孫寧玲，姚丹

高血壓的控制一直是目前關(guān)注的重要問(wèn)題。血壓的控制不良將會(huì)導(dǎo)致器官損害和臨床心腦血管事件。由于高血壓患者基數(shù)龐大所以難治性高血壓在臨床很常見(jiàn)，約占高血壓的20% ～30%，也是臨床工作中比較棘手的問(wèn)題。了解頑固性高血壓的病因以及診斷流程和治療規(guī)范，是提高血壓達(dá)標(biāo)率的關(guān)鍵。

1 定義

頑固性高血壓(resistant hypertension，RH)又稱難治性高血壓或高血壓的抵抗，是指在使用包括一種利尿劑在內(nèi)的、足夠劑量而且搭配合理的3種或3種以上降壓藥物，血壓仍不能控制在140/90mm-Hg(1mmHg=0.133 kPa)以下。對(duì)于糖尿病和腎臟疾病(肌酐＞1.5mg/dl或24 h尿蛋白排泄＞300mg)血壓未能降至130/80mmHg以下，對(duì)于老年單純收縮期高血壓，其收縮壓仍未能降至160mmHg以下者。而新近診斷為高血壓或尚未接受降壓治療的高血壓患者，不論其血壓水平有多高，都不包括在本定義中。

2 頑固性高血壓病因及常規(guī)治療方法

確定高血壓干預(yù)手段，是基于明確的血壓診斷，因此確定是否存在頑固性高血壓的第一步，是需要排除由于白大衣效應(yīng)所導(dǎo)致的假性頑固性高血壓。24小時(shí)動(dòng)態(tài)血壓檢測(cè)(ABPM)對(duì)于診斷白大衣性高血壓是十分關(guān)鍵的。

在病因方面:高鹽和高酒精攝入、肥胖以及睡眠呼吸暫停、原發(fā)性醛固酮增多癥和腎血管性高血壓等繼發(fā)性高血壓在內(nèi)的多因素均可以促進(jìn)頑固性高血壓的發(fā)生。

2.1 基于大規(guī)模人群的研究提示:飲食中鹽的攝入與高血壓呈線性關(guān)系。過(guò)多的鹽攝入會(huì)使血管緊張素轉(zhuǎn)換酶抑制劑(ACEI)類藥物的效果減弱，因此，對(duì)頑固性高血壓患者強(qiáng)烈建議應(yīng)嚴(yán)格限制飲食中鈉的攝入。

2.2 研究顯示:體重每增加10%，收縮壓則可升高6.5mmHg。Framingham的研究提示，肥胖與頑固性高血壓有關(guān)，其中的可能機(jī)制包括了:睡眠呼吸暫停、交感神經(jīng)系統(tǒng)的激活(心臟和腎臟交感活性增加)、腎素血管緊張素系統(tǒng)的異常、脂肪組織的直接效應(yīng)等。因此，所有超重的頑固性高血壓都應(yīng)建議減輕體重。

2.3 在頑固性高血壓患者有呼吸暫停指數(shù)(AHI)＞5的人群中發(fā)生阻塞性睡眠呼吸暫停(OSA)占76.5%。其中，中、重度OSA占53.7%。頑固性高血壓AHI＞20時(shí)的中、重度OSA，男性8年后的死亡率約為40%。對(duì)這類患者采用輔助呼吸治療(cPAP)則可較好的控制血壓以及減少死亡率。

2.4 在繼發(fā)性高血壓中以原發(fā)性醛固酮增多癥、腎血管性高血壓是最常見(jiàn)的原因。既往低血鉀被認(rèn)為是診斷原發(fā)性醛固酮增多癥的首要條件，但目前發(fā)現(xiàn)很多患者的血鉀并不低，因此對(duì)于低腎素的頑固性高血壓患者，必須進(jìn)行醛固酮水平的篩查，高醛固酮、低腎素以及影像學(xué)支持原醛的頑固性高血壓對(duì)外科手術(shù)和醛固酮拮抗劑藥物治療將會(huì)獲得頑固性高血壓的血壓控制。對(duì)有腎血管疾病的頑固性高血壓，血管再通對(duì)腎功能有保護(hù)作用，但對(duì)血壓的控制是有限的。

3 頑固性高血壓治療的關(guān)注點(diǎn)

3.1 需要進(jìn)行有效的臨床評(píng)估:2008年美國(guó)高血壓研究專業(yè)教育委員會(huì)(ASH)和美國(guó)心臟病協(xié)會(huì)(AHA)發(fā)布的首個(gè)頑固性高血壓診斷、評(píng)估和治療的科學(xué)聲明，其中指出:對(duì)頑固性高血壓首先要進(jìn)行臨床評(píng)估，而臨床評(píng)估的目的是明確是否為真正的難治性高血壓;和明確靶器官損害狀況。評(píng)估的內(nèi)容包括:①評(píng)估診療史;②評(píng)估生活模式;③評(píng)估正確測(cè)量血壓的方法;④體格檢查的評(píng)估;⑤實(shí)驗(yàn)室檢查的評(píng)估;⑦常規(guī)代謝指標(biāo)測(cè)定、尿液分析、同步清晨血漿醛固酮及腎素活性的測(cè)量;⑧治療依從性評(píng)估。

3.2 多因素治療:最大限度提高患者的依從性:新指南在治療建議中又根據(jù)頑固性高血壓的病因強(qiáng)調(diào)了多因素治療，并重點(diǎn)提到了“鹽皮質(zhì)激素受體拮抗劑的臨床應(yīng)用”。①科學(xué)聲明提到應(yīng)用以下多種方法來(lái)提高患者的依從性:處方盡量簡(jiǎn)單，可選擇長(zhǎng)效藥物;增加隨訪的頻率;建議患者記錄自己血壓的變化;包括護(hù)士、藥師、營(yíng)養(yǎng)師在內(nèi)的梯隊(duì)治療。②在限制食鹽的攝入方面效果:科學(xué)聲明指出，限制食鹽對(duì)非洲后裔以及老年人效果更好。同時(shí)給出的限制的食鹽量為每24小時(shí)總的鈉離子小于100mmol/L。并非常明確地指出，若僅用食鹽(氯化鈉)來(lái)算，每天小于5.855 g;另外提出在計(jì)算鈉離子來(lái)源時(shí)不能僅限于食鹽(氯化鈉)，還要考慮到食物中的其他鈉離子來(lái)源，例如小蘇打(碳酸氫鈉)。并提倡DASH(dietary approaches to stop hypertensionor DASH diet)飲食。通過(guò)DASH飲食平均可以降低血壓11.4/5.5(mmHg)。DASH飲食是一種富含低脂奶、高鉀、高鎂、高鈣、低飽和脂肪酸的飲食。③控制飲酒方面:科學(xué)聲明提出控制飲酒的量為每天要小于2個(gè)單位的酒(約1盎司乙醇)，即24盎司的啤酒、10盎司的葡萄酒和3盎司的40度烈酒。而對(duì)于女性則以上均減半。

3.3 藥物治療方案:以聯(lián)合治療方案為主，提出對(duì)已經(jīng)應(yīng)用3種降壓藥物的頑固性高血壓患者［ACEI或者血管緊張素受體拮抗劑(ARB)、鈣離子通道阻滯劑(CCB)和噻嗪類利尿劑］加用小劑量醛固酮拮抗劑(螺內(nèi)酯最大劑量＜50mg/d)可使頑固性高血壓患者從中獲益。對(duì)夜間血壓增高的患者，在科學(xué)申明指出可在睡前服用至少一種降壓藥，較好的藥物為RAS抑制劑(ACEI或ARB)。

4 頑固性高血壓新的藥物研發(fā)以及治療技術(shù)

4.1 新的研究藥物:近年在高血壓治療中發(fā)現(xiàn)了一些新藥，這些藥有的還處于研究中，有些已進(jìn)入臨床應(yīng)用的早期，但其療效和安全性還需更多的循證醫(yī)學(xué)證實(shí)。這些藥物在頑固性高血壓的輔助治療中可能會(huì)發(fā)揮一定的作用。現(xiàn)將藥物作一簡(jiǎn)單介紹:

4.1.1 內(nèi)皮素靶向治療:內(nèi)皮素1是一種強(qiáng)力的內(nèi)源性血管收縮劑，對(duì)血管以及其他器官有增生、炎癥和纖維化作用。內(nèi)皮素A、B受體的激活可導(dǎo)致不同甚至相反的結(jié)果，有助于調(diào)節(jié)血管彈性和血壓。研究顯示，選擇性和雙重內(nèi)皮素受體拮抗劑均降低健康人和高血壓患者的血壓，同時(shí)可能改善內(nèi)皮功能，減輕炎性纖維化和逆轉(zhuǎn)血管重構(gòu)，選擇性內(nèi)皮素A受體的阻滯可產(chǎn)生額外的腎保護(hù)作用。選擇性內(nèi)皮素A受體拮抗劑達(dá)盧生坦是一種強(qiáng)力的血管擴(kuò)張劑，對(duì)頑固性高血壓患者可能是一種新的治療藥物。臨床研究結(jié)果顯示ET1受體拮抗劑(達(dá)盧生坦)對(duì)平均收縮壓和平均舒張壓的降低水平呈劑量依賴性。ET1受體拮抗劑更適合于肺動(dòng)脈高壓的患者，但達(dá)盧生坦最常見(jiàn)的不良事件是輕度到中度的液體潴留和水腫，部分患者出現(xiàn)心力衰竭。其安全性的評(píng)估還有待于完善。

4.1.2 醛固酮合成酶抑制劑，可降低血中醛固酮的水平，從而達(dá)到降壓的作用。例如LCI 699。

4.1.3 LCZ696是一種新型的雙重作用的降壓藥物。作用一是阻斷AT1受體，另一作用為抑制腦啡肽酶，由于對(duì)多部位的阻滯，而達(dá)到較好的血壓降低的療效。研究表明:LCZ696與纈沙坦相比，LCZ696能更安全有效的降低血壓，無(wú)明顯副作用。

4.2 新的治療方法

4.2.1 經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去除術(shù):2009年，Krum教授首先報(bào)道了采用經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)射頻消融技術(shù)來(lái)治療頑固性高血壓的新技術(shù)，并于2009年報(bào)道的第一篇文章(Simplicity HTN-1.lancet，2009，373:1275-1260.)，試驗(yàn)選擇性非隨機(jī)入組了45例頑固性高血壓患者，這些患者平均使用4.7種降壓藥而收縮壓仍≥160mmHg，平均基線血壓177/101mmHg，在45例患者中，前10例先進(jìn)行單側(cè)，1個(gè)月后再行另一側(cè)腎動(dòng)脈的射頻消融治療;后35例一次完成雙側(cè)腎動(dòng)脈交感神經(jīng)消融，平均手術(shù)時(shí)間為38 min，手術(shù)后建議患者繼續(xù)服用原有降壓藥物。消融后隨訪一年。結(jié)果顯示，與基線水平相比，腎臟去交感神經(jīng)治療后1、3、6、9及12個(gè)月診室血壓平均下降分別為14/10mmHg、21/10mmHg 、22/11mmHg 、24/11mmHg和27/17mmHg。10例患者在射頻治療前和后15～30天時(shí)測(cè)定雙側(cè)腎臟交感神經(jīng)的去甲腎上腺素排出量，結(jié)果顯示腎動(dòng)脈交感消融后去甲腎上腺素的排出量平均降低47%(95%可信區(qū)間為28% ～65%)，進(jìn)一步證實(shí)了射頻消融治療對(duì)腎臟交感傳出神經(jīng)的去神經(jīng)效應(yīng)。在安全性評(píng)估中發(fā)現(xiàn)，45例患者僅1例出現(xiàn)腎動(dòng)脈夾層，經(jīng)腎動(dòng)脈支架處理后無(wú)后遺癥，1例股動(dòng)脈假性動(dòng)脈瘤，壓迫后減小無(wú)任何后遺癥。其余43例無(wú)并發(fā)癥，術(shù)后14～30 d 18例患者行腎動(dòng)脈造影檢查，未發(fā)現(xiàn)動(dòng)脈狹窄或其他異常。此研究顯示:經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)方法操作簡(jiǎn)單安全，并發(fā)癥較少，能顯著和持久地降低頑固性高血壓患者的血壓，為治療頑固性高血壓開(kāi)辟了新的途徑。但由于HTN-1只是一項(xiàng)觀察確證性研究，病例數(shù)量少、無(wú)對(duì)照組、缺乏對(duì)安全性的長(zhǎng)期隨訪，并且有6例患者(13%)治療后血壓下降不足10mmHg，因此還需要隨機(jī)對(duì)照研究試驗(yàn)加以肯定。基于此隨后進(jìn)行的Simplicity HTN-2則采用了隨機(jī)對(duì)照的方式開(kāi)展頑固性高血壓的腎交感神經(jīng)射頻消融的研究(Lancet，2010，376.)此研究在歐洲、加拿大等24個(gè)中心參加，進(jìn)入190例患者，經(jīng)過(guò)篩查合格入選106例頑固性高血壓的患者，1∶1的隨機(jī)對(duì)照，治療組52例，對(duì)照組54例，進(jìn)行為期2年的隨訪，在6個(gè)月的時(shí)候曾有81例患者進(jìn)行了CTA的隨訪觀察。希望通過(guò)這種RCT研究對(duì)頑固性高血壓的交感神經(jīng)射頻消融的治療技術(shù)進(jìn)行評(píng)價(jià)，并獲得新的頑固性高血壓的治療方法的確認(rèn)。最近一項(xiàng)來(lái)自澳大利亞、歐洲和美國(guó)等19個(gè)中心臨床研究入選153例患者，基線平均診室血壓為176/98±17/15(mmHg)，平均使用5種降壓藥物，腎小球率過(guò)濾為 83±20［ml/(min·1.73 m2)］射頻消融手術(shù)平均時(shí)間為38 min，97%患者(149/153)無(wú)手術(shù)相關(guān)并發(fā)癥，僅4例出現(xiàn)術(shù)后并發(fā)癥，其中3例腹股溝假性動(dòng)脈瘤，1例腎動(dòng)脈夾層，處理后均無(wú)后遺癥。術(shù)后1、3、6、12、18、24 個(gè)月血壓分別下降 20/10、24/11、25/11、23/11、26/14、32/14(mmHg)。該研究說(shuō)明，頑固性高血壓患者，經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)后2年或更長(zhǎng)的時(shí)間內(nèi)血壓可平穩(wěn)降低，無(wú)明顯不良事件發(fā)生。此外，多項(xiàng)關(guān)于經(jīng)皮導(dǎo)管腎臟交感神經(jīng)去除術(shù)治療頑固性高血壓的臨床研究已經(jīng)開(kāi)展，以便更好的為這項(xiàng)新技術(shù)的應(yīng)用找到更多的臨床證據(jù)。

4.2.2 頸動(dòng)脈竇壓力反射激活療法:激活人體減壓反射來(lái)治療頑固性高血壓是通過(guò)介入的方法刺激頸動(dòng)脈的壓力感受器從而降低血壓的一種新方法。壓力感受器反射又稱為減壓反射。減壓反射的調(diào)節(jié)作用主要發(fā)生在動(dòng)脈血壓迅速變化時(shí)，而高血壓患者血壓持續(xù)升高時(shí)減壓反射不能提供有效防護(hù)。在這樣的理論基礎(chǔ)下，“Rheos高血壓治療系統(tǒng)”的裝置研發(fā)成功，并用于臨床頑固性高血壓的治療。該系統(tǒng)的組成包括一個(gè)埋藏于鎖骨下方皮下組織的小型脈沖發(fā)生器(與心臟起搏器類似)、兩根植于左、右頸動(dòng)脈的電極導(dǎo)線和一個(gè)體外的程控裝置(圖1)。當(dāng)對(duì)頸動(dòng)脈壓力感受器進(jìn)行電刺激后，由于交感神經(jīng)受到抑制，通過(guò)減慢心率、擴(kuò)張血管和利尿作用等作用從而使血壓下降。Rheos系統(tǒng)有兩個(gè)優(yōu)點(diǎn):①通過(guò)激活患者自身的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)來(lái)降低血壓。②患者在醫(yī)生指導(dǎo)下學(xué)會(huì)使用程控裝置后，可以個(gè)體化地調(diào)節(jié)降壓過(guò)程及降壓幅度。目前在美國(guó)和歐洲各有一項(xiàng)評(píng)價(jià)Rheos系統(tǒng)可行性的小規(guī)模的臨床試驗(yàn)(美國(guó)Rheos系統(tǒng)可行性試驗(yàn)以及歐洲D(zhuǎn)EBuT-HT試驗(yàn))所入選頑固性高血壓患者，均行手術(shù)置入Rheos系統(tǒng)，1個(gè)月后啟動(dòng)刺激，1年后均顯示持續(xù)的降壓效果。在ACC大會(huì)上報(bào)告的這兩項(xiàng)試驗(yàn)合并的中期分析結(jié)果:38例頑固性高血壓患者，平均使用5.1種降壓藥物的情況下收縮壓仍≥160mmHg，基線平均血壓183/105mmHg。植入Rheos系統(tǒng)2年后，收縮壓和舒張壓分別平均下降22、15mmHg(均P＜0.001);22例頑固性高血壓患者，植入Rheos系統(tǒng)3年，收縮壓和舒張壓分別下降31和21mmHg(均P＜0.001)。降壓效果從第1年持續(xù)到第3年，甚至在第3年的效果更明顯。最近歐洲一項(xiàng)前瞻性、非隨機(jī)、關(guān)于Rheos系統(tǒng)可行性試驗(yàn)入選45例高血壓患者，平均血壓179/105mmHg，平均服用5種降壓藥，經(jīng)頸動(dòng)脈竇壓力反射激活療法治療3個(gè)月，平均血壓降低21/12mmHg，17例患者完成兩年隨訪，血壓平均降低33/22mmHg，試驗(yàn)表明:這種治療方法能為頑固性高血壓患者提供一個(gè)安全、個(gè)性化的治療方案。

圖1 Rheos系統(tǒng)示意圖

此項(xiàng)技術(shù)的特點(diǎn)是通過(guò)自身生理的血壓調(diào)節(jié)系統(tǒng)控制血壓，降壓效果好，容易實(shí)現(xiàn)個(gè)體化降壓治療，為頑固性高血壓患者提供了一種新的治療選擇。但鑒于該系統(tǒng)埋藏于鎖骨下方皮下組織，而此處肌肉組織比較薄弱，較難固定。當(dāng)頸部轉(zhuǎn)動(dòng)可使埋藏裝置移動(dòng)，這種現(xiàn)象是否可以影響對(duì)頸動(dòng)脈壓力感受器刺激的定位，從而影響治療的效果，還是需要較多的臨床試驗(yàn)證實(shí)。根據(jù)以上結(jié)果，美國(guó)食品藥品監(jiān)督管理局(FDA)已經(jīng)批準(zhǔn)了一項(xiàng)多中心、隨機(jī)雙盲、以安慰劑作為對(duì)照的在頑固性高血壓患者中評(píng)價(jià)Rheos系統(tǒng)降壓療效的Ⅲ期臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步明確此方法的安全性和有效性。