郭焱 孫曉東 施辛 劉潤秋 經(jīng)晶 陳晶晶 沈悅 俞翠萍 閆志華 陳小建 陳玲玲

215004蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科［郭焱（現(xiàn)在江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院皮膚科，224002）、孫曉東（現(xiàn)在河北省唐山市豐南區(qū)婦幼保健院皮膚科）、施辛、劉潤秋（現(xiàn)在江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科）、經(jīng)晶、陳晶晶、沈悅、俞翠萍、閆志華（現(xiàn)在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院皮膚科）］；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

·論著·

復(fù)方甘草酸苷對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響

郭焱 孫曉東 施辛 劉潤秋 經(jīng)晶 陳晶晶 沈悅 俞翠萍 閆志華 陳小建 陳玲玲

215004蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院皮膚科［郭焱（現(xiàn)在江蘇省鹽城市第三人民醫(yī)院皮膚科，224002）、孫曉東（現(xiàn)在河北省唐山市豐南區(qū)婦幼保健院皮膚科）、施辛、劉潤秋（現(xiàn)在江蘇省鹽城市第一人民醫(yī)院皮膚科）、經(jīng)晶、陳晶晶、沈悅、俞翠萍、閆志華（現(xiàn)在蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院皮膚科）］；蘇州市立醫(yī)院本部皮膚科（陳小建、陳玲玲）

目的 探討復(fù)方甘草酸苷制劑對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。方法 選取皮膚斑貼試驗(yàn)鎳陽性（++）或甲醛陽性（++）患者84例，分別給予復(fù)方甘草酸苷制劑中劑量干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷片50 mg每天3次）和高劑量干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷片75 mg每天3次）均2周后重復(fù)皮膚斑貼試驗(yàn)以及靜脈途徑干預(yù)（復(fù)方甘草酸苷注射液，60 ml/d）1周后重復(fù)皮膚斑貼試驗(yàn)。應(yīng)用SPSS 19.0版軟件進(jìn)行秩和檢驗(yàn)，從斑貼試驗(yàn)定性和反應(yīng)程度兩個(gè)角度分別進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析。結(jié)果 中劑量干預(yù)完成研究81例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，66例++，13例+，2例+++，無陰性結(jié)果者。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果定性無變化；反應(yīng)程度Z=-2.84，P=0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。高劑量干預(yù)完成研究82例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，37例++，36例+，9例陰性。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果：定性Z=-3.000，P=0.003；反應(yīng)程度Z=-6.247，P=0.000，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靜脈途徑干預(yù)完成研究58例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，12例++，10例+，36例陰性。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果：定性Z=-6.000，P=0.000；反應(yīng)程度Z=-6.289，P=0.000，差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。結(jié)論 復(fù)方甘草酸苷制劑口服高劑量和靜脈途徑應(yīng)用時(shí)，對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)有明顯抑制作用。建議做斑貼試驗(yàn)前應(yīng)停此藥2周。

皮炎，接觸性；斑片試驗(yàn)；鎳；甲醛；復(fù)方甘草酸苷

皮膚斑貼試驗(yàn)是皮膚科重要的輔助檢查手段，常用于尋找皮炎濕疹類皮膚病的變應(yīng)原。實(shí)施皮膚斑貼試驗(yàn)有許多限制條件，其中包括試驗(yàn)前2周停服激素，試驗(yàn)前3天停用抗組胺藥物。以往臨床試驗(yàn)證實(shí)，常規(guī)劑量和高劑量抗組胺藥物對(duì)斑貼試驗(yàn)無影響［1-2］。目前皮膚科臨床使用復(fù)方甘草酸苷制劑具有一定的抗炎效果，在斑貼試驗(yàn)限制條件中［3］未提及復(fù)方甘草酸苷制劑是否必須回避。為此，我們?cè)O(shè)計(jì)了不同劑型及劑量的復(fù)方甘草酸苷制劑作為干預(yù)因子，以期明確其對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。

對(duì)象與方法

1.受試者資料：2012年9月至2015年9月，蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院、蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院高新區(qū)醫(yī)院和蘇州市立醫(yī)院本部三家醫(yī)院皮膚科門診皮膚斑貼試驗(yàn)鎳陽性（++）或甲醛陽性（++）患者。入選標(biāo)準(zhǔn)：①有皮炎濕疹表現(xiàn)，處于非急性或亞急性狀態(tài)；②對(duì)變應(yīng)原斑貼試劑中鎳或甲醛呈陽性反應(yīng)；③鎳及甲醛過敏與臨床表現(xiàn)有強(qiáng)烈關(guān)聯(lián)。研究方案經(jīng)蘇州大學(xué)附屬第二醫(yī)院和蘇州市立醫(yī)院本部醫(yī)學(xué)倫理委員會(huì)批準(zhǔn)，入選患者均簽署知情同意書，共84例患者（鎳陽性者48例、甲醛陽性者36例）入選本研究3次試驗(yàn)。受試者按就診順序排列，其中男31例，女53例，年齡18～66歲，平均36歲（經(jīng)SPSS 19.0軟件Q-Q圖檢驗(yàn)?zāi)挲g呈正態(tài)分布）。根據(jù)國際接觸性皮炎研究小組（international contact dermatitis research group，ICDRG）指南，入選者對(duì)鎳或甲醛變應(yīng)原反應(yīng)程度分級(jí)為++，排除+和+++患者，排除+是因?yàn)榕凶x易產(chǎn)生偏差；排除+++是因?yàn)闇y(cè)試局部反應(yīng)強(qiáng)烈，患者難以接受且與醫(yī)學(xué)倫理相悖。排除標(biāo)準(zhǔn)：①有特應(yīng)性體質(zhì)患者；②測(cè)試部位有紅斑、丘疹、癤腫、糜爛等皮損；③有肝腎功能不全和心臟疾??；④有甘草酸苷制劑過敏史；⑤受試前1個(gè)月內(nèi)有系統(tǒng)用激素史；⑥受試前1周內(nèi)有免疫調(diào)節(jié)劑使用史；⑦受試前1個(gè)月內(nèi)有暴曬或接受紫外線照射史。

2.斑貼試驗(yàn)：第1次斑貼試驗(yàn)后分別給予：①中劑量干預(yù)：復(fù)方甘草酸苷片50mg每天3次口服，2周后重復(fù)皮膚斑貼試驗(yàn)；②高劑量干預(yù)：復(fù)方甘草酸苷片75 mg每天3次口服，2周后重復(fù)皮膚斑貼試驗(yàn)；③靜脈途徑干預(yù)：復(fù)方甘草酸苷注射液，60 ml/d，1周后重復(fù)皮膚斑貼試驗(yàn)。為避免藥物蓄積作用參照試驗(yàn)清洗期相關(guān)要求，各個(gè)劑量劑型干預(yù)間隔時(shí)間均為2個(gè)月。復(fù)方甘草酸苷制劑：美能，日本米諾發(fā)源制藥株式會(huì)社生產(chǎn)。斑貼試驗(yàn)變應(yīng)原由瑞典化學(xué)診斷AB公司購入，測(cè)試板IQ小室所用材料為惰性聚乙烯材料，按說明書操作。干預(yù)后重復(fù)斑貼試驗(yàn)部位在背部脊柱第1次斑貼試驗(yàn)陽性相對(duì)應(yīng)的另一側(cè)進(jìn)行，48 h后揭下，72 h記錄皮膚反應(yīng)并進(jìn)行評(píng)估。

斑貼試驗(yàn)結(jié)果判定標(biāo)準(zhǔn)：根據(jù)ICDRG判讀標(biāo)準(zhǔn)來評(píng)估皮膚反應(yīng)程度［3］：-為陰性，±為可疑陽性（輕度紅斑），+為弱陽性（紅斑、浸潤、可有丘疹），++為強(qiáng)陽性（紅斑、浸潤、丘疹、水皰），+++為極強(qiáng)陽性（強(qiáng)烈紅斑、浸潤、大皰）。斑貼試驗(yàn)結(jié)果均由同一技術(shù)人員判定。

3.統(tǒng)計(jì)學(xué)方法：數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)應(yīng)用SPSS 19.0版軟件，用等級(jí)資料量樣本比較的秩和檢驗(yàn)。①斑貼試驗(yàn)是否有反應(yīng)性質(zhì)改變的定性角度：編秩方法為-轉(zhuǎn)換為數(shù)值0，+、++、+++統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為數(shù)值1行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；②斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度角度：編秩方法為由-、+、++、+++統(tǒng)一轉(zhuǎn)換為數(shù)值 0、1、2、3 行統(tǒng)計(jì)學(xué)分析；③±可疑陽性的處理：擇時(shí)重做，如果仍為可疑陽性或以下，記陰性；如果陽性或以上，記陽性，同時(shí)相應(yīng)編秩。統(tǒng)計(jì)檢驗(yàn)采用雙側(cè)檢驗(yàn)，P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

結(jié) 果

1.完成情況：3例退出中等劑量干預(yù)試驗(yàn)（未按時(shí)服藥2例、出差1例）；2例退出高劑量干預(yù)試驗(yàn)（出差1例，未按時(shí)服藥1例）；23例受試者不愿參加靜脈途徑干預(yù)試驗(yàn)，3例退出靜脈途徑干預(yù)試驗(yàn)（合并用藥1例、未按時(shí)完成用藥2例）。見表1。

表1 斑貼試驗(yàn)數(shù)據(jù)（例）

2.結(jié)果：①完成中劑量干預(yù)試驗(yàn)的81例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，66例為強(qiáng)陽性（++），13例為弱陽性（+），2例為極強(qiáng)陽性（+++），無陰性結(jié)果者。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果從定性上無陰性結(jié)果，故對(duì)斑貼試驗(yàn)無影響；從反應(yīng)程度角度，經(jīng)過秩和檢驗(yàn)，Z=-2.840，P=0.005，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②完成高劑量干預(yù)試驗(yàn)的82例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，37例為強(qiáng)陽性（++），36例為弱陽性（+），9例為陰性（-）。兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果：定性 Z=-3.000，P=0.003；反應(yīng)程度Z=-6.247，P=0.000；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；③完成靜脈途徑干預(yù)試驗(yàn)的58例患者，第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)，12例為強(qiáng)陽性（++），10例為弱陽性（+），36例為陰性（-）。有兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果：定性Z=-6.000，P=0.000；反應(yīng)程度 Z=-6.289，P=0.000；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

參考意向性分析原則，推測(cè)中途退出的受試者及不愿參加試驗(yàn)者在第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)反應(yīng)由++強(qiáng)陽性變?yōu)?陰性，納入兩次斑貼試驗(yàn)結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計(jì)，其結(jié)果為：①中劑量干預(yù)：定性Z=-1.732，P=0.083，差異無統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；反應(yīng)程度Z=-3.252，P=0.001，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義；②高劑量干預(yù)：定性 Z=-3.317，P=0.001；反應(yīng)程度 Z=-6.333，P=0.000；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。靜脈途徑干預(yù)：定性角度Z=-7.874，P=0.000；反應(yīng)程度角度Z=-8.031，P=0.000；差異均有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

討 論

斑貼試驗(yàn)用于Ⅳ型變態(tài)反應(yīng)的病因診斷，是協(xié)助診斷變應(yīng)性接觸性皮炎（allergic contact dermatitis,ACD）、查找確定接觸變應(yīng)原的經(jīng)典試驗(yàn)。在可能影響斑貼試驗(yàn)的藥物中，既往我們的研究已顯示，常規(guī)劑量氯雷他定對(duì)硫酸鎳陽性皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度無抑制作用［1］，雙倍劑量地氯雷他定對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)陽性等級(jí)結(jié)果無影響［2］，并進(jìn)一步驗(yàn)證了白三烯受體拮抗劑孟魯司特對(duì)甲醛陽性皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)無抑制作用［4］，也對(duì)常規(guī)篩查系列皮膚斑貼試驗(yàn)反應(yīng)無抑制作用［5］。由于在斑貼試驗(yàn)臨床應(yīng)用專家共識(shí)［3］中并未提到在臨床上廣泛應(yīng)用于治療皮炎濕疹類皮膚病的復(fù)方甘草酸苷制劑，因此我們?cè)O(shè)計(jì)了不同劑量及劑型的復(fù)方甘草酸苷制劑作為干預(yù)因子，觀察對(duì)皮膚斑貼試驗(yàn)的影響。有研究［6］指出，ACD斑貼試驗(yàn)檢出陽性抗原比例最多的為硫酸鎳［7］，可高達(dá)20.1%陽性率，同時(shí)甲醛為9.7%陽性率，故本研究選擇硫酸鎳和甲醛作為斑貼試驗(yàn)變應(yīng)原。

在本研究結(jié)果中，復(fù)方甘草酸苷中等劑量干預(yù)試驗(yàn)從定性角度因未出現(xiàn)陰性結(jié)果者，故對(duì)斑貼試驗(yàn)結(jié)果無影響；但對(duì)斑貼試驗(yàn)反應(yīng)程度有一定影響，能改變（減弱）斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)程度（P＜0.01）。在高劑量干預(yù)和靜脈途徑干預(yù)試驗(yàn)的復(fù)方甘草酸苷制劑從定性角度均出現(xiàn)數(shù)例陰性改變，能顯著抑制斑貼試驗(yàn)（均P＜0.01），從反應(yīng)程度均能顯著改變（減弱）斑貼試驗(yàn)的反應(yīng)程度（均P＜0.01）。為了避免中途退出者對(duì)結(jié)果造成可能的選擇性統(tǒng)計(jì)偏差，本研究參考意向性分析原則，所有進(jìn)入干預(yù)的患者都作為臨床試驗(yàn)的一部分，不管是否完成研究；推定中途退出的受試者在第2次斑貼試驗(yàn)時(shí)反應(yīng)程度由++變?yōu)殛幮栽龠M(jìn)行統(tǒng)計(jì)分析，發(fā)現(xiàn)各組結(jié)論沒有改變。

推測(cè)其原因：甘草酸苷及代謝產(chǎn)物11β-甘草次酸的化學(xué)結(jié)構(gòu)與激素的結(jié)構(gòu)非常類似［8］，對(duì)人體的激素代謝酶11β-羥基類固醇脫氫酶有強(qiáng)的競(jìng)爭(zhēng)性抑制作用［9］，能競(jìng)爭(zhēng)性與之結(jié)合從而減緩激素的代謝速度，使內(nèi)源性激素含量增加、作用增強(qiáng)，故用于治療皮炎濕疹類疾病。其次，ACD因皮膚反復(fù)接觸過敏原而產(chǎn)生由T淋巴細(xì)胞介導(dǎo)的遲發(fā)型變態(tài)反應(yīng)性炎癥，有樹突細(xì)胞、朗格漢斯細(xì)胞、CD4+Th1和CD8+TCL 等效應(yīng)性 T 細(xì)胞［10］、CD4+CD25+Foxp3+調(diào)節(jié)性T細(xì)胞參與。研究［11-12］顯示在這些過程中，復(fù)方甘草酸苷除發(fā)揮糖皮質(zhì)激素樣作用，還能上調(diào)樹突細(xì)胞的CD40、CD86和MHCⅡ表達(dá)，從而增強(qiáng)樹突細(xì)胞的抗原提呈能力［11］；調(diào)節(jié)Th1/Th2類細(xì)胞因子比例［12］。增加 γ 干擾素和 IL-10、減少 IL-4；增強(qiáng)CD4+CD25+Foxp3+的作用；增強(qiáng)Th1效應(yīng)細(xì)胞反應(yīng)能力，在多個(gè)環(huán)節(jié)均能針對(duì)Th1型免疫反應(yīng)為主導(dǎo)的ACD發(fā)揮抗炎作用，尤其是大劑量和靜脈應(yīng)用針對(duì)鎳陽性（++）或甲醛陽性（++）誘發(fā)的ACD表現(xiàn)出一定療效。本研究提示，復(fù)方甘草酸苷類藥物患者做斑貼試驗(yàn)前應(yīng)參照激素停藥方法（因其藥代動(dòng)力學(xué)為非線性的［9］，建議停藥 >2周），嚴(yán)格停藥之后再進(jìn)行相關(guān)斑貼試驗(yàn)。

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Effect of compound glycyrrhizin on skin patch test results

Guo Yan,Sun Xiaodong,Shi Xin,Liu Runqiu,Jing Jing,Chen Jingjing,Shen Yue,Yu Cuiping,Yan Zhihua,Chen Xiaojian,Chen Lingling

Department of Dermatology,Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215004,China（Guo Y［current affiliation:Department of Dermatology,Yancheng Third People′s Hospital,Yancheng 350001,Jiangsu,China］,Sun XD［current affiliation:Department of Dermatology,Fengnan District Maternal and Child Health Care Hospital of Tangshan City,Tangshan 063300,Hebei,China］,Shi Xin,Liu RQ ［current affiliation:Department of Dermatology,First People′s Hospital of Yancheng City,Yancheng 224005,Jiangsu,China］,Jing J,Chen JJ,Shen Y,Yu CP,Yan ZH［current affiliation:Department of Dermatology,High-Tech Zone Hospital,Second Affiliated Hospital of Soochow University,Suzhou 215151,China］）;Department of Dermatology,Suzhou Municipal Hospital,Suzhou 215006,China （Chen XJ,Chen LL）

Objective To evaluate the effect of compound glycyrrhizin on skin patch test results.Methods A total of 84 patients who showed moderate positive（++）patch test reactions to nickel or formaldehyde were enrolled into this study.After the baseline patch tests,patients administrated 50 mg of compound glycyrrhizin tablets thrice a day for 2 weeks（middle-dose compound glycyrrhizin intervention）,then 70 mg of compound glycyrrhizin tablets thrice a day for 2 weeks （high-dose compound glycyrrhizin intervention）,and finally

intravenous injection of compound glycyrrhizin 60 ml once a day for 1 week （intravenous injection intervention）.Skin patch tests were conducted after each intervention.The results of skin patch tests were evaluated qualitatively and quantitatively.Statistical analysis was carried out by using the Wilcoxon rank sum test with the SPSS 19.0 software.Results Totally,81 patients completed the middledose compound glycyrrhizin intervention trial,of whom,66 were moderate positive （++）,13 mild positive （+）,and 2 strong positive（+++）for skin patch tests following the trial,and no patient was negative.Significant differences were observed in the degree of reactivity （Z=-2.84,P=0.005）,but not in qualitative results between the baseline and first post-intervention SPTs.Among 82 patients who completed the high-dose compound glycyrrhizin intervention,37 were moderate positive （++）,36 mild positive （+）,and 9 negative for the second post-intervention skin patch tests,with significant differences in qualitative results （Z=-3.000,P=0.003）and degree of reactivity （Z=-6.247,P=0.000）between the baseline and second post-intervention SPTs.Finally,58 patients completed the intravenous injection intervention,of whom,12 were moderate positive （++）,10 mild positive （+）,and 36 negative for the post-intervention patchtests,withsignificantdifferencesinqualitative results（Z=-6.000,P=0.000）and the degree of reactivity（Z=-6.289,P=0.000）between the baseline and third post-intervention SPTs.Conclusion Both high-dose oral compound glycyrrhizin and intravenous compound glycyrrhizin could evidently suppress skin patch test reactions,and compound glycyrrhizin is recommended to be withdrawn 2 weeks before skin patch tests.

Dermatitis,contact;Patch tests;Nickel;Formaldehyde;Compound glycyrrhizin

s:Shi Xin,Email:shx9@163.com;Chen Lingling,Email:chenlingling031@126.com

施辛，Email：shx9@163.com；陳玲玲，Email：chenlingling031@126.com

10.3760/cma.j.issn.0412-4030.2016.06.009

蘇州市科教興衛(wèi)青年基金（KJXW2011024）；鹽城市醫(yī)學(xué)科技發(fā)展計(jì)劃項(xiàng)目（YK2015026）

Fund programs:Suzhou City′s Municipal Youth Fund of Science and Education （KJXW2011024）;Yancheng Municipal Medical Science Development Program（YK2015026）

2015-11-27）

（本文編輯：吳曉初）