宋 健，林永成 ， 陳榮禮

(1.廣東藥學(xué)院 藥科學(xué)院，廣東 廣州 510006; 2.中山大學(xué)化學(xué)與化學(xué)工程學(xué)院，廣東 廣州510275;3.香港理工大學(xué)應(yīng)用生物及化學(xué)科技學(xué)系，香港)

溴代丙酮酸乙酯肟是制備亞硝基乙烯基重要的中間體，而亞硝基乙烯基是制備噁嗪類(lèi)化合物的重要中間體[1]，并可進(jìn)一步制備一系列重要的含N化合物[2-5]；另外，近年來(lái)陸續(xù)有文獻(xiàn)報(bào)道其衍生物在農(nóng)藥和醫(yī)藥方面的應(yīng)用，其肟羥基接上相應(yīng)的酸后具有顯著的殺菌活性[6]，當(dāng)溴被一些雜環(huán)化合物取代后，具有植物生長(zhǎng)調(diào)節(jié)的活性[7-8]和植物保護(hù)[9]以及消炎的作用[10]。溴代丙酮酸乙酯肟的合成[11-12]，文獻(xiàn)報(bào)道一般都是以溴代丙酮酸乙酯為原料，經(jīng)肟化制得，而溴代丙酮酸乙酯直接購(gòu)買(mǎi)成本較高。本文設(shè)計(jì)采用了以廉價(jià)易得的乳酸乙酯為原料，經(jīng)氧化、溴代，濃縮后粗品不需要分離，直接進(jìn)行肟化，可以很便捷地得到目標(biāo)中間體，再通過(guò)4-pyrrolidinopyridine催化、DCC脫水的酯化反應(yīng)首次實(shí)現(xiàn)與α-萘甲酸的拼接，并對(duì)所合成的衍生物進(jìn)行了結(jié)構(gòu)表證。

1 實(shí)驗(yàn)部分

1.1 儀器和試劑

Varian Inova 300 NMR(美國(guó)Varian公司)測(cè)試1H NMR,13C NMR，Vario EL(德國(guó)Elementar公司)進(jìn)行元素分析，熔點(diǎn)用X-4型顯微鏡熔點(diǎn)測(cè)定儀(北京第三光學(xué)儀器廠)測(cè)定，溫度計(jì)未校正；試劑為化學(xué)純和分析純。

1.2 溴代丙酮酸肟(2)的制備

三口瓶中加入5 g(0.042 mol)乳酸乙酯和50 mL四氯化碳，攪拌溶解后，再加入12.5 g (0.07 mol)N-溴代丁二酰亞胺，混合物升溫至回流反應(yīng)5 h后，紅色消失，再加入2 gN-溴代丁二酰亞胺，繼續(xù)回流3 h，冷卻，抽濾，水洗除去氫溴酸，無(wú)水Na2SO4干燥，濃縮成粘液后，加入80 mL氯仿、50 mL甲醇、2 g鹽酸羥胺(0.038 mol)，室溫下攪拌18 h，濃縮后，加入80 mL二氯甲烷，水洗，干燥，濃縮后放置固化，抽濾除未能固化的粘液得白色固體，用氯仿/正己烷重結(jié)晶得白色針狀晶體4.20 g (0.02 mol)，收率48％。θmp77～79 ℃(文獻(xiàn)值[4]: 76～79 ℃)；1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ:10.08 (br s,1H),4.37 (q,J=7.2 Hz,2H),4.26 (s,2H),1.38 (t,J=7.2 Hz,3H).

1.3 3-溴-1-萘甲酰亞胺基丙酸乙酯 (3)的合成

在三頸瓶中加入α-萘甲酸(1.1 mmol),N,N-dicyclohexylcarbodimide (1.1 mmol),溴代丙酮酸肟(2)(1 mmol)，5 mL二氯甲烷，4-pyrrolidinopyridine (0.1 mmol),室溫?cái)嚢柚练磻?yīng)完全。過(guò)濾，水洗2次，φ=5％乙酸洗2次，再水洗2次，無(wú)水硫酸鈉干燥后，濃縮得固體，再以乙醇重結(jié)晶得白色晶體，收率80％。 熔點(diǎn): 126～127 ℃;1H NMR (300 MHz,CDCl3)δ: 7.09～7.78 (m,7H,萘環(huán)上的H),4.74 (s,2H,BrCH2-),4.27～4.34 (q,J=7 Hz,2H),1.30～1.35(t,J=7 Hz,3H);13C-NMR(300 MHz,CDCl3)δ: 168.9,155.9 (兩個(gè)酯基上C),151.2 (C=N),134.5,134.4,129.9,129.6,127.8,127.1,126.7,124.3,118.8,107.4 (萘環(huán)上的8個(gè)C),65.9 (BrCH2),61.7,14.6( -OC2H5);元素分析(w/％)： C16H14BrNO4,計(jì)算值： C 52.77,H 3.87,N 3.85；實(shí)測(cè)值: C 52.46,H 3.71,N 3.62。

2 結(jié)果與討論

2.1 溴代丙酮酸乙酯肟及其衍生物的合成

乳酸乙酯在四氯化碳溶劑中，在加熱回流的條件下，可被空氣氧化同時(shí)和溴代丁二酰亞胺(NBS)作用生成溴代丙酮酸乙酯，所得粗品沒(méi)有進(jìn)行分離，若通過(guò)減壓蒸餾提純，產(chǎn)品損耗較大，而是采用粗品直接在氯仿/甲醇溶劑中，與鹽酸羥胺直接作用，濃縮后，再加入二氯甲烷，水洗干燥后，再充分脫去溶劑，所得的黏液可放置過(guò)夜固化，再通過(guò)抽濾除去未能固化的黏液，可得白色結(jié)晶固體。在溴代丙酮酸肟衍生物合成過(guò)程中，曾嘗試用DAMP作為催化劑，DCC為脫水劑進(jìn)行縮合反應(yīng)，生成的副產(chǎn)物較多，難以分離，后發(fā)現(xiàn)采用4-pyrrolidinopyridine替代DAMP作為催化劑，溴代丙酮酸肟(2)可很便捷和α-萘甲酸縮合生成其衍生物3。

2.2 DCC投料量對(duì)溴代丙酮酸乙酯肟的合成反應(yīng)的影響

在其他條件相同的條件下，考察了鹽酸羥胺投料量對(duì)反應(yīng)的影響，結(jié)果見(jiàn)表1，由表1可以看出，n(乳酸乙酯)∶n(鹽酸羥胺)需要達(dá)到1∶0.9，產(chǎn)物容易固化，反應(yīng)效果較好，降低鹽酸羥胺的投料量，產(chǎn)物難以易固化，增加鹽酸羥胺的投料量，成本增加而產(chǎn)率沒(méi)有明顯增加。在溶劑選擇方面，使用乙醇或是甲醇三氯甲烷混合溶劑均能得到溴代丙酮酸乙酯的肟鹽，但二者收率相差較大，使用三氯甲烷/甲醇作為反應(yīng)溶劑，收率要遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于乙醇，可能是溴代丙酮酸乙酯在乙醇中不穩(wěn)定，與乙醇反應(yīng)生成較多雜質(zhì)。

表1 鹽酸羥胺投料量對(duì)反應(yīng)的影響

2.3 3-溴-1-萘甲酰亞胺基丙酸乙酯的結(jié)構(gòu)解析

1H NMR圖譜中δ7.09～7.78區(qū)域存在6組吸收峰，為萘環(huán)上的7個(gè)H，δ4.74 的單峰為與Br相連的亞甲基兩個(gè)H,4.27～4.34 (q,J=7 Hz,2H),1.30～1.35(t,J=7 Hz,3H) 為-OCH2CH3；13C NMR圖譜共有16個(gè)C，其中δ 168.9,155.9,151.2分別代表兩個(gè)酯和亞胺基，δ134.5,134.4,129.9,129.6,127.8,127.1,126.7,124.3,118.8,107.4為萘環(huán)上的8個(gè)C，δ65.9 為與Br相連的C,δ 61.7,14.6為乙氧基的兩個(gè)C峰。

3 結(jié) 論

以乳酸乙酯為起始原料，一鍋法得到了溴代丙酮酸乙酯肟，n(乳酸乙酯)∶n(鹽酸羥胺)較佳配比為1∶0.9，使用氯仿和甲醇混合溶劑能使反應(yīng)更好地進(jìn)行，并通過(guò)4-pyrrolidinopyridine為催化劑，DCC為脫水劑的溫和酯化反應(yīng)合成了溴代丙酮酸乙酯肟的衍生物。

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