郭金竹，李鄰峰

雄激素性禿發(fā)（androgenetic alopecia，AGA）是一種以頭頂部毛發(fā)進行性減少為特征的疾病，既往也稱為脂溢性禿發(fā)或早禿。國內(nèi)一項流行病學調(diào)查顯示，本病在我國男性的患病率為15.73%～19.75%，女性患病率為2.73%～4.69%[1]。Kaufman等[2]研究發(fā)現(xiàn)，雄激素性禿發(fā)患者經(jīng)安慰劑治療5年，毛發(fā)密度可降低26.3%。由于雄激素性禿發(fā)是一個進行性加重的過程，因此強調(diào)早期治療，治療越早療效越好。治療方法主要包括系統(tǒng)藥物、外用藥物和毛發(fā)移植等，聯(lián)合治療效果好。

1 系統(tǒng)用藥治療雄激素性禿發(fā)

1.1 男性雄激素性禿發(fā)的治療

1.1.1 非那雄胺(finasteride) 非那雄胺是2型5α還原酶的特異性抑制劑，能夠不可逆結(jié)合5α還原酶，進而抑制睪酮轉(zhuǎn)化為二氫睪酮，使血清及組織中二氫睪酮的濃度顯著下降。二氫睪酮是一種具有更高活性的雄激素，對雄激素受體的親和力比睪酮大5倍。Camacho等[3]研究表明，非那雄胺1 mg/d能顯著降低二氫睪酮水平，且二氫睪酮下降與臨床療效相關(guān)。對于二氫睪酮偏高、年齡＜26歲的患者，在治療12個月時血清二氫睪酮水平可下降50%，療效明顯好于年齡＞26歲患者，這提示應盡早治療男性雄激素性禿發(fā)。

2004年楊淑霞等[4]觀察229例18～41歲Norwood/Hamilton分級Ⅲ～Ⅳ級男性雄激素性禿發(fā)患者，隨機雙盲分成非那雄胺1 mg/d治療組和安慰劑對照組，共觀察24周。治療組9例中止研究，對照組8例中止研究，共212例納入療效分析。經(jīng)專家根據(jù)治療前后拍攝的頭頂部禿發(fā)面積和禿發(fā)程度變化的評估，判斷療效標準采用7分法：-3=大量減少，-2=中度減少，-1=輕度減少，0=沒有變化，+1=輕度改善，+2=中度改善，+3=明顯改善。治療組106例中75例（70.8%）有改善[其中輕度改善22例（20.8%），中度或明顯改善53例（50.0%）]，29例（27.4%）能夠保持現(xiàn)狀，禿發(fā)不再加重，僅有2例（1.8%）完全無效，禿發(fā)繼續(xù)加重；而對照組共有27例（25.5%）改善[其中輕度改善16例(15.1%)，中度或明顯改善11例(10.4%)]，58例(54.7%)禿發(fā)不再加重，21例（19.8%）禿發(fā)繼續(xù)加重，兩組比較差異有顯著性（P＜0.001）。

Price等[5]研究發(fā)現(xiàn)，非那雄胺對于提高毛發(fā)生長速率及增粗毛發(fā)的效果要好于增加毛發(fā)數(shù)量。以往有作者認為性功能障礙是口服非那雄胺的不良反應，但Tosti等[6]對口服非那雄胺1 mg/d 4～6個月的患者進行問卷評分調(diào)查，發(fā)現(xiàn)患者的性功能較服藥前無明顯變化。劉艷等[7]對790例男性雄激素性禿發(fā)患者進行調(diào)查，僅349例患者采用非那雄胺口服治療，結(jié)果18例患者(5.2%)出現(xiàn)不良反應，其中性功能下降14例(4.0%)，睪丸疼痛3例(0.9%)，乳房脹痛1例(0.3%)，均于停藥后消失。其他不良反應包括輕度肝功能異常、中重度抑郁、情緒紊亂、睡眠及飲食習慣異常，這些不良反應均可在停藥后迅速得到緩解。Lynn等[8]研究發(fā)現(xiàn)，應用非那雄胺5 mg/d并不增加前列腺癌的風險，因此非那雄胺1 mg/d也不會增加其風險。但應用非那雄胺之前應檢查前列腺特異抗原(PSA)，每年監(jiān)測1次，如有升高，即使是在正常范圍內(nèi)的升高，也應行進一步的檢查，尤其對于有前列腺癌家族史的患者更應警惕前列腺癌的發(fā)生。截止到2009年11月，全球使用非那雄胺5 mg/d的患者共發(fā)現(xiàn)50例乳腺癌，應用1 mg/d的患者共發(fā)現(xiàn)3例乳腺癌，其致癌機制可能系雌激素與雄激素之間的平衡被打破[9]。因此，非那雄胺的致癌風險應引起重視。

1.1.2 異維A酸(13-cis-retinoic acid) 口服異維A酸治療痤瘡可以明顯降低外周血白細胞雄激素受體含量，但雄激素受體與雄激素的親和力沒有明顯改變，提示異維A酸可以抑制雄激素受體。異維A酸治療雄激素性禿發(fā)的機制可能是口服異維A酸后，抑制了靶細胞外毛根鞘及毛乳頭細胞內(nèi)雄激素受體，使雄激素與之結(jié)合減少，從而減少其禿發(fā)的生物學效應，達到治療雄激素性禿發(fā)的目的。趙文等[10]將153例男性雄激素性禿發(fā)患者隨機分為兩組，試驗組85例，采用異維A酸口服聯(lián)合2%米諾地爾溶液外用治療；對照組68例，單獨采用2%米諾地爾溶液外用治療。試驗組總有效率為64.71%(55/85)，對照組總有效率為41.18%(28/68)，兩組總有效率比較差異有統(tǒng)計學意義（χ2=8.43，P＜0.05)。服藥期間試驗組75.29%患者(64/85)有輕度口干、唇黏膜干燥及脫屑等，經(jīng)外用潤滑唇膏改善，均能耐受。目前尚未發(fā)現(xiàn)將異維A酸用于女性雄激素性禿發(fā)的治療研究。

1.1.3 度他雄胺(dutasteride) 度他雄胺是1型和2型5α還原酶抑制劑。Stough[11]對17對孿生男性雄激素性禿發(fā)患者進行隨機雙盲對照研究，試驗組應用0.5 mg/d，對照組應用安慰劑，共有16對孿生患者完成為期12個月的試驗，其中15對孿生患者使用度他雄胺的毛發(fā)生長顯著好于對照組。Olsen等[12]報道口服2.5 mg/d度他雄胺的療效優(yōu)于5 mg/d非那雄胺，度他雄胺的耐受性良好。

1.2 女性雄激素性禿發(fā)的治療

1.2.1 氟他胺(flutamide) Paradisi等[13]對101例女性雄激素性禿發(fā)患者進行隊列研究，氟他胺的劑量為250 mg/d、125 mg/d、62.5 mg/d，每年遞減。33例患者口服氟他胺治療，68例口服避孕藥聯(lián)合氟他胺治療。兩組患者的療效均很顯著，雄激素明顯降低。第1年有4%的患者出現(xiàn)肝功能異常，停藥后肝功能恢復正常，隨后的2年因藥物劑量降低，未再出現(xiàn)肝功能異常。因此低劑量（62.5 mg/d）是肝臟可耐受的劑量。該藥不良反應為乳房脹痛、陽痿、性欲降低，男性患者不推薦使用。

1.2.2 激素療法 Karrer-Voegeli等[14]對228例女性禿發(fā)、多毛癥、痤瘡、月經(jīng)減少、高雄激素血癥患者進行回顧性分析，發(fā)現(xiàn)采用乙炔雌二醇(ethinylestradiol)及大劑量醋酸環(huán)丙孕酮(cyproterone acetate)聯(lián)合治療可以成比例地降低所有的雄激素，治療效果優(yōu)于其他抗雄激素藥物。乙炔雌二醇30 μg/d，醋酸環(huán)丙孕酮100 mg/d，于月經(jīng)周期第5～24天服用，主要不良反應為性欲降低、體重增加等[1]。

1.2.3 螺內(nèi)酯(spironolactone) Karrer-Voegeli等[14]分析表明，單獨應用螺內(nèi)酯的作用較弱，主要用于雄激素水平正常的女性患者。劑量為40～200 mg/d，可使部分患者的癥狀得到一定改善。主要不良反應有性欲降低、乳房脹痛、排尿次數(shù)增加。該藥不適于治療男性患者，治療中需注意血鉀濃度，建議療程至少1年。

1.2.4 非那雄胺(finasteride) 關(guān)于非那雄胺能否用于女性雄激素性禿發(fā)的治療一直存在爭議。Price等[15]認為非那雄胺對絕經(jīng)后女性無效，但耐受性良好。Yeon等[16]對87例雄激素水平正常的絕經(jīng)前及絕經(jīng)后女性雄激素性禿發(fā)患者給予非那雄胺5 mg/d 共12個月，結(jié)果患者平均頭發(fā)密度及直徑均明顯增加，且僅有4例患者出現(xiàn)不良反應，如頭痛、月經(jīng)紊亂、眩暈及多毛，不良反應較輕，停藥后均消失。近來研究表明，雄激素受體基因的1號外顯子的重復核苷酸序列的多態(tài)性決定了其對雄激素的敏感性，低于24個CAG重復序列的女性對1 mg/d非那雄胺的反應明顯好于24個以上者以及安慰劑組，這有助于幫助臨床醫(yī)生決定哪些女性雄激素性禿發(fā)患者適用于非那雄胺治療[17]。Stout[18]對以往非那雄胺用于女性雄激素性禿發(fā)的文獻進行分析，認為當患者外用米諾地爾無效時應考慮應用非那雄胺，其耐受性良好，但孕婦禁用，因其會導致男嬰的生殖器畸形。

2 外用藥物治療雄激素性禿發(fā)

2.1 米諾地爾(minoxidil)

米諾地爾能促進毛發(fā)生長的機制較合理的解釋是它作為磺脲受體激動劑通過下列機制延長毛發(fā)生長期：①誘導血管內(nèi)皮生長因子、造血生長因子、胰島素樣生長因子Ⅰ等生長因子形成，并通過激活真皮乳頭細胞膜的非結(jié)合磺脲受體而活化造血生長因子、胰島素樣生長因子Ⅰ等細胞生長因子。②通過開放鉀離子通道抑制轉(zhuǎn)化生長因子β的表達，從而使毛母質(zhì)細胞凋亡減少。③通過開放鉀離子通道舒張毛囊小動脈，從而增加真皮乳頭血流，促進毛母質(zhì)、真皮乳頭及真皮乳頭血管系統(tǒng)細胞的增生。

2006年趙旭傳等[19]觀察男性型禿發(fā)78例，其中男性47例，女性31例，外用5%米諾地爾酊，每次用藥1 ml，每日2次，噴于患處，噴后即對局部輕微按摩5 min。療效判定標準：痊愈為皮損處全部新發(fā)生長或基本都有終毛生長，分布密度、毛發(fā)粗細、毛發(fā)顏色類似正常頭發(fā)；顯效為終發(fā)覆蓋區(qū)域＞1/2禿發(fā)區(qū)，且有較多毳毛變成終毛，可見稀疏終毛，毛發(fā)呈黑色；有效為新發(fā)生長＞10%，包括細、短、色淡的毳毛生長，但生長緩慢，未完全恢復，毛發(fā)色澤黑或呈淺棕色。在治療6個月以后，總有效率男性為85%，女性為81%。Tsuboi等[20]臨床研究發(fā)現(xiàn)，5%米諾地爾溶液療效優(yōu)于1%米諾地爾溶液，且兩種濃度米諾地爾的不良反應發(fā)生率無明顯差異。

2.2 非那雄胺凝膠(finasteride gel)

Hajheydari等[21]對45例男性雄激素性禿發(fā)患者進行隨機對照研究，兩組患者分別給予1%非那雄胺凝膠外用與非那雄胺1 mg/d口服，療程均為6個月。結(jié)果兩組療效相似，提示非那雄胺凝膠可外用治療雄激素性禿發(fā)。

2.3 alfatradiol alfatradiol在德國被批準用

于治療女性雄激素性禿發(fā)。Blume-Peytavi等[22]報道每日外用0.025% alfatradiol溶液1次，共6個月，可維持毛發(fā)厚度及密度不變，且耐受性良好，但對毛發(fā)厚度及密度沒有明顯增加。

2.4 褪黑素(melatonin)

Fischer等[23]報道每日外用0.1%褪黑素溶液1次，共6個月，可提高女性雄激素性禿發(fā)患者枕部及頭頂部的生長期毛發(fā)比例及數(shù)量，血漿中褪黑素的水平也有所上升。褪黑素治療女性雄激素性禿發(fā)的機制尚不十分清楚，可能與誘導毛發(fā)進入生長期有關(guān)。

2.5 RU58841-肉豆蔻(RU58841-myristate)

Munster等[24]報道RU58841-肉豆蔻被納米顆粒脂質(zhì)體包裹后經(jīng)勻一化，6 h內(nèi)可滲入皮膚并進行解離，可在成纖維細胞、角質(zhì)形成細胞及毛乳頭細胞代謝為具有強抗雄激素作用的RU58841，發(fā)揮治療作用。Munster認為其可作為治療雄激素禿發(fā)的外用藥物，但目前還未見到RU58841-肉豆蔻用于臨床試驗。

2.6 酮康唑(ketocazole)

曾有作者報道酮康唑既能抑制二氫睪酮（DHT）的產(chǎn)生，又能抑制其與雄激素受體的結(jié)合，從而達到治療雄激素性禿發(fā)的目的[25]。

3 毛發(fā)移植治療雄激素性禿發(fā)

將先天對雄激素不敏感部位的毛囊（一般為枕部）分離出來，移植到禿發(fā)的部位。目前國內(nèi)的常用手術(shù)方法包括鉆孔、自體移植、條狀頭皮片、帶蒂皮瓣、頭皮擴張術(shù)、頭皮縮減術(shù)等。一般移植2～3個月后毛發(fā)開始重新生長，移植后禿發(fā)只是暫時的。Lee等[26]研究發(fā)現(xiàn)，密度為每移植單元20和30毛囊單位的毛發(fā)成活率高于40和50毛囊單位，30毛囊單位是較理想的移植密度。徐霞等[27]運用自體毛發(fā)移植術(shù)治療3 000例脂溢性禿發(fā)患者，主要采用微型毛胚法或小型毛胚法移植。結(jié)果輕、中度者移植1次后建立了正常的發(fā)際線，梳理發(fā)型可遮蓋頭皮，但與周圍正常頭發(fā)的密度相比相對較稀。多數(shù)患者均在半年后進行了第2次加密移植，頭發(fā)密度較理想。而重度者因禿發(fā)區(qū)面積過大，供發(fā)區(qū)面積很小，頭發(fā)又稀又軟，取材嚴重不足，手術(shù)效果不很理想。因此，手術(shù)移植的適應證主要為Ⅳ級以下的雄激素性禿發(fā)，經(jīng)過藥物治療禿發(fā)已經(jīng)趨于穩(wěn)定，枕部毛發(fā)較密，有足夠的可供移植的毛發(fā)來源。禁忌證包括患嚴重的內(nèi)臟疾病、供區(qū)毛發(fā)太稀、質(zhì)量太差等。植發(fā)前和植發(fā)后一般需要繼續(xù)口服或外用藥物以維持禿發(fā)區(qū)非移植毛發(fā)的生長狀態(tài)。

4 物理療法治療雄激素性禿發(fā)

4.1 高壓氧

韓揚等[28]報道3例男性雄激素禿發(fā)患者在接受高壓氧治療后禿發(fā)減少，長出黑色細發(fā)。高壓氧促進男性雄激素性禿發(fā)毛發(fā)生長的機制推測與以下幾點相關(guān)：①高壓氧治療可使患者全血黏度降低，紅細胞變形能力增強，從而改善血液流變性；②高壓氧可通過促進酶蛋白的氧化和在機體內(nèi)產(chǎn)生大量的活性氧、自由基，從而影響部分酶的合成、釋放以及酶的活性。據(jù)此推論高壓氧可能通過降低患者體內(nèi)2型5α還原酶活性，減少5α-雙氫睪酮在毛囊內(nèi)的聚積，從而利于男性雄激素性禿發(fā)患者的毛發(fā)生長；③高壓氧能改善機體能量代謝，增強毛囊糖代謝，從而使毛囊的活躍度增強，改善毛囊生長期/休止期比率，促進頭發(fā)生長。

4.2 激光

Leavitt等[29]在一項多中心隨機雙盲對照研究中，用655 nm激光照射HamiltonIIa-V級男性雄激素禿發(fā)患者禿發(fā)區(qū)頭皮，療程為26周，結(jié)果顯示治療組的平均毛發(fā)密度明顯高于對照組（P＜0.0001），且激光照射的耐受性良好，與對照組相比沒有明顯的不良反應發(fā)生。

5 替代療法治療雄激素性禿發(fā)

由于藥物和物理療法治療雄激素性禿發(fā)見效慢，有效率偏低，手術(shù)療法痛苦大，目前國內(nèi)外也有很多禿發(fā)患者采用替代療法，如假發(fā)、織發(fā)等等，這些方法可以快速改善患者外貌，并不影響患者使用其他方法生發(fā)。

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