凝作用 華法林胃腸道吸收快，生物利用率達(dá)100%，幾乎完全通過(guò)肝臟代謝，代謝產(chǎn)物由腎臟排泄。慢性肝病、充血性心力衰竭等引起的肝功能損害時(shí)，維生素K依賴(lài)性凝血因子合成減少，能增強(qiáng)華法林的抗凝效果。發(fā)熱、甲亢等高代謝狀態(tài)時(shí)華法林作用增強(qiáng)。腹瀉、嘔吐可影響藥物吸收。

3 護(hù)理

3.1 加強(qiáng)監(jiān)測(cè) 華法林治療開(kāi)始階段應(yīng)每天監(jiān)測(cè)INR，直到INR連續(xù)2 d在目標(biāo)范圍內(nèi)，然后每周監(jiān)測(cè)2～3次共1～2周，穩(wěn)定后監(jiān)測(cè)次數(shù)逐漸減少至4周1次;調(diào)整劑量時(shí)需重新監(jiān)測(cè)。華法林治療的安全性、有效性取決于是否將INR維持在目標(biāo)范圍內(nèi)。自我監(jiān)測(cè)儀每次只需要一滴末梢血，幾分鐘內(nèi)就可以測(cè)試完畢，直接讀出PT/INR值，甚至可以像血糖儀一樣在家里應(yīng)用。INR高于3.0時(shí)出血危險(xiǎn)性急劇增加，但本組有2例患者，年齡＞85歲，INR低于3.0時(shí)就出現(xiàn)皮膚瘀斑、球結(jié)膜出血等現(xiàn)象。

3.2 加強(qiáng)用藥指導(dǎo) 向患者介紹服藥方法，固定時(shí)間服藥。每日21∶00，所有藥物服完30 min后，并不再服用任何食物，避免其他藥物和食物對(duì)華法林療效的影響［10］。不可隨意改變藥物的劑量，更不可自行停藥，或未經(jīng)專(zhuān)科醫(yī)師許可加用其他藥物。忘記服藥后在當(dāng)天補(bǔ)上或在第2 d繼續(xù)正常用藥，不可1次服雙倍的劑量。盡可能使用芬蘭產(chǎn)的華法林。

3.3 加強(qiáng)出院宣教及隨訪(fǎng) 出院時(shí)告知患者抗凝治療的風(fēng)險(xiǎn);指導(dǎo)老年患者學(xué)會(huì)觀察出血癥狀，注意避免外傷;規(guī)律飲食;盡量不要同時(shí)應(yīng)用其他抗血栓藥物;高血壓病患者在抗凝治療期間必須嚴(yán)格控制血壓。建立服用華法林患者的數(shù)據(jù)庫(kù)，每周電話(huà)回訪(fǎng)1次，督促定期來(lái)醫(yī)院檢測(cè)INR。

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