田濤濤，張玉蓮，崔遠武，高 岑，韓文文，李 強

(1.天津中醫(yī)藥大學研究生院，天津 300193；2.天津中醫(yī)藥大學第二附屬醫(yī)院，天津 300150)

老年性癡呆，即阿爾茨海默病(Alzheimer’s disease,AD)是一種以進行性認知障礙和記憶能力損害為主的中樞神經(jīng)系統(tǒng)退行性疾病，臨床主要表現(xiàn)為記憶、認知、語言、行為障礙及人格改變，病久可喪失生活自理能力，給家庭、社會造成極大負擔。據(jù)估計，全世界目前有2 430萬人患有老年癡呆[1]。 AD的發(fā)病機制比較復雜，目前主要有“膽堿能學說”和“β-淀粉樣蛋白學說”。前者是基于AD患者基底前腦區(qū)的膽堿能神經(jīng)元減少，腦脊液和腦組織中膽堿乙酰轉(zhuǎn)移酶、乙酰膽堿酯酶和乙酰膽堿的功能損害[2]和AD患者腦內(nèi)膽堿能神經(jīng)元存在缺失和變性提出。后者主要是基于AD患者體內(nèi)Aβ生成增多和降解障礙[3]兩方面提出。目前臨床治療AD的藥物主要有改善膽堿能神經(jīng)傳遞藥物、促代謝藥物和雌激素等。但這些藥物存在毒副作用、禁忌證多，價格昂貴等問題，所以針灸的適用范圍廣、不良反應少，花費較低成為一大優(yōu)勢。針灸的治療機制可能是調(diào)節(jié)中樞神經(jīng)遞質(zhì)釋放、抗神經(jīng)元氧化損傷并清除自由基、抑制神經(jīng)元細胞凋亡、抑制腦組織炎癥反應、激活海馬蛋白激酶、抑制微血管相關蛋白tau蛋白的表達。目前國內(nèi)外有不少有關針灸治療老年性癡呆的臨床試驗，但尚缺乏相關的系統(tǒng)評價。鑒此，本研究按照系統(tǒng)評價的研究方法，比較針灸與西藥治療老年性癡呆的有效性差異。

1 資料與方法

1.1 納入標準

1.1.1 隨機對照試驗(RCT) 盲法不限，語種為中、英文。

1.1.2 研究對象 患者的年齡、性別、病例來源不限。有明確的診斷標準。

1.1.3 干預措施 試驗組采用針灸療法(其中針具材料、治療選穴、實施手法、留針時間及療程不限)；對照組采用西藥治療(藥物種類不限)。其中針灸療法的具體種類以第7版國家級規(guī)劃教材《刺法灸法學》[4]為選擇標準。

1.1.4 結(jié)局指標 主要指標有簡易精神狀態(tài)量表(MMSE)，日常生活能力量表(ADL)，長谷川癡呆修改量表(HDS)；次要指標有日常生活功能量表(FAQ),臨床癡呆程度量表(CDR)，臨床療效總評量表(CGI)等。

1.2 排出標準 重復檢出的或發(fā)表的文獻；試驗組干預措施除使用針刺療法外，還使用了別的療法。

1.3 檢索策略 電子檢索，國內(nèi)有中國生物醫(yī)學文獻數(shù)據(jù)庫(1979-2011年)、中國知網(wǎng)(1979-2011年)、維普數(shù)據(jù)庫(1989-2011年)和萬方數(shù)字化期刊群(1998-2011年)，其中中國知網(wǎng)包括中國期刊文獻數(shù)據(jù)庫、重要會議全文數(shù)據(jù)庫、碩博學位論文數(shù)據(jù)庫；國外有PubMed(1966-2011年)、EMBASE(1980-2011年)。不能獲取的全文，則輔以手工檢索天津中醫(yī)藥大學圖書館過刊資料庫。中文檢索詞為針灸、針刺、老年性癡呆、阿爾茨海默病等。英文檢索詞為acupuncture、AD、Alzheimer Diseas等。所有檢索時間均截止至2011年3月1日。

1.4 評價方法

1.4.1 資料提取 2位評價者獨立閱讀文題和摘要,在排出明顯不符合納入標準的試驗后，對可能符合納入標準的試驗進行全文閱讀，以確定是否真正符合。2位評價者交叉核對納入試驗的結(jié)果，對有分歧而難以確定其是否可納入的試驗時通過討論或由第3位評價者決定其是否納入。

1.4.2 質(zhì)量評價 按照Cochrane Review Handbook 5.0推薦使用的質(zhì)量評價標準:偏倚風險評估工具，包括6個方面[5]：1)隨機分配方法；2)分配方案隱藏；3)對研究對象、治療方案實施者、結(jié)果測量者采用盲法；4)結(jié)果數(shù)據(jù)的完整性；5)選擇性報告研究結(jié)果；6)其他偏倚來源。2位評價者交叉核對納入試驗的質(zhì)量評價結(jié)果，對有分歧而難以確定時通過討論或由第3位評價者協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計學方法 采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的RevMan 5.0.20軟件進行Meta分析。

2 治療

2.1 檢索結(jié)果 共查到相關文獻779篇，其中會議論文6篇、學位論文8篇、期刊論文765篇。中文文獻748篇，英文文獻31篇,經(jīng)閱讀全文排除重復文獻、敘述性研究、綜述、動物實驗研究等文獻，經(jīng)篩查，最終共納入8篇RCT，339例患者。

2.2 研究特征 8篇納入文獻的特征見表1。

表1 納入試驗特征表

2.2.1 研究類型 各研究均為單中心隨機對照研究，無多中心隨機對照試驗。

2.2.2 研究對象 除1篇沒有交代納入病例來源,1篇為社區(qū)病例，其余研究對象均為門診和/或住院病例。有7項試驗采用《美國精神障礙診斷與統(tǒng)計手冊》第4次修訂版(DSM-Ⅳ-R)[14]，有1項試驗采用美國精神病學會1986年提出的DSM-Ⅲ-R的診斷標準[15]。另有1項同時采用參考ICD-10中有關癡呆的診斷標準,有7項試驗交代了納入排除標準，另1項[8]沒有。

2.2.3 干預措施 試驗組均為針刺療法，納入試驗中有3項用尼莫地平作為西藥對照，有2項用哈伯因作為對照，其余各項分別采用鹽酸多奈哌齊，都可喜，腦復康片作為對照。

2.2.4 測量指標 有7項試驗采用了MMSE作為觀察指標，有6項試驗采用了ADL作為觀察指標。在病例不良反應方面，8項試驗均未作出描述。

2.3 質(zhì)量情況 大多數(shù)納入試驗質(zhì)量不高，納入的8項試驗中，只有1項明確說明采用隨機數(shù)字表分組,其他7項均只提及“隨機”字樣。沒有1項試驗采用分配隱藏，僅有1項采用盲法，具體實施方法未予說明。8項試驗均報告了基線情況和可比性,但均為對脫落和隨訪情況進行描述。

2.4 MMSE評分情況評價 針灸VS尼莫地平(NMDP)：納入2項試驗[7,9]。Meta分析顯示差異無統(tǒng)計學意義[WMD=0.54，95%CI(-1.44，2.51)]。針灸VS哈伯因(HBY)：納入2項試驗[8，10]。Meta分析顯示差異有統(tǒng)計學意義[WMD=-0.81，95%CI(-1.02，-0.59)]。針灸VS都可喜(DKX)：納入1項試驗[11]。Meta分析顯示無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.16，95%CI(-0.83，0.51)]。針灸VS鹽酸多奈哌齊(DNPQ)：納入1項試驗[6]。Meta分析顯示有統(tǒng)計學意義[WMD=-1.42，95%CI(-2.32，-0.52)]。針灸VS腦復康(NFK)：納入1項試驗[12]。Meta分析顯示有統(tǒng)計學意義[WMD=4.85，95%CI(4.62，5.08)]。

2.5 ADL評分情況評價 針灸VS尼莫地平(NMDP)：納入3項試驗[7，9，13]。Meta分析顯示無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.06，95%CI(-1.24，1.13)]。針灸VS哈伯因(HBY)：納入2項試驗[8，10]。Meta分析顯示無統(tǒng)計學意義[WMD=-0.03，95%CI(-1.74，1.69)]。針灸VS腦復康(NFK)：納入1項試驗[12]。Meta分析顯示有統(tǒng)計學意義[WMD=1.56，95%CI(0.31，2.81)]。

3 討論

本評價共納入8篇RCT,共339例受試者。全部為小樣本單中心試驗，而且方法學質(zhì)量不高，無1項多中心試驗。有7項試驗，僅提及隨機字樣，隨機方法可能存在問題;均未描述是否實施分配隱藏，因此可能造成選擇性偏倚；1項試驗沒有描述基線情況,這也可能導致選擇行偏倚?？傊?，納入試驗質(zhì)量不高，會導致臨床異質(zhì)性和結(jié)果的偏倚。而且樣本量小，易受機遇因素影響并增加偏倚產(chǎn)生的機會，所以需要謹慎對待評價結(jié)果。在今后的針灸陽性對照試驗中，設計大樣本、多中心并嚴格執(zhí)行分配隱藏和盲法評價是未來的發(fā)展方向。

本文把針灸作為一個整體研究，考慮到穴位注射用藥為西藥影響針灸跟西藥的對照研究，本文未納入。對照西藥主要有：尼莫地平、鹽酸多奈哌齊、都可喜、吡拉西坦、哈伯因，均為目前臨床公認的治療AD的有效藥物。Meta分析顯示針灸與西藥比較療效優(yōu)勢尚不能確定。納入試驗均為優(yōu)效性研究，但是根據(jù)評價結(jié)果提示，兩者相比很可能等效，所以在今后的研究中，我們應開展設計嚴格的等效性或非劣性試驗驗證這個假設，如果能證實，針灸就可以作為一種替代西藥同時更廉價的治療老年性癡呆措施。

綜上所述，針灸治療老年性癡呆的療效與西藥相比，優(yōu)勢尚不能確定，需要更多高質(zhì)量的RCT來進一步證實。建議在今后研究中應該設計嚴格、實用的大樣本、多中心RCT，以評價針灸與西藥對老年性癡呆的臨床療效。

[1]Roberson ED,Mucke L.100 years and counting:prospectsfor defeating Alzheimer’s disease[J].Science,2006,314:781-793.

[2]SrivareeratM,Tran TT,Salim S,et al.Chronic nicotine re-stores normal A βlevels and prevents short-term memory and E-LTP impairment in Aβ ratmodel of Alzheimer’sdisease[J].Neurobiolo-gy of Aging,2009,7324(4):1-11.

[3]Iwata N,Tsubuki S,Takaki Y,et al.Metabolic regulation of brain Abeta by neprilysin[J].Science,292(5521):1550-1552.

[4]陸壽康.刺法灸法學[M].北京:中國中醫(yī)藥出版社,2002.

[5]李靜,李幼平.不斷完善與發(fā)展的Cochrane系統(tǒng)評價[J].中國循證醫(yī)學雜志,2008,8(9):742-743.

[6]朱宏,董克禮,吳岳,等.補腎活血法對阿爾茨海默病患者認知功能改善的影響[J].中國老年學雜志,2010(11):50.

[7]趙立剛,馬莉,李亞杰,等.針刺百會、大椎治療老年性癡呆的療效觀察[J].針灸臨床雜志,2007(9):50.

[8]董洪濤,金淵光,白英.針刺治療老年性癡呆11例[J].上海中醫(yī)藥大學學報,2002(3):4.

[9]李忠仁,穆艷云,歐陽頎.針刺加當歸芍藥散治療阿爾茨海默病對照性研究[J].中國臨床康復,2002,19(1):20.

[10]姜國華,徐強,張洋.針刺對老年性癡呆神經(jīng)行為學影響的臨床研究[J].針灸臨床雜志,2004(4):38.

[11]劉智斌,牛文民,楊曉航,等.嗅三針對阿爾茨海默病患者血清ET及CGRP的影響[J].陜西中醫(yī)學院學報,2009(1):40.

[12]賈玉潔,成海燕,于濤,等.老年性癡呆的中醫(yī)證候調(diào)查及“益氣調(diào)血、扶本培元”針法臨床觀察[C].世界中聯(lián)第三屆中醫(yī)、中西醫(yī)結(jié)合老年醫(yī)學學術大會論文集,2010.

[13]歐陽頎,李忠仁,穆艷云,等.針刺治療阿爾茨海默病臨床療效對照研究[J].中國針灸,1999,19(7):399-401.

[14]盛樹力.老年性癡呆:從分子生物學到臨床診治[M].北京:北京科學技術文獻出版社,1998:22-32.

[15]American Psychiatric Association.Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders[M].3rd.Washington DC:APA,1986:41-43.