沈仕潔 陳永法

喹硫平與利培酮隨機對照治療精神分裂癥的Meta分析

沈仕潔 陳永法

目的基于國內(nèi)外臨床試驗結(jié)果，探討喹硫平和利培酮治療精神分裂癥的療效和不良反應的差異。方法檢索國內(nèi)外期刊全文數(shù)據(jù)，對符合納入標準的文獻進行分析。結(jié)果納入10篇有效文獻進行分析，共2098例患者。喹硫平與利培酮治療精神分裂癥有效性比較，合并OR值為0.89（0.58，1.36），經(jīng)Z檢驗，P=0.59，差異無統(tǒng)計學意義；喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起的不良反應中，錐體外系反應合并OR值為0.29（0.16，0.52），經(jīng)Z檢驗，P＜0.00001，差異有統(tǒng)計學意義，即喹硫平引起的錐體外系反應較少；頭暈癥狀合并OR值為1.54（1.14，2.09），經(jīng)Z檢驗，P=0.005，差異有統(tǒng)計學意義，即喹硫平治療精神分裂癥更易引起頭暈癥狀。嗜睡現(xiàn)象合并OR值為1.95（1.50，2.54），經(jīng)Z檢驗，P＜0.00001，差異比較有統(tǒng)計學意義，即治療精神分裂癥時喹硫平比利培酮易引起嗜睡。結(jié)論喹硫平與利培酮治療精神分裂癥療效相當，不良反應EPS發(fā)生率較低，但治療時易引起頭暈、嗜睡現(xiàn)象。

喹硫平；利培酮；精神分裂癥；Meta分析

精神分裂癥是臨床最常見的精神疾病，世界衛(wèi)生組織（WHO）公布的調(diào)查結(jié)果顯示，全世界精神分裂癥的患病率為 14%～46%，自殺率為 10%～13%，位居全球疾病負擔的第9位[1]。喹硫平是一種新型非典型多受體作用抗精神病藥，為腦內(nèi)D1、D2、5-HT2受體拮抗劑，選擇性地與D4受體結(jié)合[2]。自2001年進入我國應用以來，較多的研究顯示喹硫平對精神分裂癥的陽性癥狀、陰性癥狀、認知癥狀和情感障礙等均有較好的療效[3]。它和利培酮都是第二代（非典型）抗精神病藥，對照治療精神分裂癥的陽性癥狀和陰性癥狀均有顯著療效。但是，在治療過程中會出現(xiàn)不同程度或不同種類的不良反應，如錐體外系反應、頭暈暈厥、心動過速、嗜睡等。但是國內(nèi)多項臨床研究[4]報道喹硫平與利培酮治療精神分裂癥的療效及安全性的結(jié)果不盡一致，也缺乏近5年研究成果的系統(tǒng)分析。因此，本研究對2001～2012年國內(nèi)及國外喹硫平與利培酮對照臨床研究進行收集、統(tǒng)計和分析，進一步探討喹硫平治療精神分裂癥的療效及安全性，為喹硫平的臨床應用提供依據(jù)。

1 資料與方法

1.1文獻檢索分別檢索中國期刊全文數(shù)據(jù)庫（CNKI）、SpringerLINK數(shù)據(jù)庫、ScienceDirect數(shù)據(jù)庫、John Wiley數(shù)據(jù)庫、SCI數(shù)據(jù)庫中2001～2012年相關(guān)的中英文文獻；以檢索詞“喹硫平、利培酮、精神分裂癥”為關(guān)鍵詞檢索相關(guān)的中文文獻，并以“Atypical Antipsychotic Drugs、Risperidone、quetiapine、schizophrenia”等為“Key word”進行檢索英文文獻，共獲得60篇中英文文獻。

1.2文獻納入標準納入的原始文獻必須是已公開發(fā)表的文獻；治療組以喹硫平為主要干預措施，并設置對照組為利培酮治療，比較治療療效、不良反應為主要評價目的的文獻；文獻研究中有綜合的統(tǒng)計指標：療效以陽性與陰性癥狀量表（PANSS）評分為評價工具，不良反應以 TESS量表為評價工具。

1.3文獻剔除標準試驗目的不符合本文研究目的的文獻；原始文獻未說明試驗設計方法或無對照臨床試驗的文獻；喹硫平聯(lián)合其他藥物治療或同其他藥物對照研究的文獻；每組例數(shù)少于20例的研究文獻；重復發(fā)表的研究文獻。

1.4方法

1.4.1文獻質(zhì)量評估按照 Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Meta分析報告標準，納入分析的文獻中提到“隨機分配受試者”的劃分隨機對照試驗（Randomized Controlled Trial,RCT），未提到的則為臨床對照試驗（Clinical Controlled Trial,CCT）。

1.4.2統(tǒng)計學方法本研究采用 Review Manager 4.2軟件進行統(tǒng)計分析。計數(shù)資料采用比值比OR作為效應尺度進行合并，并計算95%置信區(qū)間。對各研究進行異質(zhì)性檢驗，以P=0.05為檢驗的臨界值：當P≥0.05時，各研究間的統(tǒng)計學異質(zhì)性不十分顯著，采用固定效應模型；當P＜0.05時，說明各試驗結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機效應模型或在足夠的證據(jù)下排除可能導致異質(zhì)性的研究。

生成森林圖的右側(cè)是各研究效應指標的情況。橫線代表置信區(qū)間，其長度代表樣本量，橫線越長表示樣本量越小，反之亦然；橫線中央的方框代表研究的點估計值，最下方的菱形代表幾個研究的綜合效應。垂直線將圖分為左右兩半，當為不利結(jié)果時，菱形在垂直線左面則試驗組更優(yōu)，菱形與垂直線相交則試驗組與對照組無顯著的統(tǒng)計學差異，菱形在垂直線右面則對照組更優(yōu)；當為有利結(jié)果時，情況剛好相反。

1.4.3發(fā)表偏倚分析采用漏斗圖分析的方法，對納入文獻的發(fā)表偏倚進行初步討論。

1.4.4敏感性分析考察本研究納入的文獻存在的不確定因素是否影響本研究結(jié)果，對以下方面進行敏感性分析，剔除非隨機對照試驗的研究；剔除樣本量小于100的研究。

2 結(jié)果

2.1納入研究文獻的基本情況通過上述納入標準、剔除標準對文獻進行初步審核，共獲得10篇喹硫平和利培酮對照研究的有效文獻[2,5-13]。其中，有1篇未提及隨機的臨床對照試驗（CCT），和其他9篇RCT文獻符合納入標準而進入研究范圍。

所有文獻基線比較無統(tǒng)計學差異，納入的 10篇文獻在臨床試驗前、組間試驗條件與病例分配等各項參數(shù)均無統(tǒng)計學差異。所用藥物均為口服給藥，治療組喹硫平的平均給藥劑量為200～800mg/d，對照組利培酮平均給藥劑量為2～6mg/d，兩組治療療程均≥8周。試驗的臨床療效評價都采用PANSS（陽性與陰性癥狀量表）評分，以TESS量表評定不良反應。研究對象入組前PANSS總分≥60分，年齡18～65歲之間。選取8周（或2個月）后的測量結(jié)果為結(jié)果指標，評定研究對象治療前后的 PANSS減分情況：PANSS總分減分率≥75%為痊愈，50%～ 74%為顯著進步，25%～49%為進步，＜25%為無效。痊愈、顯著進步及進步均視為治療有效。TESS量表記錄治療中發(fā)生不良反應的種類與例數(shù)。研究結(jié)果匯總于表1（其中RCT為隨機對照實驗；CCT為臨床對照實驗；EPS為錐體外系反應，屬喹硫平或利培酮引起的不良反應之一）。

2.2結(jié)果分析

2.2.1喹硫平與利培酮治療精神分裂癥有效性比較10項臨床研究結(jié)果，采用喹硫平治療的患者共1239例，達到有效標準的1051例；采用利培酮治療的患者共859例，達到有效標準的719例。進行異質(zhì)性檢驗，χ2=18.90，P=0.03，表明各組研究之間具有異質(zhì)性，故采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，詳見圖1。結(jié)果顯示，合并后的OR值為0.89，95%置信區(qū)間為（0.58，1.36），菱形與等效豎線相交，經(jīng)Z檢驗，P=0.59，治療組和對照組在治療疾病有效性方面比較中，差異無統(tǒng)計學意義，即喹硫平與利培酮治療精神分裂癥療效相當。

2.2.2喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起的不良反應的比較喹硫平與利培酮治療精神分裂癥時產(chǎn)生的不良反應有椎體外系反應（EPS）相關(guān)不良事件如靜坐不能、震顫等，頭暈頭痛，惡心嘔吐，乏力，停經(jīng)泌乳，嗜睡等，以下對三種主要的不良反應進行比較。

2.2.2.1椎體外系反應（EPS）共有 10篇文獻納入分析，1239例患者采用喹硫平治療中發(fā)生EPS不良反應的有82例；對照組利培酮治療發(fā)生EPS不良反應的患者有178例。進行異質(zhì)性檢驗，χ2=9，P=0.002，故采用隨機效應模型進行統(tǒng)計分析，詳見圖2。結(jié)果顯示，合并OR=0.29，95%置信區(qū)間為（0.16，0.52），菱形處于無效豎線的左側(cè)，經(jīng) Z檢驗，P＜0.00001，治療組與對照組治療精神分裂癥引起的不良反應中椎體外系反應的比較，差異有統(tǒng)計學意義，即喹硫平引起的錐體外系反應較少。

2.2.2.2頭暈共有9篇文獻納入分析，治療組喹硫平治療中患者出現(xiàn)頭暈癥狀的有158例；對照組利培酮治療出現(xiàn)頭暈癥狀的患者有78例。進行異質(zhì)性檢驗，χ2=13.89，P=0.08，故采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，詳見圖3。結(jié)果顯示合并OR值為1.54，95%置信區(qū)間為（1.14，2.09），菱形處于無效豎線的右側(cè)，經(jīng) Z檢驗，P=0.005，故治療組和對照組的差異有統(tǒng)計學意義，即喹硫平治療精神分裂癥更易引起頭暈。

2.2.2.3嗜睡共有 8篇文獻納入分析，治療組喹硫平引起患者嗜睡現(xiàn)象的有314例；對照組利培酮治療出現(xiàn)嗜睡癥狀的患者有129例。進行異質(zhì)性檢驗，χ2=12.16，P=0.10，故采用固定效應模型進行統(tǒng)計分析，詳見圖4。結(jié)果顯示合并OR值為1.95，95%置信區(qū)間為（1.50，2.54），菱形位于無效豎線的右側(cè)，經(jīng)Z檢驗，P＜0.00001，故治療組和對照組的差異比較有統(tǒng)計學意義，即治療精神分裂癥時喹硫平比利培酮易引起嗜睡。

表1 研究結(jié)果

圖1 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥有效性的Meta分析森林圖

圖2 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起錐體外系反應（EPS）的Meta分析森林圖

圖3 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起頭暈的Meta分析森林圖

圖4 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起嗜睡的Meta分析森林圖

3 敏感性分析

3.1剔除非隨機對照試驗的研究為全面比較兩組藥物之間可能的差異，剔除了1篇[2]采用CCT研究設計的臨床研究，對采用 RCT的研究重新進行Meta分析。現(xiàn)有9篇文獻中，治療組（喹硫平）1108例，對照組（利培酮）728例。重新分析后，治療有效性合并OR值為0.90（0.54，1.48），不良反應中EPS發(fā)生合并OR值為0.3（0.15，0.58）、頭暈現(xiàn)象合并OR值為1.61（1.12，2.30）；嗜睡現(xiàn)象分析中本無CCT文獻。經(jīng)過比對，剔除前后研究結(jié)果改變皆不明顯。

3.2剔除樣本量小于100的研究文獻將5篇樣本量小于 100的文獻[6,8,10-12]剔除再進行分析。現(xiàn)有5篇文獻中，治療組（喹硫平）1030例，對照組（利培酮）647例。再次分析后結(jié)果，治療有效性合并OR值為1.23（0.94，1.62），不良反應之EPS發(fā)生合并OR值為0.37（0.20，0.67）、頭暈現(xiàn)象合并OR為1.33（0.94，1.87）、嗜睡現(xiàn)象合并OR為2.19（1.63，2.95）。表明剔除小樣本量的研究之后，研究結(jié)果改變不明顯。

4 納入臨床試驗的發(fā)表性偏倚

本研究用比較直觀的漏斗圖分析所收集的臨床研究資料的分布形態(tài)。按入選文獻報道數(shù)據(jù)繪制的漏斗圖，有效性情況和引起嗜睡現(xiàn)象的漏斗圖對稱性較好，而EPS反應和頭暈現(xiàn)象的結(jié)果對稱性一般，認為有一定的發(fā)表性偏倚，詳見圖5至圖8。

圖5 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥有效性的Meta分析倒漏斗圖

圖6 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起EPS的Meta分析倒漏斗圖

圖7 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起頭暈的Meta分析倒漏斗圖

圖8 喹硫平與利培酮治療精神分裂癥引起嗜睡的Meta分析倒漏斗圖

5 討論與結(jié)論

喹硫平是一種非典型的抗精神病藥物，對多種神經(jīng)遞質(zhì)受體有相互作用。在腦中，喹硫平對五羥色胺(5H-T2)受體具有高度親和力，且大于對腦中多巴胺D1和多巴胺D2受體的親和力，喹硫平治療精神分裂癥的療效肯定，并與利培酮治療效果相當。本研究則是應用 Meta分析綜合近十年來的研究成果，進一步證實喹硫平治療精神分裂癥療效確切，與利培酮沒有較大的差異。同時，本研究重點比較兩藥在治療精神分裂癥時引起三種不良反應上的差異。其中，喹硫平組的頭暈、嗜睡等反應比利培酮組嚴重，統(tǒng)計學具有顯著性差異，這可能與喹硫平阻斷H1和α1受體的作用比利培酮強有關(guān)。利培酮組EPS發(fā)生率比喹硫平組高，統(tǒng)計學具有顯著性差異，這可能與利培酮阻斷多巴胺受體比喹硫平強有關(guān)。但總體來看，喹硫平比利培酮更為安全。綜上，喹硫平治療精神分裂癥療效確切，不良反應少且輕，EPS發(fā)生率低。因此可以認為喹硫平是一種安全有效的抗精神分裂癥藥物，應用利培酮治療效果不明顯或出現(xiàn)明顯不良反應者可考慮改用喹硫平治療。

本研究中納入的臨床研究報道，有1篇是非隨機的對照實驗，而且由于檢索途徑等條件所限，得到的結(jié)果可能存在著干預、觀察等誤差，同時大量未公開的文獻無法檢索或檢索不全面也可能導致偏倚的出現(xiàn)，因此，還需要加入更多的嚴格設計、大樣本的隨機雙盲對照試驗來進一步完善和驗證。

[1]杜彪.循證醫(yī)學方法研究奎硫平與利培酮治療精神分裂癥的成本-效果分析[J].中國藥房,2007,18(23):1775-1776.

[2]王慧芳,張紅霞,楊曉敏,等.喹硫平、利培酮治療精神分裂癥的1年隨訪[J].中國神經(jīng)精神疾病雜志,2009,35(2):69-73.

[3]馮志穎,王中剛.喹硫平在國內(nèi)的臨床應用情況[J].精神醫(yī)學雜志,2010,23(6):475-477.

[4]陸愛益,韋群武.奎硫平與利培酮治療精神分裂癥對照研究的Meta分析[J].山東精神醫(yī)學,2005(4).

[5]Jamie MuUen,Michael D,Jibson,et al.A Comparison of the Relative Safety,Efficacy,and Tolerability of Quetiapine and Risperidone in Outpatients with Schizophrenia and Other Psychotic Disorders:The Quetiapine Experience with Safety and Tolerability (QUEST) Study[J].CLINICAL THERAPEUTICS,2001,23(11): 1839-1854.

[6]陳廣陽,李崇勇,郭錦滔,等.國產(chǎn)奎硫平與利培酮治療精神分裂癥對照研究[J].山東精神醫(yī)學,2003,16(2):71-74.

[7]Steven G,Potkin a,Georges M,et al.A double-blind comparison of risperidone,quetiapine and placebo in patients with schizophrenia experiencing an acute exacerbation requiring hospitalization[J].Schizophrenia Research,2006(85):254-265.

[8]田博,李吉祝,景洪華,等.喹硫平和利培酮治療精神分裂癥的對照研究[J].山東精神醫(yī)學,2006,19(1):25-26.

[9]Joseph P.McEvoy,Jeffrey A.Lieberman,Diana O.Perkins,et al.Efficacy and Tolerability of Olanzapine,Quetiapine,and Risperidone in the Treatment of Early Psychosis:A Randomized,Double-Blind 52-Week Comparison[J].Am J Psychiatry,2007(164): 1050-1060.

[10]孟慶豐,劉亞麗.喹硫平與利培酮治療精神分裂癥臨床研究[J].中國民康醫(yī)學,2008,20(12):1262-1277.

[11]李樹霞.喹硫平與利培酮治療精神分裂癥對照研究[J].中國現(xiàn)代藥物應用,2010,4(9):9-10.

[12]印文娜.喹硫平和利培酮治療精神分裂癥的對照研究[J].中國民康醫(yī)學,2010,22(5):547-549.

[13]高海江,高海英,張淑艷,等.喹硫平與利培酮治療精神分裂癥的對比分析[J].醫(yī)學與哲學(臨床決策論壇版),2011,32(5):44-45.

中國藥科大學國際醫(yī)藥商學院，江蘇南京 211198