魏洪源，王關(guān)全，王文進(jìn)，羅順忠

（中國工程物理研究院 核物理與化學(xué)研究所，四川 綿陽 621900）

186Re、188Re因其具有優(yōu)良的核素性質(zhì)，一直是放射性治療藥物研究的熱點［1］，目前研究最多的是錸的五價化合物，大多數(shù)配合物含有以［188Re＝O］3＋為中心的金屬核。受同族［99Tcm≡N］2＋核配合物研究結(jié)果的啟發(fā)［2－4］，［188Re≡N］2＋化合物也得到了更多關(guān)注。［188Re≡N］2＋化合物具有相應(yīng)［188Re＝O］3＋化合物更優(yōu)的穩(wěn)定性、不同的電性和脂溶性，因此可能獲得更具有應(yīng)用價值的化合物。本研究小組已合成了S2N2類配體2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-1，10-二硫癸烷（TDD）衍生物，并制備了相應(yīng)的188Re（Ⅴ）-O-配合物，用于碘化罌粟油的標(biāo)記，希望獲得有前景的放射性肝動脈灌注栓塞治療劑，但標(biāo)記物的產(chǎn)率和穩(wěn)定性都不太理想［5］。此后，在改進(jìn)［188Re N］int2＋中間體制備方法［6］的基礎(chǔ)上，制備了含［188Re≡N］2＋核的 TDD 類 配 合 物［7－8］。本工作在該優(yōu)化制備方法基礎(chǔ)上，對配合物的體外穩(wěn)定性、脂溶性和反相HPLC色譜行為等性質(zhì)進(jìn)行了測定。密度泛函理論（DFT）在研究99Tcm、188Re配合物的結(jié)構(gòu)、成鍵和性質(zhì)方面已取得較好的結(jié)果［9－10］。因此，為進(jìn)一步深入了解所制備的188Re（Ⅴ）-N-TDD類配合物的性質(zhì)，本工作擬采用DFT方法對配合物的結(jié)構(gòu)和成鍵進(jìn)行計算，并使用極化連續(xù)介質(zhì)模型（Polarizable Continuu m Models，PCM）計算配合物在水中的絕對溶劑化自由能。通過結(jié)構(gòu)和性質(zhì)的關(guān)聯(lián)討論該類配合物的結(jié)構(gòu)效應(yīng)，希望通過構(gòu)效關(guān)系的研究減少藥物設(shè)計中的盲目性，為改進(jìn)現(xiàn)有配體分子的結(jié)構(gòu)及設(shè)計新的配合物提供理論指導(dǎo)。

1 主要試劑與儀器

FJ-2021型γ免疫計數(shù)器：西安核儀器廠；HPLC系統(tǒng)：由 BECK MAN 421 Contr oller，BECK MAN 110B Sol vent Delivery Module，BECKMAN Model 170 Radioistope Detector組成；聚酰胺薄層板：浙江臺州市路橋四甲生化塑料廠提供；188W－188Re發(fā)生器：中國科學(xué)院上海應(yīng)用物理研究所提供。

丁二酰肼 （SDH）、Sn Cl2·2 H2O：美 國Al drich公司提供；其他試劑均為市售分析純。2，2，9，9-四 甲 基-4，7-二 氮-1，10-二 硫 癸 烷（TDD，L1）、2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐哌啶-1，10-二硫癸烷（NEPTDD，L2）、2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-（4-甲基）哌啶-1，10-二硫癸烷（NEMPTDD，L3）和2，2，9，9-四甲基-4，7-二氮-4-乙撐-（3，5-二甲基）哌啶-1，10-二硫癸烷（NEMMPTDD，L4）：均為本課題組合成并經(jīng)過分析確認(rèn)，其結(jié)構(gòu)簡式示于圖1。

圖1 TDD及其衍生物結(jié)構(gòu)簡式

2 實驗方法

2.1 188 Re N配合物的制備和體外性質(zhì)測定

2.1.1188Re N配合物的制備

依照本課題組改進(jìn)的中間體制備方法［7－8］制備［188Re N］int2＋中間體。其放化純度大于98%，放射性濃度約為148 GBq／L。

取0.5 mL ［188Re N］1nt2＋中間體，分別加入1 mL（10 g·L－1）相應(yīng)的配體，調(diào)p H至7，70℃水浴反應(yīng)30 min。溶液由棕黃色變?yōu)闊o色，得到相應(yīng)的188Re N配合物。

使用TLC和反相HPLC測定188Re N配合物的標(biāo)記率和放化純度。TLC分析時，以聚酰胺薄膜為支持體，生理鹽水和乙腈為展開劑。反相 HPLC分析時，固定相為C-18反相柱（250 mm×4.6 mm，Dia monsil T M），流動相為0.1%三氟乙酸（TFA）水溶液和乙腈混合液梯度淋洗，流速為1 mL·min－1。

2.1.2188Re N配合物的脂水分配系數(shù)

采用Shaking Flask法測定188Re N配合物的脂水分配系數(shù)（l g PO／W）：向10 mL離心管中加入1.4 mL PBS（每100 mL含116 mg Na OH和680 mg KH2PO4，p H＝7.4）溶液和0.1 mL制備好的188Re N配合物，再加入1.5 mL經(jīng)PBS飽和的正辛醇，振搖15 min，3 000 r／min離心15 min。分別取0.1 mL有機(jī)相和水相，測定兩相放射性計數(shù)，計算其lg PO／W。

2.1.3188Re N配合物的體外穩(wěn)定性

標(biāo)記原液的穩(wěn)定性：將制備好的188Re N配合物敝口放置，于不同時間點取樣，用反相HPLC分析其放化純度。

生理鹽水中的穩(wěn)定性：將制備好的配合物用生理鹽水稀釋10倍和100倍，37℃溫育后用反相HPLC測不同時間點的放化純度。

小牛血清溶液中的穩(wěn)定性：188Re N配合物加入到1.0 mL小牛血清中（預(yù)先用100 mmol／L、p H7.0的磷酸緩沖溶液稀釋，體積比為1∶100），37℃溫育后于不同時間點取樣，在所取樣品中加入乙腈后離心，取上清液分析其放化純度。

2.2 體外競爭實驗

取適量配合物分別加入預(yù)先配制的1.0和10.0 mmol／L的L-半胱氨酸的磷酸緩沖溶液（100 mmol／L，p H7.0）、組胺酸或0.02 mol／L谷胱甘肽或0.02 mol／L牛血清白蛋白，另以等量的生理鹽水作對照。37℃溫育，于不同時間點分析放化純度。

188Re N配合物的電性測定：點樣于新華濾紙中部，磷酸鹽緩沖液（p H7.4）作溶液介質(zhì)，電壓150 V，電泳90 min。此后測量正、負(fù)極及原點的放射性計數(shù)，并計算其占總放射性計數(shù)的百分比。

2.3 配合物的密度泛函和溶劑化自由能計算

用DFT的B3LYP（Gaussian03程序）方法對配合物進(jìn)行結(jié)構(gòu)優(yōu)化及能量計算［9］。C、H、O、N、S原子采用6-31G＊基組，金屬Re使用雙－ζ的LANL2DZ贗勢基組。配合物初始結(jié)構(gòu)參考與文獻(xiàn)［11-12］相近似的配合物建模，電子布居分析使用Mulliken Population Analysis。使用自洽反應(yīng)場理論（SCRF）計算配合物的絕對溶劑化自由能，方法為極化連續(xù)介質(zhì)模型（PCM）。

3 結(jié)果與討論

3.1 188 Re N配合物的制備和性質(zhì)測定

3.1.1188Re N配合物的制備

188Re N配合物的制備為兩步法，即先制備高純度中間體［188Re N］int2＋，再通過配體交換反應(yīng)獲得相應(yīng)188Re N配合物。［188Re N］int2＋的制備過程中N給予體、促進(jìn)劑和還原劑等是決定產(chǎn)率的關(guān)鍵因素。在Tc≡N核配合物研究［2－3］中，曾使用一些制備相對困難的硫代酰肼作為N給予體。本工作選擇丁二酰肼（SDH）作為N給予體，產(chǎn)率可達(dá)95%以上，且中間體單一。優(yōu)化的中間體制備條件為：1.0 mL （10 g·L－1）SDH、0.6 mL（100 g·L－1）草酸、0.2 mL188Re O4－（生理鹽水淋洗液，約37 GBq·L－1）、0.2 mL（1 g·L－1）NH4Re O4、0.2 mL （10 g·L－1）Sn Cl2·2 H2O，調(diào)p H 至2.0，室溫反應(yīng)30 min，得到［Re N］int2＋中間體，反應(yīng)液呈棕黃色。采用HPLC分析所得中間體，結(jié)果示于圖2。由圖2可知，中間體保留時間tR1＝16.8 min（圖2a），188Re O4－保留時間tR2＝19.5 min（圖2b）。

［Re N］int2＋中間體合成過程中，草酸作為促進(jìn)劑，其作用非常明顯，如在SDH用量為10 mg，NH4Re O4用量為0.2 mg，188Re O4－淋洗液用量為0.2 mL（約37 MBq·mL－1），Sn Cl2·2 H2O用量為2 mg，p H 為2.0，室溫反應(yīng)30 min的條件下，草酸使用量對產(chǎn)率的影響列于表1。由表1可以看出，當(dāng)草酸用量從15 mg提高到60 mg時，產(chǎn)率也從88.5%上升到96.0%。

圖2 不同配合物體系的HPLC圖譜

表1 草酸用量對產(chǎn)率的影響

188Re O－還原制備放射性藥物時，188Re（Ⅶ）中心必須從四配位、四氧陰離子轉(zhuǎn)變?yōu)橥ǔＳ形宓搅湮坏淖罱K化合物，即分子幾何結(jié)構(gòu)從四面體變?yōu)橐粋€擴(kuò)張的四方錐或者八面體結(jié)構(gòu)。一般來說，這個幾何結(jié)構(gòu)的變化過程使標(biāo)準(zhǔn)還原電勢Eo急劇降低。曾有學(xué)者［13］基于配位化學(xué)中“配位構(gòu)型擴(kuò)張”的理論［14］提出該問題解決方法，即可以通過一些合適的試劑把四面體高錸酸陰離子變?yōu)橐粋€四方錐或者八面體188Re（Ⅶ）中間體，但不改變Re氧化狀態(tài)來達(dá)到消除Eo急劇降低的效果。草酸根離子（C2O42－）就是一個可以生成具有擴(kuò)張的配位幾何結(jié)構(gòu)的188Re（Ⅶ）中間體的試劑，能顯著提高最終配合物的產(chǎn)率。

在中間體溶液加入相應(yīng)配體，中性條件下反應(yīng)30 min即可得到相應(yīng)的配合物。使用TLC和HPLC分析其產(chǎn)率和放化純度。HPLC分析中，使用常規(guī)的流動相進(jìn)液順序（先高極性后低極性）無法將3種配合物分開，因此通過多次實驗進(jìn)行優(yōu)化，優(yōu)化后進(jìn)液順序與常規(guī)的方式有所不同，即流速為1 mL· min－1，流動相為：A＝0.1%三氟乙酸（TFA）水溶液，B＝乙腈；0～7 min，100%B；7～18 min，20%A，80%B；18～20 min，100%A；20～25 min，100%B。所得Re（Ⅴ）-配合物的HPLC結(jié)果示于圖2。由圖2c、圖 2d、圖 2e、圖 2f可知，188Re N-TDD（188Re N-L1）保留時間為tR3＝13.2 min；188Re NNEP-TDD（188Re N-L2）的 保 留 時 間 為tR4＝12.9 min；188Re N-NEMP-TDD（188Re N-L3）的保留時間為tR5＝12.7 min；188Re N-NEMMPTDD（188Re N-L4）的保留時間為tR6＝12.4 min。分析表明，標(biāo)記體系中的主要放射性成分為188Re（Ⅴ）-N-L 配 合 物，其 產(chǎn) 率 和 放 化 純 度 大 于95%，幾乎沒有未還原的188Re O4－存在，只有極微量的膠體錸存在（tR＝3.4 min）。TLC分析各物質(zhì)的Rf列于表2。由表2可知，選擇的分析條件能夠有效分開各個組份，適于本制備體系的分析測定。TLC分析得到了與HPLC分析相同的結(jié)果，表明制備方法簡便高效，能夠獲得高產(chǎn)率的錸氮核配合物。

表2 TLC分析中的R f

3.1.2188Re N配合物體外穩(wěn)定性

室溫敞口放置24 h，配合物放化純度幾乎沒有降低。稀釋后和在小牛血清溶液中溫育24 h后，放化純度仍大于90%。在競爭配體L-半胱氨酸、組氨酸、谷胱甘肽和牛血清白蛋白存在情況下，12 h后的放化純度變化很小，仍均大于85%，提示配合物有較好的體外穩(wěn)定性。

3.1.3188Re N配合物脂水分配系數(shù)

188Re N－L1、188Re N－L2、188Re N－L3、188Re NL4的脂水分配系數(shù)（l g PO／W）分別為1.12、1.43、1.48和1.64，為脂溶性較好的配合物，且其脂溶性 按188Re N－L1＜188Re N－L2＜188Re N－L3＜188Re N-L4順序增大。

電泳實驗結(jié)果顯示，有97%以上都停留在原點，負(fù)極的放射性為2.6%，正極的為0.4%，表明所有188Re N配合物都為電中性物質(zhì)（零電荷）。此結(jié)果進(jìn)一步證明188Re N配合物有良好的脂溶性。

3.2 配合物的DFT計算和構(gòu)效關(guān)系

配合物的三維結(jié)構(gòu)示意圖示于圖3。對于本工作涉及的N2S2類四齒配體，與Re直接配位的兩個N原子為sp3雜化，其中一個N原子上連接有取代基。根據(jù)sp3雜化N原子上取代基R或H原子相對于Re≡N（或Re＝O）的空間取向，可能存在syn（兩者都位于S2N2近似平面的同側(cè)）和anti（兩者位于S2N2平面的異側(cè)）兩種異構(gòu)體［15］。本工作分別計算了兩種異構(gòu)體的能量和結(jié)構(gòu)。從計算結(jié)果來看，所有配合物為五配位，結(jié)構(gòu)為變形的四方錐結(jié)構(gòu)。由于空間位阻效應(yīng)，所有的syn異構(gòu)體的能量都比anti異構(gòu)體的低，差值在10～100 kJ／mol范圍內(nèi)，且取代基越大，這一差值越大，因此配合物的穩(wěn)定構(gòu)型均為syn異構(gòu)體，這與絕大多數(shù)的Re-N2S2類配合物的X－衍射晶體結(jié)果［9］一致。

圖3 188 Re（Ⅴ）-N-TDD配合物結(jié)構(gòu)簡式

本工作對syn構(gòu)型的主要計算結(jié)果列于表3。由表3可知，兩個S原子和兩個N原子近于同一平面，隨著sp3雜化N原子上的取代基R（乙撐哌啶）的加入，該平面有一定的變形，有取代基的N原子略高于平面，二面角S-N-N＊-S＊也由最初188Re N-TDD 的3.6°增加到188Re NNEPTDD的8.9°。O2－和 N3－都是很強(qiáng)的π授體，可與金屬錸形成非常穩(wěn)定的化學(xué)鍵。與前期制備的該類配體的Re＝O核配合物［2］相比，不同錸核配合物中Re≡N鍵比Re＝O［14］的鍵長短3 p m，Re≡N核上的Re原子的凈正電荷比Re＝O核上Re原子平均低30%，電子重疊集居數(shù)Re≡N比Re＝O高約20%。因此N3－是比O2－更強(qiáng)的π授體，Re≡N鍵比Re＝O鍵更穩(wěn)定。配體經(jīng)過乙撐哌啶修飾后，配合物分子的極性明顯增加，由于空間位阻增大，使其連接的N原子和Re之間的配位鍵的鍵長增長，整個配合物的空間結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性下降。這一空間位阻效應(yīng)在Re＝O配合物的制備難易程度和穩(wěn)定性趨勢方面體現(xiàn)明顯，如188Re-O-L3和188Re-O-L4制備條件更嚴(yán)格，且產(chǎn)率較低（最大約85%），稀釋穩(wěn)定性和競爭穩(wěn)定性也較差，RCP很快降低到70%。但通過配體交換反應(yīng)與更強(qiáng)的N3－π授體形成的Re≡N配合物的制備過程中這一現(xiàn)象不明顯，反應(yīng)條件和產(chǎn)率都很近似，產(chǎn)率＞95%，且穩(wěn)定性很好。在乙撐哌啶上增加不同數(shù)目的甲基，空間位阻變化幾乎為零，不影響與Re≡N核的成鍵，對結(jié)構(gòu)的影響幾乎觀察不到，并且分子極性沒有變化。

許多物理、化學(xué)以及生物過程本質(zhì)上是由分子之間的相互作用決定，其中疏水作用在藥物的代謝、排泄和體內(nèi)行為中起著重要作用。如本工作希望增大配合物的疏水性（即親脂性），從而增加錸配合物在碘化罌粟油中溶解性，改善肝動脈灌注栓塞治療效果。當(dāng)前疏水作用研究不夠成熟，量度困難。由于疏水效應(yīng)與溶劑分配現(xiàn)象有關(guān)，因此通常將分子在油／水體系中的分配系數(shù)作為疏水性的宏觀度量。一般選擇正辛醇－水體系，其原因是該體系更與生物體系接近。分配系數(shù)是一種平衡常數(shù)，與自由能成對數(shù)線性關(guān)系（LFER），因此通常以對數(shù)形式（l g PO／W）出現(xiàn)在定量構(gòu)效關(guān)系研究中。本工作測定了所制備的Re（Ⅴ）-N-TDD類配合物的l g PO／W，從測量結(jié)果來看，親脂性隨著側(cè)鏈修飾基團(tuán)的增加而增加，即188Re N－L1＜188Re N－L2＜188Re N－L3＜188Re NL4依次增大，與設(shè)計目標(biāo)一致。化合物在反相HPLC系統(tǒng)上的保留時間和水溶性（或脂溶性）有較好的相關(guān)性［16］，一般來說，脂性溶性越強(qiáng)，其色譜保留時間越短，因此實驗中也常通過建立l g PO／W與色譜保留指數(shù)之間的定量關(guān)系，再根據(jù)較易測定的色譜保留指數(shù)來推算l g PO／W，比較其親水（親脂）性質(zhì)，這同樣是線性自由能關(guān)系的另一種表達(dá)形式。不同配合物HPLC保留時間結(jié)果表明，保留時間188Re N-L1＞188Re N-L2＞188Re N-L3＞188Re N-L4，即 預(yù) 示 著 親 脂 性 按188Re N－L1＜188Re N－L2＜188Re N－L3＜188Re N－L4順序增大，與lg PO／W的測定結(jié)果一致。

在理論計算方面，自治反應(yīng)場（SCRF）理論、Onsager模型和PCM模型都能計算溶劑效應(yīng)對化合物性質(zhì)的影響［17－19］。其中PCM 模型可以計算化合物的溶劑化自由能，從而定量其親水（親脂）性，因此本工作采用了PCM模型計算錸氮核配合物的水溶劑化自由能。在可極化連續(xù)勢模型（PCM）中，溶劑化自由能定義為完成以下過程所做的可逆功：從溶質(zhì)分子與溶劑之間相互無作用到在連續(xù)分布的溶劑中形成一個空腔并把溶質(zhì)分子放置于其中。溶劑化后體系總自由能ΔGS由下式計算：

表3 配合物B3LYP計算部分結(jié)果

（1）式中，ΔGel為靜電能；ΔGnon－elc為非靜電能；ΔGdis－rep為溶質(zhì)－溶劑的色散－排斥能；ΔGcav為空穴能，即在原來應(yīng)該是溶劑的地方形成一個空腔所需要做的功；ΔGmm包括各種分子運(yùn)動的貢獻(xiàn)，如零點能，振動、平動、轉(zhuǎn)動等等，這一項可以采用經(jīng)典統(tǒng)計力學(xué)方法通過振動分析進(jìn)行計算。因為在計算時忽略溶劑化前后的分子構(gòu)型變化，因此Gmm變化?？梢院雎浴８鶕?jù)此公式計算得188Re（Ⅴ）-N-配合物水溶劑化自由能列于表4。由表4可以看出，配合物的水溶劑化自由能的大小依次為188Re N－L1＜188Re N－L2＜188Re NL3＜188Re N-L4。此結(jié)果說明，配合物的水溶性按此順序減小，而脂溶性按此順序增大，這與所測定的配合物脂水分配系數(shù)的變化趨勢一致。從表3中可以看出，靜電作用和非靜電作用共同決定了配合物的水溶性，當(dāng)在TDD分子上的N原子引入一個乙撐哌啶基后，分子的極性增加，偶極矩由11.27變化為12.46，這有利于配合物在水中的溶解。但由于增加了一個大的修飾基，使形成空穴的能量增大，從156.86 MJ／mol變?yōu)?10.26 MJ／mol（37.49～50.22 kcal／mol），從而降低了水溶性。多種貢獻(xiàn)的總體決定了188Re-N-NEPTDD的水溶性比188Re-N-TDD的差。繼續(xù)在哌啶環(huán)上增加甲基，對分子的極性幾乎沒有影響，靜電對水溶性的影響不大，同時由于分子體積的增加，使形成空穴所需的能量變大，因此總體上增加了配合物的水溶性。

表4 188 Re（Ⅴ）-N-配合物水溶劑化自由能結(jié)果

3 結(jié) 論

利用改進(jìn)的［188Re N］int2＋中間體制備方法和配體交換法制備了四個188Re（Ⅴ）-N-TDD類配合物，建立了HPLC和TLC分析測定方法，測定了穩(wěn)定性和脂水分配系數(shù)等參數(shù)。

B3LYP計算結(jié)果能夠?qū)Υ祟惻浜衔锏慕Y(jié)構(gòu)和成鍵進(jìn)行預(yù)測。使用PCM模型計算獲得了配合物的水溶劑化自由能。構(gòu)效關(guān)系研究表明，溶劑化自由能變化和脂水分配系數(shù)有相同的變化趨勢，通過預(yù)先的理論計算能夠?qū)ε浜衔镄再|(zhì)定性預(yù)測，對該類化合物的設(shè)計提供幫助。

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