武海軍

任何原因引起的淚液質(zhì)量改變或者動力學(xué)異常，導(dǎo)致眼表淚膜穩(wěn)定性降低，并伴有眼部不適，進(jìn)而引起以眼表組織病變?yōu)樘卣鞯亩喾N疾病總稱為干眼〔1〕。眼表結(jié)構(gòu)或功能改變與干眼的發(fā)生發(fā)展有密切聯(lián)系。研究發(fā)現(xiàn)，干眼在糖尿病患者中也有較高的發(fā)病率〔2〕，盡管與其相關(guān)的發(fā)病因素眾多，關(guān)系復(fù)雜，但控制眼表炎癥、修復(fù)眼表結(jié)構(gòu)以及改善患者自覺癥狀，仍然是治療的根本措施。為此，我們應(yīng)用重組牛堿性成纖維細(xì)胞生長因子 （recombinant bovine basic fibroblast growth factor，rb-bFGF）聯(lián)合微量激素對45例糖尿病性干眼患者進(jìn)行治療，同時觀察患者眼表狀態(tài)以及淚液中腫瘤壞死因子α（tumor necrosis factor-α，TNF-α）表達(dá)的變化，希望為此類療法提供理論依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 臨床資料

2010年11月—2011年8月在門診或者在我院內(nèi)分泌科住院會診的糖尿病干眼患者45例90只眼。男性患者23人，女性患者22人；年齡54～70歲，平均年齡61歲。入選標(biāo)準(zhǔn)：（1）糖尿病病史≥5年；近2個月內(nèi)無急性結(jié)膜炎、角膜炎、青光眼病史，無眼表挫傷及手術(shù)史，無其它全身免疫或代謝性疾病；（2）雙眼具有明顯的干眼癥狀〔3〕；（3）Schirmer I 試驗(yàn)＜10 mm/5 min；（4）淚膜破裂時間（tear break-up time，BUT）＜10 s。

1.2 藥品

（1）微量激素滴眼液配制：用1 ml注射器抽取0.1 ml地塞米松注射液（5 mg/ml），用無菌注射用水稀釋至1 ml，輕混勻，取0.1 ml加入至5 ml的聚乙二醇滴眼液中，4℃冰箱保存。

（2）rb-bFGF滴眼液，由珠海億勝生物制藥有限公司提供。

1.3 治療方法

治療前1周停止使用治療干眼的所有滴眼液及眼膏，然后予微量激素滴眼液，每日3次，每次1滴；rb-bFGF滴眼液，每日4~6次，rb-bFGF眼膏，每晚1次。治療2周。

1.4 觀察指標(biāo)

1.4.1 干眼癥狀及眼壓：隨診了解患者干眼癥狀變化，并監(jiān)測眼壓情況。

1.4.2 SchirmerⅠ試驗(yàn)及淚膜破裂時間（tear breakup time，BUT）：治療前后進(jìn)行Schirmer I試驗(yàn)及BUT檢查，記錄數(shù)據(jù)。

1.4.3 淚液TNF-α檢測：在同一時間段由同一人采集受檢者淚液，稀釋保存至消毒后的EP管中，-20℃保存?zhèn)溆谩Ｊ褂肊LISA法測定淚液TNF-α濃度，于酶標(biāo)儀450 nm波長處測定光密度值，然后根據(jù)標(biāo)準(zhǔn)曲線得出相應(yīng)的濃度值（pg/ml）。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用SPSS 17.0統(tǒng)計(jì)軟件，應(yīng)用 t檢驗(yàn)，以 P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 干眼癥狀及眼壓

治療后所有患者的干眼癥狀均較治療前明顯改善，特別是異物感、干澀感及燒灼感有明顯減輕；未發(fā)現(xiàn)有眼壓異常者。

2.2 SchirmerⅠ試驗(yàn)

治療后患者的淚液分泌量增加，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=23.968，P=0.000 0）（表 1）。

2.3 BUT

治療2周后，所有患者的BUT均得到不同程度的延長，接近正常水平，與治療前比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=26.243，P=0.000 0）（表 1）。

2.4 淚液TNF-α濃度

治療前患者淚液TNF-α濃度較高，治療2周后有明顯下降，前后差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義（t=42.930，P=0.000 0）（表 1）。

表1 45例糖尿病干眼患者rb-bFGF聯(lián)合微量激素治療前后的各指標(biāo)結(jié)果（±s）

表1 45例糖尿病干眼患者rb-bFGF聯(lián)合微量激素治療前后的各指標(biāo)結(jié)果（±s）

注：治療前后比較，①t=26.243，P=0.000 0；②t=23.968，P=0.000 0；③t=42.930，P=0.000 0

時間 眼數(shù)/只 BUT/s SchirmerⅠ 試驗(yàn)/mm 淚液TNF-α濃度/（×102pg/ml）治療前 90 5.533 3±1.029 8 5.989 9±0.771 6 9.801 6±0.763 2治療后 90 9.890 1±1.106 2① 9.644 4±1.164 1② 5.744 9±0.507 9③

3 討論

任何原因引起的眼表破壞及淚膜穩(wěn)定性降低都可能導(dǎo)致干眼的發(fā)生，相關(guān)的致病因素很多，包括免疫性炎癥反應(yīng)、細(xì)胞的凋亡、性激素水平的降低等，具體機(jī)制復(fù)雜，其中炎癥被認(rèn)為是干眼發(fā)病機(jī)制中的關(guān)鍵性因素〔4〕。糖尿病干眼屬于干眼的一種，除了上述因素外，還可能與長期高糖狀態(tài)引起的角膜知覺減退有關(guān)〔5〕，后者可造成流淚反射敏感性降低，使淚液分泌減少。目前對該病的發(fā)病機(jī)制仍不十分清楚，推測眾多，但淚膜的穩(wěn)定性下降是不爭的事實(shí)。本文對45例糖尿病干眼患者的淚膜破裂時間、淚液分泌及淚液TNF-α含量進(jìn)行了檢測，結(jié)果顯示，所觀察患者治療前的淚膜破裂時間縮短，淚液分泌減少，淚液中可檢測到TNF-α，并有較高的濃度。

TNF-α是一種重要的致炎因子，來源于單核巨噬細(xì)胞，不但有著廣泛的生物活性并且可與中性粒細(xì)胞相互作用，進(jìn)而促進(jìn)多種促炎因子的生成（如誘導(dǎo)炎性細(xì)胞產(chǎn)生白細(xì)胞介素1），加速炎癥的發(fā)展，誘導(dǎo)活性氧自由基和致炎性酶分子的產(chǎn)生與激活〔6〕。以往的研究表明，正常人的淚液中沒有TNF-α的表達(dá)〔7〕，本研究結(jié)果顯示糖尿病干眼患者的淚液中有高表達(dá)的TNF-α，說明致炎因子TNF在糖尿病性干眼的發(fā)生發(fā)展中發(fā)揮了重要的作用。但是這種炎癥反應(yīng)為非感染性炎癥，應(yīng)用抗生素?zé)o效，一味地應(yīng)用抗生素滴眼液有可能因?yàn)榭股乇旧砑捌涞窝垡核栏瘎┑亩拘宰饔眉又匮郾頁p害，進(jìn)而加重干眼癥狀。

鑒于糖尿病干眼的眼表狀況及淚液中TNF-α的高表達(dá)，我們使用rb-bFGF及微量激素點(diǎn)眼治療。rb-bFGF對來源于中胚層和外胚層的組織具有促進(jìn)修復(fù)和再生的作用，能與角膜上皮細(xì)胞、角膜內(nèi)皮細(xì)胞和基質(zhì)細(xì)胞特異性結(jié)合，激發(fā)細(xì)胞主動修復(fù)功能，促進(jìn)角膜細(xì)胞的分裂增殖、移行和分化，加速角膜損傷愈合并改善角膜愈合質(zhì)量。局部使用微量激素是受到葉鋅銘等〔8〕學(xué)者的啟發(fā)，予0.001%的地塞米松聯(lián)合聚乙二醇滴眼液點(diǎn)眼，既可抑制相關(guān)的炎性因子，消除非感染性的炎性反應(yīng)，又避免了激素的副作用。因?yàn)楦鶕?jù)以往的研究，使用濃度為0.001%的地塞米松，不但對角膜沒有損傷，反而會加速角膜上皮的修復(fù)。并且，聚乙二醇滴眼液是一種人工淚液，具有較好的親水性和成膜性，能有效緩解眼部不適，還有助于其中的微量激素更好地發(fā)揮抗炎作用。

本研究結(jié)果顯示了該療法的良好效果，治療2周后患者的自覺癥狀基本消除，淚膜破裂時間延長，淚液分泌增加，淚液TNF-α表達(dá)也得到了有效地抑制，與治療前有明顯差異（P＜0.05）。治療過程中我們對患者的眼壓情況進(jìn)行了監(jiān)測，未發(fā)現(xiàn)眼壓異常者，這可能與患者應(yīng)用激素時間較短，以及激素的含量極低有關(guān)。至于微量激素長期應(yīng)用對眼壓的影響，還需要做進(jìn)一步地研究，目前我們已建立了微量激素對眼壓影響的課題并進(jìn)行了初步觀察。

綜上所述，微量激素聯(lián)合rb-bFGF可以有效緩解干眼癥狀，抑制TNF-α的表達(dá)，修復(fù)眼表，維護(hù)淚膜的穩(wěn)定性。因?yàn)楹屑に兀€是以短期應(yīng)用為宜，并要注意患者的眼壓變化。至于糖尿病性干眼的發(fā)病機(jī)制，以及針對糖尿病干眼的有效治療方法，仍需進(jìn)一步地研究。

[1] 葛堅(jiān).眼科學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2005：140-141。

[2] Kaiserman I，Kaiserman N，Naker S，et a1.Dry eye in diabetic patients[J].Am J Ophthalmol， 2005， 139（3）： 498-503.

[3] 劉祖國.眼表疾病學(xué)[M].北京：人民衛(wèi)生出版社，2003：288-289.

[4] 馬曉昀，殷蓮華.炎癥與干眼癥的研究進(jìn)展[J].復(fù)旦學(xué)報：醫(yī)學(xué)版，2009，36（4）：495-498.

[5] 季迅達(dá)，朱皓皓，許速.2型糖尿病患者角膜知覺改變及其影響因素[J].中國實(shí)用眼科雜志，2007，25（12）：1311-1313.

[6] 宋秀君，龐潤暉.干眼與相關(guān)因子的研究進(jìn)展[J].河北醫(yī)藥，2006，28（12）：1203-1205.

[7] 王金華，王健，宋秀君.干眼患者淚液中TNF含量變化及意義[J].山東醫(yī)藥，2009，49（26）：93-94.

[8] 葉鋅銘，吳伯樂.玻璃酸鈉滴眼液聯(lián)合0.02%氟米龍滴眼液治療急性結(jié)膜炎后干眼癥[J].中國眼耳鼻喉科雜志，2009，9（3）：157-159.