李 靖，宋曉凱

炎癥是具有血管系統(tǒng)的活體組織對損傷因子所產(chǎn)生的防御反應(yīng)。大多數(shù)疾病都伴有炎癥的發(fā)生，炎癥會加重疾病的發(fā)生和發(fā)展，有些慢性炎癥會導(dǎo)致腫瘤的發(fā)生，因此，對炎癥的控制和治療具有非常重要的意義。長期臨床及實驗研究證實，我國的傳統(tǒng)中藥具有良好的抗炎功效，并且毒副作用小、資源豐富。研究、開發(fā)具有抗炎活性的中藥成為許多藥物研究者的工作重點。筆者對近年來國內(nèi)外關(guān)于中藥通過抑制外源及內(nèi)源性炎癥介質(zhì)發(fā)揮抗炎作用的報道進(jìn)行綜述。

1 對外源性炎癥介質(zhì)的影響

外源性炎癥介質(zhì)包括細(xì)菌及其產(chǎn)物(如脂多糖等)。脂多糖(Lipopolysaccharide，LPS)是革蘭陰性細(xì)菌合成的毒性物質(zhì)，是單核細(xì)胞/巨噬細(xì)胞(MΦ)的強(qiáng)大激活劑。LPS主要作用的靶細(xì)胞是MΦ。MΦ與LPS接觸40～60 min后，分泌大量細(xì)胞因子(TNF、白細(xì)胞介素等)、血小板活化因子(Platelet activation factor，PAF)、NO 及具有保護(hù)作用的細(xì)胞因子IL-10。LPS入血引起血管組織損傷，多種炎細(xì)胞在炎癥部位浸潤。酵母多糖A能誘導(dǎo)多種炎癥介質(zhì)釋放，包括組胺、5羥色胺(5-hydroxytryptamine，5-HT)、白三烯 (Leukotriene，LTs)、前列腺素(Prostaglandin，PGs)、血栓素、血小板活化因子、氧自由基等。Indicanone是從了哥王根部乙酸乙酯提取物中分離得到的一個全新愈創(chuàng)木烷型倍半萜類化合物，對 LPS/IFN-α活化的RAW 264.7巨噬細(xì)胞中NO合成有強(qiáng)抑制作用［1］。葫蘆素R是具有抗炎活性的四環(huán)三萜類化合物，可顯著抑制乳酸分枝桿菌造成的大鼠足部水腫［2］。厚樸酚可減少由厭氧的短小棒狀桿菌活化的人類單核細(xì)胞THP-1細(xì)胞中IL-8和TNF合成［3］。大劑量白茅根水煎液能抑制酵母多糖炎癥反應(yīng)［4］。

2 對內(nèi)源性炎癥介質(zhì)的影響

內(nèi)源性炎癥介質(zhì)包括細(xì)胞源性和血漿源性兩類。前者有血管活性胺(組胺、5-HT)、花生四烯酸代謝產(chǎn)物(LTs、PGs)、細(xì)胞因子(TNF、IL-1、IL-6、IL-8等)、血小板激活因子，致炎因素直接或間接作用于機(jī)體內(nèi)多種細(xì)胞(如肥大細(xì)胞、白細(xì)胞、巨噬細(xì)胞、血小板)，促使它們釋放炎性介質(zhì);后者由激肽系統(tǒng)和補(bǔ)體系統(tǒng)產(chǎn)生。

2.1 對細(xì)胞源性炎性介質(zhì)(Cell-derived mediators)的影響

2.1.1 對血管活性胺(Vasoactive amines)的影響

血管活性胺包括組胺和5-HT。組胺是最早發(fā)現(xiàn)的炎癥介質(zhì)，由左旋組氨酸脫羧形成，有使血管擴(kuò)張、血管內(nèi)皮細(xì)胞收縮引起血管通透性增強(qiáng)、非血管平滑肌收縮、募集嗜酸細(xì)胞、阻斷T淋巴細(xì)胞等功能。白藜蘆醇具有抗炎作用，能顯著抑制免疫球蛋白E(IgE)和Ca2+導(dǎo)入劑介導(dǎo)的組胺釋放。沒食子酸屬于香豆素類化合物，可通過阻斷組織胺釋放和促炎癥因子表達(dá)，發(fā)揮抑制肥大細(xì)胞中炎癥過敏反應(yīng)活性［5］。動物實驗發(fā)現(xiàn)，枇杷葉中的馬斯里酸能拮抗組織胺引起的過敏性回腸收縮，并抑制釋放組織胺活性，從而達(dá)到抗炎效果［6］。

2.1.2 對花生四烯酸代謝產(chǎn)物(Arachidonic acid metabolites)的影響 花生四烯酸通過脂氧合酶(Lipoxygenase，LOX)和環(huán)氧合酶(Cyclooxygenase，COX)途徑生成最主要的代謝產(chǎn)物L(fēng)Ts和PGs(強(qiáng)炎癥介質(zhì))。LTs能增強(qiáng)血管通透性，是強(qiáng)有力的白細(xì)胞趨化因子和血小板凝聚因子，可使血管收縮，引起平滑性收縮，使支氣管痙攣等。PGs是一種組織激素，廣泛存在于各組織中，體內(nèi)大多數(shù)細(xì)胞在致炎因子刺激下可合成PGs。PGs能擴(kuò)張毛細(xì)血管，增強(qiáng)其通透性，引起白細(xì)胞游出;增強(qiáng)組織胺、緩激肽的致痛作用，增強(qiáng)膠原生物合成，促進(jìn)炎區(qū)纖維化。二氫葫蘆素B是葫蘆素R衍生物，可降低胸膜積液中白細(xì)胞數(shù)量和LTB4的質(zhì)量濃度［7］。五加皮可同時抑制小鼠巨噬細(xì)胞的COX-1和COX-2活性，且對COX-2活性抑制作用較強(qiáng)，呈劑量依賴關(guān)系［8］。8-去氧萵苣苦素是從菊苣根部乙酸乙酯提取物中分離得到的愈創(chuàng)木烷內(nèi)酯化合物，對誘生型COX-2的表達(dá)以及PGE2合成具有強(qiáng)抑制作用［9］。麝香草氫醌和麝香草醌對COX-1/COX-2催化的PGE2合成都具有顯著抑制作用，對COX-2抑制活性最強(qiáng)［10］。

甘草總皂苷明顯降低經(jīng)LPS刺激的巨噬細(xì)胞合成PGE2的量，其抗炎機(jī)理可能是抑制PGE2的產(chǎn)生［11］。5-LOX 催化花生四烯酸生成 LTA4、LTB4、LTC4、LTD4 等炎性介質(zhì)，12-LOX 催化合成的12-HETE能聚集血小板，并引起炎癥反應(yīng)。黃酮類化合物對5-LOX和12-LOX的抑制作用是其抗炎作用機(jī)制。三丫苦可降低小鼠血清中COX-2含量，抑制PGE2合成，減少炎癥組織滲出液中PGE2含量，減輕炎性滲出和水腫［12］?；⒄韧达L(fēng)顆?？赏瑫r抑制COX-1、COX-2和5-LOX表達(dá)，減少血栓素、PGs和LTs等炎癥介質(zhì)釋放，有效緩解炎癥，或許是其拮抗痛風(fēng)效應(yīng)的機(jī)制［13］。黃芩苷元可通過影響 COX-2蛋白表達(dá)，抑制COX-2酶活性，進(jìn)而抑制PGE2合成［14］。

2.1.3 對細(xì)胞因子(Cytokines，CK)的影響 CK是一組調(diào)節(jié)細(xì)胞反應(yīng)的蛋白質(zhì)，由體內(nèi)多種細(xì)胞產(chǎn)生分泌，既是機(jī)體應(yīng)激反應(yīng)的需要，又是應(yīng)激組織損傷發(fā)生和發(fā)展的病理基礎(chǔ)。由單核細(xì)胞或巨噬細(xì)胞分泌的細(xì)胞因子又稱淋巴因子，包括腫瘤壞死因子、白細(xì)胞介素、干擾素、粒細(xì)胞/巨噬細(xì)胞集落刺激因子等;生長因子如內(nèi)皮生長因子、血小板衍生的生長因子以及轉(zhuǎn)化生長因子也可稱為細(xì)胞因子。在LPS活化的J774A.1巨噬細(xì)胞中，30 μmol/L柳杉酚可使 TNF-a釋放減少2/3，IL-1β濃度從135 pg/mL降至45 pg/mL(P＜0.01)，IL-1β前體蛋白表達(dá)減少至原來的2/5(20 μmol/L時，可減少為原來的1/4)，且無細(xì)胞毒性［15］。青藤堿可顯著降低大鼠關(guān)節(jié)浸液內(nèi)IL-1β、TNF-a、NO、PGE2 的水平［16］。

2.1.4 對血小板激活因子(Platelet activating factor，PAF)的影響 PAF是一種磷脂起源的炎癥介質(zhì)，嗜堿性粒細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、單核細(xì)胞和內(nèi)皮細(xì)胞均能釋放PAF。它與靶細(xì)胞上相應(yīng)的受體結(jié)合，通過 G蛋白偶聯(lián)發(fā)揮一系列的生物效應(yīng)。PAF能夠激活血小板，增加血管通透性，降低血壓，促進(jìn)白細(xì)胞聚集、粘附和趨化，調(diào)節(jié)全身血液動力學(xué)等。曹喜紅等［17］通過實驗證實了麝香糖蛋白成分對大鼠中性白細(xì)胞中血小板活化因子有影響，以同位素參入法測定了PAF生成和乙酰轉(zhuǎn)移酶活性。結(jié)果表明，麝香糖蛋白成分可抑制乙酰轉(zhuǎn)移酶活性，減少PAF生成，減輕炎癥反應(yīng)。山奈酚是紅花有效成分之一，可濃度依賴性地抑制PAF與PAF受體的特異性結(jié)合，抑制PAF誘發(fā)的血小板粘附及PMN內(nèi)Ca2+濃度升高，表明山奈酚具有抗PAF作用，為新的PAF受體拮抗劑。葶藶子黃酮具有抑制PAF誘導(dǎo)的家兔PMN和WRP聚集、黏附作用，提示其抗PAF作用可能是葶藶子止咳平喘作用機(jī)制之一［18］。

2.2 對血漿源性炎癥介質(zhì)(Plasma-derived mediators)的影響

2.2.1 對激肽系統(tǒng)(Kinin system)的影響 激肽系統(tǒng)由激肽、前體激肽原及其前體等組成，依靠與其受體結(jié)合發(fā)揮生物學(xué)作用。激肽系統(tǒng)激活最終產(chǎn)生緩激肽，后者可引起細(xì)動脈擴(kuò)張、內(nèi)皮細(xì)胞收縮、細(xì)靜脈通透性增加及血管外平滑肌收縮。黃芩莖葉總黃酮具有抑制大鼠氣囊滑膜炎作用，表明其可降低毛細(xì)血管通透性，使血管內(nèi)蛋白質(zhì)成分向組織內(nèi)滲出減少，中性粒細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞在組織中聚集減少，組胺、緩激肽增加血管通透性的物質(zhì)減少，從而有利于炎癥中血管通透性恢復(fù)正常［19］。

2.2.2 對補(bǔ)體系統(tǒng)(Complement system)的影響

補(bǔ)體系統(tǒng)由35種廣泛存在于血清、組織液和細(xì)胞膜表面的反應(yīng)系統(tǒng)組成，在機(jī)體抗感染防御中起重要作用，但補(bǔ)體異?；罨矃⑴c許多炎癥性疾病的發(fā)生和發(fā)展。補(bǔ)體激活產(chǎn)生的過敏毒素(C3a、C4a、C5a)可促進(jìn)肥大細(xì)胞和嗜堿性粒細(xì)胞釋放組胺及其他炎性介質(zhì)，導(dǎo)致血管壁通透性增加和血管平滑肌收縮，刺激白細(xì)胞釋放氧自由基和溶酶體酶，造成肺間質(zhì)水腫、細(xì)胞液外滲及肺血管阻力升高。白茅根中的香草酸、對羥基桂皮酸兩個酚酸類化合物對補(bǔ)體系統(tǒng)經(jīng)典途徑溶血有抑制作用［20］。熊果酸屬五環(huán)三萜類化合物，抑制補(bǔ)體活化(抑制經(jīng)典補(bǔ)體途徑中的C3轉(zhuǎn)化酶)可能是熊果酸抗炎機(jī)制之一［21］。泡葉藻中的巖藻依聚糖也有較強(qiáng)的抗補(bǔ)體作用，該多糖通過與補(bǔ)體激活劑競爭結(jié)合C1q，降低C1裂分C2、C4能力，從而抑制補(bǔ)體激活［22］。

3 結(jié)語

近年來，國內(nèi)外學(xué)者從炎癥的不同途徑和環(huán)節(jié)對中藥抗炎的分子機(jī)制進(jìn)行了研究，同時，一些新的、分子和基因水平的研究也在不斷涌現(xiàn)。但是，對其中有些中藥的抗炎作用機(jī)制研究仍不夠深入，對其具體的作用途徑了解仍不夠詳細(xì)和全面，尤其在基因水平的研究仍較少。因此，應(yīng)該加強(qiáng)多學(xué)科之間的合作和交叉研究，更深入、全面地了解中藥抗炎作用的全過程，以找到抗炎的新靶點，從而從更多途徑和環(huán)節(jié)對其進(jìn)行深入研究。

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