袁宇飛，彭寶淦

椎間盤退變(intervertebral disk degeneration，IVDD)的過程伴隨著生物力學(xué)和形態(tài)學(xué)的改變。腰椎椎間盤退變是導(dǎo)致下腰痛及神經(jīng)根痛的主要病因并且嚴(yán)重的退變可以引起失能，但是其發(fā)病的病理生理學(xué)機(jī)制仍然不是非常清楚。1934年，Mixter等［1］首次證明了椎間盤組織突出到椎管中壓迫和刺激神經(jīng)根可以引起坐骨神經(jīng)痛癥狀。這只能部分解釋神經(jīng)根痛的病理生理機(jī)制。IVDD 是椎間盤細(xì)胞及細(xì)胞外基質(zhì)減少的一種連續(xù)性改變。炎癥反應(yīng)是IVDD 的重要因素。

椎間盤是人體內(nèi)最大的封閉和無血管組織并且有很高機(jī)械壓力和靜水壓力，極度缺氧且營(yíng)養(yǎng)供應(yīng)非常有限。椎間盤的無血管性防止了纖維蛋白的沉積有利于軟組織的修復(fù)，但是椎間盤微弱的修復(fù)能力導(dǎo)致了椎間盤損傷的積累和由促炎細(xì)胞因子和蛋白水解酶等介導(dǎo)的慢性炎癥的發(fā)生［2］。顯微鏡下觀察，IVDD 有一些特征性的改變，比如細(xì)胞凋亡、增殖、黏液性的退變、顆粒狀的改變和神經(jīng)、血管的長(zhǎng)入。在椎間盤源性腰痛患者的疼痛椎間盤中可以觀察到沿著纖維環(huán)裂隙長(zhǎng)入髓核的血管生成［3］。從手術(shù)中切除的椎間盤可以看出活躍的炎癥反應(yīng)過程是由外向內(nèi)進(jìn)行的，而且動(dòng)物實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了有效的修復(fù)只發(fā)生在外層纖維環(huán)和終板，而這里是細(xì)胞密度最高和代謝最活躍的地方［4-5］。Kang 等［6］在突出的椎間盤中發(fā)現(xiàn)了一系列的炎癥細(xì)胞因子，包括基質(zhì)金屬蛋白酶類(matrix metalloproteinases，MMPs)、NO、白細(xì)胞介素-6(interleukin-6，IL-6)，前列腺素E2(prostaglandin E2，PGE2)。退變的炎癥級(jí)聯(lián)反應(yīng)最終將導(dǎo)致廣泛的結(jié)構(gòu)缺陷和正常運(yùn)動(dòng)節(jié)段功能和結(jié)構(gòu)的喪失。大量研究表明大量的炎癥介質(zhì)在IVDD 的始動(dòng)、進(jìn)展以及炎癥的消除方面起著平衡的作用。

1 腫瘤壞死因子-α(tumor necrosis factor-α，TNF-α)

在退變及突出的椎間盤中，TNF-α 存在于組織細(xì)胞，纖維組織，內(nèi)皮細(xì)胞，和軟骨細(xì)胞。TNF-α 通過旁分泌或者自分泌的方式作用于TNF 受體，包括Ⅰ型(p55)和Ⅱ型(p75)。TNF-α 是可以引起神經(jīng)根放射痛及IVDD 的炎性介質(zhì)［7］。Sinclair 等［8］將15 名患者的退變椎間盤取出進(jìn)行體外實(shí)驗(yàn)，分為TNF-α 培養(yǎng)組和陰性對(duì)照組，實(shí)驗(yàn)組中加入不同劑量的TNFⅡ型受體(TNF receptor Ⅱ，TNF-RⅡ)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)相對(duì)于對(duì)照組TNF-α 可以顯著性增加NO，PGE2 和IL-6 的分泌。在加入少量的TNF-RⅡ后NO，PGE2 的產(chǎn)生顯著減少，并呈劑量相關(guān)性，但是IL-6 的量并未改變。微量的TNF-RⅡ就可以明顯的減弱TNF-α 的誘導(dǎo)作用，表明TNF 受體是有效的TNF 拮抗劑并且可以減弱退變椎間盤的炎癥反應(yīng)。不難推測(cè)TNF 受體及其類似物可以用于IVDD 的臨床治療。Bachmeier 等［9］用人尸體的椎間盤做實(shí)驗(yàn)，通過免疫組化的方法分析TNF-α 和TNF-R Ⅰ和TNF-RⅡ、TNF-α 轉(zhuǎn)換酶的表達(dá)和定位，發(fā)現(xiàn)這4 項(xiàng)指標(biāo)從年輕人(18歲)開始就有顯著性的表達(dá)，并且主要分布在髓核，在老年人的椎間盤髓核中有輕度的降低，在纖維環(huán)中表達(dá)明顯減少，表明隨著年齡的增加，椎間盤中TNF-α 的含量增加并且與IVDD 相關(guān)。TNF-α 被TNF-轉(zhuǎn)換酶活化而且通過受體而發(fā)揮生物學(xué)活性。Kobayashi 等［10］建立大鼠腰椎椎間盤突出模型，分別將5 羥色胺(5-hydroxytrypta mine，5HT)，TNF，5-HT+TNF 注射入大鼠椎間盤內(nèi)，觀察大鼠的后爪痛覺敏感性，證實(shí)了5-HT 和TNF 可以誘導(dǎo)疼痛并且二者相互作用可以延長(zhǎng)疼痛時(shí)間。Yamashita 等［11］通過動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究證明TNF-α 可以通過長(zhǎng)期的刺激而引起背根神經(jīng)節(jié)病理改變而引起根性痛。另外在脊柱韌帶的一些成纖維細(xì)胞中也有TNF-α 的表達(dá)。張林華等［12］將纖維環(huán)破裂組、纖維環(huán)未破裂組與對(duì)照組相比較，結(jié)果發(fā)現(xiàn)TNF-α 和IL-1β 的含量在纖維環(huán)破裂組明顯高于纖維環(huán)未破裂組，且兩者都高于對(duì)照組，證明:TNF-α 和IL-1β均可能參與了人類椎間盤組織的退變過程。Ulrich等［13］通過針刺法制造大鼠IVDD 模型，觀察到了IL-1和TNF-α 持續(xù)的增高。Takada 等［14］制造動(dòng)物自體髓核移植模型，用PCR 的方法檢測(cè)到自體髓核移植后TNF-α，IL-6，IL-8 和環(huán)氧化酶(cyclooxygenase-2，COX-2)表達(dá)的上調(diào)及短時(shí)間內(nèi)的巨噬細(xì)胞灌注，并觀察到TNF-α 和IL-8 的中和顯著的增加了大鼠后爪的疼痛閾值。在椎間盤-巨噬細(xì)胞的相互作用下IL-6 和PGE2 的產(chǎn)生需要TNF-α 的誘導(dǎo);TNF-α和IL-8 的中和可能將是椎間盤突出的有效治療方式。

2 PGE2

PGE2 在引起神經(jīng)根病方面起主要作用?；ㄉ南┧岬募?jí)聯(lián)反應(yīng)可以合成PGE2，合成過程主要由2 種酶調(diào)節(jié)，磷脂酶A2(phospholipaseA2，PLA2)和COX-2。PLA2 是這個(gè)級(jí)聯(lián)反應(yīng)的限速酶。PG 和白三烯是重要的炎癥介質(zhì)可以導(dǎo)致組織損傷及產(chǎn)生疼痛、降低疼痛閾值。PGE2 可以提高其他致痛物質(zhì)的敏感性，比如緩激肽。Vo 等［15］的研究發(fā)現(xiàn)PGE2可以減少椎間盤細(xì)胞蛋白聚糖的合成，并且呈劑量依賴性。用半定量RT-PCR 的方法檢測(cè)椎間盤細(xì)胞中關(guān)鍵基質(zhì)結(jié)構(gòu)基因、聚集蛋白聚糖、多功能蛋白聚糖、Ⅰ和Ⅱ型膠原的表達(dá)。結(jié)果發(fā)現(xiàn)PGE2 可以降低抗分解代謝分子基質(zhì)金屬蛋白酶組織抑制劑-1(tissue inhibitor of metalloproteinase-1，TIMP-1)的mRNA 的表達(dá)，但是PGF2α 增加分解代謝分子MMP-1 和MMP-2 的mRNA 的表達(dá)。因此得出結(jié)論P(yáng)GE2 和PGF2α 可能在保持細(xì)胞外基質(zhì)的穩(wěn)態(tài)方面起消極影響。

3 NO

NO 最初發(fā)現(xiàn)是內(nèi)皮細(xì)胞分泌的舒張因子，而且是一種重要的血管活性物質(zhì);NO 是IVDD 中新型的介質(zhì)，NO 可以通過抑制PGE2 合酶，血栓素，IL-6而起到抗炎的作用。在骨科手術(shù)領(lǐng)域，F(xiàn)arrell 等［16］首先證明了在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和骨關(guān)節(jié)炎患者的滑液中NO 的含量較高，表明NO 的產(chǎn)生和關(guān)節(jié)炎的發(fā)病機(jī)制有密切關(guān)系。徐宏光等［17］向大鼠的椎間盤內(nèi)注射L-精氨酸制造動(dòng)物模型，術(shù)后3周觀察X 線片顯示實(shí)驗(yàn)組椎體不穩(wěn)較對(duì)照組明顯減輕，證明了內(nèi)源性NO 的產(chǎn)生可能有助于減輕椎間盤的退變。Liu 等［18］的實(shí)驗(yàn)研究證明NO 可以抑制椎間盤中蛋白聚糖酶的合成，靜水力學(xué)壓力可以影響椎間盤細(xì)胞NO 的分泌，因此推測(cè)在機(jī)械壓力下NO 在椎間盤細(xì)胞代謝及IVDD 過程中起重要作用。提示NO可能參與了椎間盤的退變過程。深入研究腰椎退變性疾病不同階段中，NO 的產(chǎn)生和NOS 活性改變的機(jī)制將有助于新的治療方法的出現(xiàn)。

4 IL-1

1988年Shinmei 等［19］第1 次在兔的IVDD 實(shí)驗(yàn)?zāi)Ｐ椭杏^察到了IL-1。正常的椎間盤細(xì)胞可以表達(dá)IL-1 的2 種亞型(IL-1α，IL-1β)。在正常及退變的椎間盤中IL-1 都是基質(zhì)酶的關(guān)鍵調(diào)節(jié)劑。Hoyland 等［20］的研究證明IL-1 是椎間盤中調(diào)節(jié)基質(zhì)退變一個(gè)關(guān)鍵的細(xì)胞因子。Le Maitre 等［21］的研究表明在椎間盤細(xì)胞中IL-1 可以增加MMP-3、MMP-13、解整鏈蛋白金屬蛋白酶-4(a disintegrin and metalloproteinase with thrombospondin motifs-4，ADAMTS-4)基因的表達(dá)，而且可以減少細(xì)胞基質(zhì)基因(聚集蛋白聚糖、膠原蛋白Ⅱ和膠原蛋白Ⅰ)的表達(dá)，證明抑制IL-1 的產(chǎn)生可以預(yù)防甚至逆轉(zhuǎn)IVDD。Gorth等［22］將IL-1 受體拮抗劑(IL-1 receptor antagonist，IL-1Ra)與聚乳酸-羥基乙酸共聚物［poly(lactic-coglycolic acid)，PLGA］制成微球體注射入椎間盤中觀察髓核的退變情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)IL-1Ra 微球體可以較長(zhǎng)期的減輕髓核退變。這種細(xì)胞因子介導(dǎo)的治療方法可以用于早期IVDD 的治療。此類研究還處于體內(nèi)模型階段，隨著研究的成熟又是一項(xiàng)非手術(shù)治療方法。Gilbert 等［23］將新鮮尸體退變和未退變的椎間盤取出后將纖維環(huán)分離出，分為暴露或不暴露于IL-1Ra 和IL-4 受體抗體(IL-4 receptor antibody，IL-4RAb)并給與CTS10%的拉緊度1.0 Hz 持續(xù)20 min，分別于1 h 和24 h 后行tr-PCR 檢測(cè)聚集蛋白聚糖和Ⅰ型膠原、MMP-3、ADAMTS-4 的基因表達(dá)情況，結(jié)果發(fā)現(xiàn)未退變椎間盤的纖維環(huán)細(xì)胞MMP-3 和ADAMTS-4 的基因表達(dá)降低，而經(jīng)過IL-1Ra 和IL-4RAb 預(yù)處理的纖維環(huán)細(xì)胞基因的表達(dá)則未減低;而退變的纖維環(huán)細(xì)胞無論有無經(jīng)過IL-1Ra 和IL-4RAb 預(yù)處理聚集蛋白聚糖和Ⅰ型膠原的基因表達(dá)都降低。證明退變椎間盤的纖維環(huán)細(xì)胞可能在機(jī)械力傳導(dǎo)方面不受椎間盤內(nèi)的細(xì)胞因子的影響，可能還有另一條傳導(dǎo)通路在運(yùn)行。

5 IL-6

IL-6 主要由神經(jīng)元細(xì)胞，膠質(zhì)細(xì)胞，造血前體細(xì)胞，T 細(xì)胞，B 細(xì)胞，角蛋白細(xì)胞和破骨細(xì)胞分泌，而且是炎癥反應(yīng)的重要介質(zhì)。IL-6 感受器是由IL-6R和信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)亞基(gp 130)組成。通過刺激TNF-α，可以使IL-6 的產(chǎn)生明顯增加。在人類的關(guān)節(jié)軟骨中，IL-6 可以抑制蛋白聚多糖的產(chǎn)生，蛋白聚多糖在正常椎間盤的髓核組織中的含量很高而且可以阻止血管和淋巴管的內(nèi)生長(zhǎng)。IL-6 可以上調(diào)MMP 抑制劑的產(chǎn)生。Studer 等［24］的實(shí)驗(yàn)研究證明在退變的椎間盤中IL-6 可以增加PGE2 和MPP-3 的合成，證明IL-6 可以促進(jìn)椎間盤的退變。Burke 等［25］研究發(fā)現(xiàn)椎間盤源性下腰痛的病人的髓核標(biāo)本可以產(chǎn)生高水平的促炎介質(zhì)比如IL-6 和IL-8。IL-6 在促炎和抗炎的細(xì)胞因子中起到了中介的作用。進(jìn)一步的研究還有待闡明IL-6 在引起神經(jīng)根痛方面的具體機(jī)制。

6 IL-10

IL-10 是一種抗炎因子和免疫抑制細(xì)胞因子。許多細(xì)胞包括巨噬細(xì)胞可以產(chǎn)生IL-10。Holm 等［26］建立豬的IVDD 模型，3 個(gè)月的時(shí)候IL-10 在退變的椎間盤較對(duì)照組有輕度的升高，表明IL-10 參與了椎間盤的退變過程。IL-10 可以有效的抑制巨噬細(xì)胞釋放TNF-α。盡管IL-10 有非常明顯的抗炎(抗TNF)作用，但是Ahn等［27］的一項(xiàng)研究用RT-PCR 的方法在23 個(gè)突出的椎間盤標(biāo)本中只有2 個(gè)(9%)檢測(cè)到了IL-10 mRNA。Lin等［28］調(diào)查中國(guó)人群中IL-10 基因啟動(dòng)區(qū)域單核苷酸多態(tài)性(single nucleotide polymorphisms，SNPs)與腰椎IVDD 的易感性和嚴(yán)重性的關(guān)系，Logistic 回歸分析表明AA 在－1082，－592 位點(diǎn)及IL-10mRNA 的表達(dá)水平是IDD 的獨(dú)立危險(xiǎn)因素，推論IL-10 基因啟動(dòng)區(qū)的SNPs 位點(diǎn)的－1082 A/G、－592 A/C 及IL-10 mRNA與腰椎IVDD 的易感性有關(guān)而與嚴(yán)重性無關(guān)。

7 IL-17

在退變及突出的椎間盤組織中可以觀察到IL-17和IFN-γ 和TNF-α 的含量協(xié)同提高，表明這些細(xì)胞因子在椎間盤疾病中起到了一定的作用。Gabr等［29］將IVDD 和脊柱側(cè)凸的患者的椎間盤取出，在IL-17 和干擾素-γ(Interferon-γ，IFN-γ)和TNF-α 的共同刺激下觀察NO、PGE2、IL-6 和細(xì)胞間粘附分子-1(intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1)的表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)這些細(xì)胞因子的分泌呈顯著性增加。IL-17、IFN-γ 和TNF-α 在炎癥介質(zhì)釋放及ICAM-1表達(dá)方面起協(xié)同效應(yīng)。這些發(fā)現(xiàn)表明椎間盤細(xì)胞還可以表達(dá)表面配體招募淋巴細(xì)胞和免疫細(xì)胞到椎間盤的微環(huán)境中。而IL-17 可能起到了重要的炎癥反應(yīng)調(diào)節(jié)劑的作用。

8 其他的細(xì)胞炎性因子

Jung 等［30］制造大鼠動(dòng)物模型并觀察大鼠的疼痛行為，挑選明顯疼痛的大鼠用RT-PCR 的方法檢測(cè)背根神經(jīng)節(jié)(dorsal root ganglion，DRG)及丘腦中的一系列與疼痛相關(guān)的細(xì)胞因子的基因表達(dá)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)在第4 和第8周時(shí)DRG 中的TNF-α、和IL-1β顯著升高，在第6周時(shí)DRG 中的IL-6 明顯升高，但是這些細(xì)胞因子在丘腦中的并沒有顯著改變，降鈣素基因相關(guān)肽和P 物質(zhì)分別在第4 及第8周DRG中及第2 和第4周丘腦中顯著增加。第2周時(shí)DRG和丘腦中可以觀察到膠質(zhì)細(xì)胞源性神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子(glial cell line-derived neurotrophic factor，GDNF)顯著增加并且持續(xù)到底8周。DRG 及丘腦中GDNF的持續(xù)升高表明GDNF 可能是慢性椎間盤疼痛的關(guān)鍵因子。

Omlor 等［5］用12 只成年小型豬做實(shí)驗(yàn)，將36個(gè)椎間盤行部分髓核摘除術(shù)，其中24 個(gè)椎間盤術(shù)后給與透明質(zhì)酸移植，術(shù)后24周將動(dòng)物處死并用X線、MRI 觀察2組椎間盤的高度及退變情況并作組織學(xué)及基因表達(dá)分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)2組椎間盤高度降低的程度及MRI 信號(hào)強(qiáng)度減低程度相同，2組的髓核組織退變分?jǐn)?shù)較對(duì)照組顯著降低，且椎間盤經(jīng)過HA 治療后局部纖維環(huán)出現(xiàn)更多的瘢痕及炎癥反應(yīng)，MMPs 的基因表達(dá)上調(diào)，但是IFN-γ，IL-6，及IL-1β的表達(dá)沒有改變，證明髓核的炎癥及纖維環(huán)的損傷及瘢痕可以導(dǎo)致椎間盤的退變，由此可見治療的重點(diǎn)應(yīng)該集中在防止纖維環(huán)的損傷或者修復(fù)損傷的纖維環(huán)以保持椎間盤的完整性方面。

9 IVDD 的生物學(xué)治療

近年來學(xué)者們對(duì)臨床癥狀與IVDD 的關(guān)系的研究較多，而致力于椎間盤再生的研究較少?；颊咴诜鞘中g(shù)治療無效后大多數(shù)面臨的就是手術(shù)治療?，F(xiàn)在的手術(shù)方式多是行椎間盤切除及椎體融合手術(shù)，短期內(nèi)可以緩解癥狀，但是這將導(dǎo)致脊柱生物力學(xué)的改變及鄰近節(jié)段椎間盤的退變等手術(shù)并發(fā)癥。一些新的手術(shù)治療方式比如人工椎間盤置換還存在爭(zhēng)議，因?yàn)榧袤w的置入可以部分的干擾椎間盤的結(jié)構(gòu)可能最終會(huì)導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)節(jié)段的不穩(wěn)。那么可以減輕臨床癥狀及阻止甚至逆轉(zhuǎn)IVDD 的生物學(xué)療法，比如間充質(zhì)干細(xì)胞移植、椎間盤注射合成代謝生長(zhǎng)因子、基因療法可能將會(huì)解決這些不足［31］。

Leckie 等［32］將34 只成年新西蘭大白兔的L2/L3/L4/L5行環(huán)形切開術(shù)制造IVDD 模型，然后將腺相關(guān)病毒-2(adeno-associated virus，AAV2)載體攜帶基因骨形態(tài)發(fā)生蛋白-2(bone morphogenetic protein-2，BMP-2)或者TIMP-1 注射入治療組的退變椎間盤中與無針刺假手術(shù)組及針刺對(duì)照組做比較。各組分別在即時(shí)，第6周和第12周時(shí)行MRI 檢查以確定IVDD 情況;在第12周時(shí)處死動(dòng)物，L4/L5椎間盤行組織化學(xué)分析，檢測(cè)L3/L4椎間盤的粘彈性。結(jié)果發(fā)現(xiàn)針刺組的MRI 和組織學(xué)表現(xiàn)為退變表現(xiàn)，治療組的MRI 和組織學(xué)退變證據(jù)較針刺組較輕。生化標(biāo)記物C-端肽Ⅱ型膠原在針刺組中明顯升高，治療組在術(shù)后12周時(shí)又返回到對(duì)照值。證明椎間盤中注射AAV2-BMP2 或者AAV2-TIMP1 可以延緩椎間盤的退行性改變。

Liang 等［33］將用針刺法制造大鼠的IVDD 模型，2組大鼠隨機(jī)接受腺病毒攜帶的熒光素酶基因和生長(zhǎng)分化因子-5(growth differentiation factor-5，GDF-5)，前者即Ad-Luc組，后者即Ad-GDF5組。術(shù)后在不同時(shí)間點(diǎn)行X 線、MRI 及組織學(xué)和生物化學(xué)檢測(cè)。結(jié)果顯示在第6 和8周時(shí)Ad-GDF5組MRI T2 加權(quán)像可以看到有高信號(hào)，但是Ad-Luc組未觀察到;在第2周時(shí)Ad-GDF5組的椎間盤高度指數(shù)較Ad-Luc組顯著增加;術(shù)后第2周以后Ad-Luc組的糖胺聚糖(glycosaminoglycan，GAG)明顯減低，術(shù)后第4周DNA 的含量開始減低，Ad-GDF5組一直到術(shù)后8周都沒有檢測(cè)到GAG 和DNA 的減低。證明腺病毒是一種有效的基因載體，Ad-GDF5 基因療法可以修復(fù)損傷椎間盤，而且有可能成為IVDD 的一種有效的治療方式。

Kim 等［34］將行腰椎椎間盤切除手術(shù)患者的退變椎間盤取出并將髓核、纖維環(huán)和移行帶分開，暴露于BMP-2，結(jié)果發(fā)現(xiàn)BMP-2 可以促進(jìn)纖維環(huán)細(xì)胞的有絲分裂，及髓核細(xì)胞蛋白聚糖的合成。但是在椎間盤的任何區(qū)域都未見BMP-2 的成骨效應(yīng)?？梢夿MP-2 可以用作同化激素類藥物來促進(jìn)纖維環(huán)的有絲分裂，而且可以使髓核細(xì)胞基質(zhì)在沒有骨生成的情況下再生。動(dòng)物實(shí)驗(yàn)證明向椎間盤中注射BMP-7和BMP-14，在恢復(fù)椎間盤的結(jié)構(gòu)方面是有效的［35］。

椎間盤的退變與細(xì)胞外基質(zhì)的降解有關(guān)，而椎間盤的修復(fù)需要細(xì)胞外基質(zhì)的產(chǎn)生及蛋白水解酶活性的下調(diào)。而這些特性是與一些生長(zhǎng)因子有關(guān)的。一些合成肽比如Link N，在體外實(shí)驗(yàn)中可以刺激椎間盤細(xì)胞中蛋白聚糖和膠原的合成。Mwale 等［36］將28 只新西蘭大白兔用針刺法制造L3/L4/L5節(jié)段IVDD 模型，術(shù)后2周2 個(gè)節(jié)段分別注射Link N 和生理鹽水，2周后處死9 只動(dòng)物將椎間盤取出，用PCR 的方法檢測(cè)聚集蛋白聚糖、ADAMTS-4，ADAMTS-5 和MMP-3 等;12周后處死19 只動(dòng)物并將椎間盤取出做生化和組織學(xué)分析。術(shù)后每2周用X線檢測(cè)一次椎間盤的高度。結(jié)果發(fā)現(xiàn)術(shù)后2周是椎間盤的高度下降了25%，而隨后的觀察中發(fā)現(xiàn)Link N組的椎間盤高度可以部分恢復(fù)。術(shù)后髓核和纖維環(huán)中的蛋白聚糖含量減少，但是Link N組有部分恢復(fù)的趨勢(shì)。Link N 不能改變椎間盤中DNA 的含量。Link N組相對(duì)于鹽水組可以使髓核和纖維環(huán)中聚集蛋白聚糖基因表達(dá)顯著增加，而蛋白水解酶基因表達(dá)顯著降低。證明Link N 可以增加椎間盤中蛋白聚糖的含量，有助于退變椎間盤的修復(fù)，Link N將會(huì)是治療IVDD 的方法之一。

Li 等［37］認(rèn)為大黃酸可以提高細(xì)胞外基質(zhì)的合成并且可以抑制炎癥反應(yīng)。盡管在IVDD 過程中有細(xì)胞外基質(zhì)的退變及炎癥反應(yīng)，但是基于大黃酸的生物活性，大黃酸可能是一個(gè)很有治療前景的生物學(xué)治療藥物。另外，根據(jù)大黃酸的作用機(jī)制，大黃酸可能會(huì)減少IL-1 引起的細(xì)胞凋亡，抑制MMPs 和蛋白聚糖酶的分泌。

但是對(duì)細(xì)胞生物學(xué)、椎間盤細(xì)胞再生、IVDD 的病理學(xué)研究的有限性成為生物工程療法介入臨床治療的障礙。這些治療方法大多處于動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段，且許多安全性問題需要解決。但隨著生物學(xué)治療的發(fā)展及IVDD 病因研究的深入，生物學(xué)治療將在IVDD 疾病的治療方面發(fā)揮重要作用。

綜上所述，炎性反應(yīng)在IVDD 性疾病中發(fā)揮著重要作用，但是兩者的相互關(guān)系尚需進(jìn)一步研究。椎間盤退行性病變病因的進(jìn)一步闡明有助于改善神經(jīng)功能的新的治療方法的產(chǎn)生，進(jìn)而減輕患者的病痛。如果能延緩甚至阻止椎間盤的退變過程就有可能減輕患者的腰腿痛癥狀。在已有研究的基礎(chǔ)上有待于更深入的研究，以指導(dǎo)臨床對(duì)椎間盤退行性病變的預(yù)防和治療。

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