趙 辨

對稱性藥物相關(guān)性間擦部及屈側(cè)疹（symmetrical drug-related intertriginous and flexural exanthema，SDRIFE）是2004年Hausermann等提出的一個新病名，是藥疹的一個特殊表現(xiàn)。以下僅就SDRIFE名稱的由來及其特點作一介紹。

1 SDRIFE名稱的由來

變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎是指已過敏者皮膚再次接觸同樣過敏原或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的化學(xué)物后發(fā)生的皮膚疾患；已致敏的個體通過系統(tǒng)攝入同樣過敏原或化學(xué)結(jié)構(gòu)相似的分子傳播導(dǎo)致的皮炎，稱為系統(tǒng)性接觸性皮炎。系統(tǒng)攝入的途徑包括吸入、口服、肌內(nèi)及靜脈，也可經(jīng)皮或經(jīng)黏膜（包括直腸）透入。自1895年Jadassohn發(fā)布該病以來，此類疾病有多個名稱，如汞疹（mercury exanthema）、藥物引起的間擦疹（drug-induced intertrigo）、內(nèi)-外接觸型過敏（internal-external contact type herpersensitivity）等。1994年Menné等[1]以系統(tǒng)性接觸性皮炎（systemic contact dermatitis，SCD）命名并綜合有5個不同病型，其中包括狒狒綜合征（baboon syndrome，BS）等；Lachapalle等稱為變態(tài)反應(yīng)性接觸性皮炎系統(tǒng)反應(yīng)（systemic reactivation of allergic contact dermatitis）或過敏性接觸性皮炎綜合征（allergic contact dermatitis syndrome，ACDS），分為4類時相（stage）：局限性ACDS（stage 1）；通過淋巴管區(qū)域性擴散的ACDS（stage 2）；血行擴散至遠隔部位ACDS（stage 3A）即變應(yīng)原從接觸的原發(fā)部位通過血循環(huán)擴散至遠隔部位而發(fā)生皮膚損害；系統(tǒng)活化（systemic reactivation）的 ACDS（stage 3B），即接觸變應(yīng)原由系統(tǒng)攝?。ㄏ?、吸入、注射）而引起全身皮損，并曾經(jīng)對該變應(yīng)原或相似化學(xué)結(jié)構(gòu)接觸過敏。Stage 3A與stage 3B 臨床癥狀相同，但stage 3B沒有近期接觸史[2]。1984年Andersen等[3]提出BS是接觸過敏原引起的SCD的一種亞型。其臨床特征是彌漫性鮮紅色斑，主要發(fā)生在臀部及大腿前部內(nèi)側(cè)，呈倒三角或“V”字型，因其臨床表現(xiàn)很像狒狒的紅臀表現(xiàn)故而命名。他報告3例患者在既往有外用汞、鎳及氨芐西林的接觸過敏基礎(chǔ)上，系統(tǒng)攝取同樣物質(zhì)而發(fā)病。但以后有多篇報告與藥物相關(guān)的BS，其中大多數(shù)都沒有既往皮膚的致敏或交叉過敏，不能分類至ACDS的3A或3B時相，因此受到質(zhì)疑[4]。

2004年H?usermann等[2]進一步分析了50 例診斷為藥物引起的狒狒綜合征患者中，有42例是由于口服或靜脈輸入藥物而引起的藥疹，而其他8例表現(xiàn)為系統(tǒng)性接觸性皮炎綜合征，因此他認為不能將藥物相關(guān)的BS都歸為系統(tǒng)性接觸性皮炎綜合征，而主張應(yīng)用“藥物相關(guān)對稱性間擦部及屈側(cè)發(fā)疹”病命名，屬于藥疹的特殊類型。隨著對BS這一特殊的臨床表現(xiàn)的深入觀察，2009年Ozakaya[5]根椐致敏因子及過去有無致敏史，將BS分為接觸非藥物性過敏原引起B(yǎng)S（contact allergen-induced BS）；接觸過敏性藥物引起B(yǎng)S（contact allergenic-drug induced BS）及非接觸過敏性藥物引起的BS，即SDRIFE。但此分類未能對臀部區(qū)感染或相似臨床表現(xiàn)的其他皮膚病進行區(qū)分。2011年Miyahara等[6]進一步作了補充，將BS分為接觸非藥物性過敏原引起B(yǎng)S（經(jīng)典BS，classical BS）、外用藥物引起的BS（topical druginduced BS）即ACDS 3A 期的BS、系統(tǒng)用藥物引起的BS即ACDS 3B 期的BS、非接觸過敏原藥物引起的BS即SDRIFE。系統(tǒng)感染引起類似BS的皮損稱為感染性BS樣型皮炎，侵犯臀區(qū)而無全身感染者稱為非感染性BS樣型皮炎。上述對BS和BS樣皮炎的臨床的分類，仍將SDRIFE作為BS的一種，未能從發(fā)病機制上明確區(qū)分，概念上仍存在一定混淆，需繼續(xù)深入探討。

2 SDRIFE的臨床表現(xiàn)

SDRIFE的發(fā)病年齡為18～84歲，男性偏多。攝入藥物至發(fā)疹之間的潛伏期從數(shù)小時至2 d不等。其特征性臨床表現(xiàn)為對稱性陰股部、臀部、腋窩、肘窩、腘窩等間擦部位鮮紅斑。典型SDRIFE不侵犯黏膜，很少發(fā)生在面部及掌跖。致病藥物停用后皮損消退，完全消退需3周以上。Hauswemann制定的臨床標準為：①系統(tǒng)性攝入藥物（初次或連續(xù)劑量，除外接觸過敏原）；②境界清楚鮮紅色斑發(fā)生在臀部/肛周區(qū)及（或）V形紅斑發(fā)生在陰股/外生殖區(qū)；③至少有一個其他間擦部/屈側(cè)部位受累；④對稱性；⑤無系統(tǒng)癥狀。其與狒狒綜合征的主要區(qū)別在于沒有對藥物的外部接觸過敏史，斑貼試驗僅一半為陽性。

雖然大部分患者符合上述臨床診斷標準，但仍存在個例。Chong等報告1例口服氯唑西林發(fā)生的SDRIFE，有發(fā)熱等系統(tǒng)癥狀，在除外感染因素及系統(tǒng)應(yīng)用糖皮質(zhì)激素后消退。1例頑固性類風濕關(guān)節(jié)炎患者多次應(yīng)用Adalimumab[腫瘤壞死因子（TNF）-α抑制劑]治療后，在腋窩、肘窩、腕部發(fā)生紅色斑片，組織病理顯示表皮增生，棘層海綿形成，中性及嗜酸粒細胞浸潤及表皮內(nèi)膿皰，該例患者當時診斷為由Adalimumab引起的膿皰性藥疹；有文獻報告屈側(cè)發(fā)疹區(qū)同時有膿皰、丘疹或大皰[9]、非屈側(cè)區(qū)有斑丘疹，以及掌跖部發(fā)生靶樣皮疹等非典型皮損[4]；Wolf等報告1例由cisplatinum和gemcitabine引起SDRIFE，組織學(xué)表現(xiàn)為大量非典型淋巴細胞浸潤（CD30+）；上述非典型臨床及組織病理表現(xiàn)，隨著對該病的深入研究，有可能使Hauswemann診斷標準進一步修訂。

3 SDRIFE的病因與發(fā)病機制

3.1 致敏藥物

許多藥物可引起SDRIFE。最常見的為阿莫西林，其他還有別嘌醇、氨溴索（沐舒坦）、阿莫西林/克拉維酸、氨芐青霉素、硫酸鋇造影劑、brentuximab vedotin，頭孢曲松鈉、頭孢呋辛、頭孢氨辛、西妥昔單抗、西米替丁、克林霉素、鄰氯青霉素、地夫可特（deflazacort）、紅霉素、氯氟卓乙酯、肝素（heparin，intravenous），雙氫克尿噻（氫氯噻嗪、羥基脲）、碘造影劑、靜脈注射免疫球蛋白、絲裂霉素、萘普生、制霉菌素、羥考酮、青霉素、哌腈瞇特、偽麻黃堿、利培酮、利斯的明、羅紅霉素、雙水楊酯、替米沙坦、氨基己酸、特比萘芬、伐昔洛韋、CR011-vcMMAE、氯潑尼醇、倍他米松、地塞米松、氫化可的松、甲潑尼龍、潑尼松龍。這些藥物引起的病例中有幾個最初是以SCD或BS為診斷報告[7,8]。

3.2 發(fā)病機制

SDRIFE的發(fā)病機制尚不能完全闡明。SDRIFE皮膚組織病理和免疫組化顯示：真皮浸潤細胞為 CD3+、CD4+T細 胞（較 少 CD20+及CD50+T細胞）。另有報告在內(nèi)皮細胞或角質(zhì)形成細胞中CD26P（P-selectin）增加，標志記憶或效應(yīng)Th1細胞回流至炎癥區(qū)，提示可能為Ⅳ型延遲免疫反應(yīng)機制[10]。

延遲型Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)可分為4個亞型：①Ⅳa，Th1型免疫反應(yīng)。T細胞分泌的細胞因子干擾素（IFN）-γ或TNF-α活化單核細胞/巨噬細胞，如結(jié)核菌素皮膚試驗，接觸性皮炎、大皰性發(fā)疹等 ；②Ⅳb，Th2型免疫反應(yīng)。產(chǎn)生Th2細胞因子白介素（IL）-4及IL-5、IL-13，導(dǎo)致B細胞產(chǎn)生抗體及肥大細胞、嗜酸粒細胞反應(yīng)，如藥疹伴嗜酸粒細胞增多和系統(tǒng)癥狀（DRESS）、斑丘疹性發(fā)疹、大皰性發(fā)疹等；③Ⅳc，殺傷性T細胞CD4+/CD8+T細胞產(chǎn)生細胞毒因子穿通素（perforin）、顆粒酶 B（granzyme B）、FasL，結(jié)果在斑丘疹性發(fā)疹（MPE）中發(fā)生角質(zhì)形成細胞凋亡，在中毒性表皮壞死癥（TEN）中發(fā)生大量凋亡，如接觸性皮炎斑丘疹、大皰性發(fā)疹 ；④Ⅳd，由T細胞產(chǎn)生趨化因子CXCL-8及粒細胞巨噬細胞集落刺激因子（GM-CSF）誘導(dǎo)中性粒細胞活化及回流。其典型臨床表現(xiàn)為AGEP。上述Ⅳ型的不同亞類，主要決定于參與的效應(yīng)細胞，不同亞型反應(yīng)可同時存在，如接觸性皮炎可由Ⅳc、Ⅳa變態(tài)反應(yīng)同時參與[11,12]。

關(guān)于SDRIFE參與細胞因子的傾向性及效應(yīng)細胞反應(yīng)的報告很少，只能從以往BS研究中提示其免疫學(xué)機制。例如對系統(tǒng)接觸性皮炎的活檢中顯示CD4+及CD8+T細胞浸潤；口服鎳激發(fā)的SDRIFE患者周圍血中CD4+及CD8+T細胞降低；以前對金屬過敏而隨后系統(tǒng)攝取的SDRIFE患者中血清TNF-α、IL-1、IL-2及IL-5水平升高[10]。

許多病例報告初次發(fā)疹出現(xiàn)在藥物暴露數(shù)小時后，因此其免疫反應(yīng)的發(fā)生機制應(yīng)屬于藥物與免疫細胞受體之間的藥理學(xué)作用（pharmacologic interactions of drugs with immune receptors，p-i學(xué)說）：一種化學(xué)穩(wěn)定性原藥直接結(jié)合至T細胞受體，不需經(jīng)半抗原或其代謝產(chǎn)物與主要組織相容性復(fù)合體（MHC）分子結(jié)合呈遞給T細胞而使其活化的發(fā)病機制[10,11]。

本病最常發(fā)生于肢體屈側(cè)，有兩個推論：①屈側(cè)間擦部位在以前曾因機械刺激或其他原因皮膚有損傷，SDRIFE出現(xiàn)在該部位是一種“回憶現(xiàn)象”（recall phenomenon）。②可能某些藥物或藥物代謝產(chǎn)物傾向于從汗腺分泌（間擦部及屈側(cè)是汗腺豐富區(qū)）。然而臀部不是汗腺豐富區(qū)域，該處的SDRIFE無法用第2種推論完全解釋[8]。

4 診斷及鑒別診斷

臨床診斷標準如前所述；皮損組織病理變化無特異性，主要表現(xiàn)為血管周圍單核細胞、偶有中性或嗜酸粒細胞浸潤。實驗室檢查也無特殊的SDRIFE診斷指標。皮膚斑貼、延遲皮內(nèi)試驗及實驗室研究等方法，對證明可疑藥物的的敏感性及特異性均不高。Hauswemann等在擬診為SDRIFE的42例患者中，24 例（57%）應(yīng)用斑貼試驗，其中12例（50%）陽性，1例發(fā)生“怒背”反應(yīng)；口服激發(fā)試驗5例，4例為陽性；9例點刺試驗均為陰性；延遲點刺試驗3例中2例陽性[7]。Tan等[8]在診斷28種藥物引起的SDRIFE患者中，對19種藥物進行斑貼試驗，5例陽性，分別是克林霉素、潑尼松龍、制霉菌素、偽麻黃堿和碘造影劑；13種進行激發(fā)試驗，12例陽性，分別為阿莫西林、西米替丁，克林霉素、特比萘芬、伐昔洛韋、CR011-vcMMAE，氯潑尼醇，氯氟卓乙酯、碘造影劑、倍他米松，地塞米松和氫化可的松。Padiald等評估皮內(nèi)斑貼試驗后指出該試驗的敏感性低；Barband報告SDRIFE患者阿莫西林斑貼試驗陽性率只有50%。

鑒別診斷應(yīng)與其他常見于屈側(cè)區(qū)的皮膚病相鑒別，如真菌感染、反轉(zhuǎn)型銀屑病、顆粒狀角化不全病、Darier病及Hailey-Hailey病。但這些疾病較少在臀部表現(xiàn)為非常顯著的紅斑。感染引起的皮損有時與SDRIFE相似，在診斷時也應(yīng)注意。

5 治療

由于本病具有自限性，故僅需去除藥物致敏源，對癥治療即可。糖皮質(zhì)激素適用于局部外用治療，系統(tǒng)應(yīng)用較為少見。

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