張茶麗，于紅剛

武漢大學(xué)人民醫(yī)院消化內(nèi)科，湖北武漢430060

非靜脈曲張上消化道出血是指除肝硬化食管胃底靜脈曲張破裂出血之外的其他病因引起的上消化道出血，包括消化道黏膜炎癥、潰瘍、腫瘤、肝硬化門(mén)脈高壓性胃病等，是常見(jiàn)的急癥，若大量出血，血容量急劇減少可引起急性周?chē)h(huán)衰竭，病死率高達(dá)8% ～13.7%。近十幾年來(lái)，由于急診內(nèi)鏡等檢查手段的發(fā)展，對(duì)出血部位和病因一般能迅速作出診斷［1］。目前臨床上采用以下方法治療:① 藥物治療;② 三腔氣囊管壓迫止血;③ 纖維內(nèi)鏡直視下止血;④ 手術(shù)治療。其中藥物治療為主要的治療方式，目前臨床常用奧曲肽與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合運(yùn)用，效果較好。質(zhì)子泵抑制劑可選擇性、非競(jìng)爭(zhēng)性抑制壁細(xì)胞膜上的質(zhì)子泵H+-K+-ATP酶，從而阻斷酸分泌的終末步驟，即胃壁細(xì)胞內(nèi)質(zhì)子泵驅(qū)動(dòng)細(xì)胞內(nèi)H+與小管內(nèi)K+交換，從而抑制胃酸的分泌，保持胃內(nèi)高pH值，并可降低黏膜中纖維蛋白溶解性，穩(wěn)定血凝塊，從而達(dá)到止血的目的。因?yàn)檠“寰奂把獫{凝血功能所誘導(dǎo)的止血作用需在pH＞6.0時(shí)才能有效發(fā)揮，相反，新形成的凝血塊在pH＜5.0的胃液中會(huì)迅速消化。奧曲肽是人工合成的八肽化合物，為十四肽人生長(zhǎng)抑素類似物，與生長(zhǎng)抑素相似，其也可抑制LH對(duì)GnRH的反應(yīng)，可減少內(nèi)臟血流量30% ～40%，抑制5-HT、胃泌素、血管活性腸肽等的分泌。其對(duì)正常人基礎(chǔ)的血清胃泌素的抑制率為25% ～40%，與奧美拉唑聯(lián)合使用，可更有效確保胃內(nèi)持續(xù)高pH值，維持pH＞6.0的時(shí)間從而達(dá)到確切止血的目的。聯(lián)合應(yīng)用較兩者單獨(dú)應(yīng)用止血率明顯升高。

目前［2］已有大量文獻(xiàn)報(bào)道醋酸奧曲肽與質(zhì)子泵抑制劑用于治療上消化道出血，但由于各臨床報(bào)道存在病例數(shù)較少，隨機(jī)方法描述不清，盲法及統(tǒng)計(jì)學(xué)處理不明確等不足，其結(jié)果的可靠性不高。本研究旨在利用Meta分析方法，系統(tǒng)評(píng)價(jià)醋酸奧曲肽與質(zhì)子泵抑制劑聯(lián)合治療消化道出血的臨床療效，從而為其進(jìn)一步的臨床研究及應(yīng)用提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì):奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非靜脈曲張上消化道出血隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)［3-4］，是否采用盲法不限。

1.1.2 研究對(duì)象:按明確的診斷標(biāo)準(zhǔn)確診為上消化道出血，但需排除靜脈曲張破裂性出血，排除其有嚴(yán)重伴隨疾病，如腦卒中、尿毒癥等，其年齡、性別、病情、病程等不限。通過(guò)治療后符合以下任何一項(xiàng)可被認(rèn)為止血成功:①無(wú)嘔血、黑便或大便潛血試驗(yàn)為陰性，血壓及心率平穩(wěn)，血紅蛋白無(wú)進(jìn)行性下降;② 胃管內(nèi)抽出胃液無(wú)血并清亮;③胃鏡證實(shí)出血停止，潰瘍面無(wú)出血征象。若治療48 h后仍有活動(dòng)性出血或治療中死亡則認(rèn)為止血失敗。

1.1.3 干預(yù)措施:試驗(yàn)組給予醋酸奧曲肽注射液及質(zhì)子泵抑酸制劑(奧美拉唑或泮托拉唑)，給藥途徑為靜脈注射或靜脈點(diǎn)滴;對(duì)照組單用質(zhì)子泵抑酸制劑。試驗(yàn)組和對(duì)照組都給予補(bǔ)液、抗感染等對(duì)癥基礎(chǔ)支持治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo):采用總有效率作為結(jié)局指標(biāo)?？傆行?(治愈人數(shù)+好轉(zhuǎn)人數(shù))/總?cè)藬?shù)。治愈:活動(dòng)性出血停止、休克糾正、大便潛血陰性;好轉(zhuǎn):活動(dòng)性出血基本停止或仍有少量出血，休克糾正、大便潛血陽(yáng)性;未愈:經(jīng)內(nèi)科治療，出血仍難以控制，病情惡化。

1.1.5 排除標(biāo)準(zhǔn):① 其治療中加用了止血敏等止血藥物或者去甲腎上腺素等血管活性藥物影響療效評(píng)價(jià)的文獻(xiàn);②僅是描述性研究，無(wú)對(duì)照組;③ 重復(fù)發(fā)表的文獻(xiàn)，未獲得全文的文獻(xiàn);④ 對(duì)于文中未具體交待出血原因的文獻(xiàn)。

1.2 檢索策略 計(jì)算機(jī)檢索 Cochrane Lirary、Pubmed、萬(wàn)方數(shù)據(jù)庫(kù)，檢索時(shí)間從建庫(kù)至今，文種限中英文。中文檢索詞包括“上消化道出血、醋酸奧曲肽、奧曲肽、奧美拉唑、泮托拉唑”。英文檢索詞包括Octreotide、Upper gastrointestinal hemorrhage、UGIB、Omeprazole、Pantoprazole、Upper gastrointestinal bleeding。

1.3 納入研究質(zhì)量評(píng)價(jià) 按照Cochrane Reviewer’s Handbook隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)的質(zhì)量評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)對(duì)納入研究的進(jìn)行方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)，包括隨機(jī)方法、分配隱藏、盲法及失訪/退出4條。若研究滿足以上四條，則存在偏倚的可能性較小，為A級(jí);若一條或一條以上標(biāo)準(zhǔn)僅為部分滿足，則存在偏倚的可能性為中等，為B級(jí);若一條或一條以上評(píng)價(jià)標(biāo)準(zhǔn)完全不滿足，則存在偏倚的可能性較大，為C級(jí)。

1.4 資料的提取 由2位評(píng)價(jià)員獨(dú)立對(duì)納入的文獻(xiàn)進(jìn)行資料提取，提取的內(nèi)容包括第一作者、發(fā)表年份、具體治療措施、療程、臨床療效等，評(píng)價(jià)員對(duì)最后的結(jié)果進(jìn)行交叉核對(duì)，產(chǎn)生分歧則通過(guò)討論或由第三位評(píng)價(jià)員協(xié)助解決。

1.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)分析 使用Revman 5.0版軟件進(jìn)行數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)分析。①異質(zhì)性的檢驗(yàn):首先對(duì)納入的研究進(jìn)行異質(zhì)性檢驗(yàn)，當(dāng)P＞0.1、I2≤50% 時(shí)，可認(rèn)為不存在統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性，用固定效應(yīng)模型進(jìn)行Meta分析。反之，則需分析異質(zhì)性產(chǎn)生的原因，如設(shè)計(jì)方案、用藥劑量及用藥方法等因素是否相同，在統(tǒng)計(jì)上可使用亞組分析等方法來(lái)找出產(chǎn)生異質(zhì)性研究，若經(jīng)過(guò)異質(zhì)性分析和處理后，多個(gè)同類研究的結(jié)果仍然不具有同質(zhì)性時(shí)，可選擇隨機(jī)效應(yīng)模型。②合并統(tǒng)計(jì)量的檢驗(yàn):其統(tǒng)計(jì)指標(biāo)為有效率，需要用假設(shè)檢驗(yàn)的方法檢驗(yàn)檢驗(yàn)合并統(tǒng)計(jì)量是否有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，常用Z檢驗(yàn)，根據(jù)μ值得到該統(tǒng)計(jì)量的概率值。若P＜0.05，差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。其試驗(yàn)的效應(yīng)指標(biāo)采用OR，其值等于1時(shí)，或其95%的可信區(qū)間包含了1，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。③ 偏倚的評(píng)價(jià):根據(jù)漏斗圖是否對(duì)稱來(lái)判斷其偏倚的大小，若漏斗圖不對(duì)稱主要與發(fā)表偏倚有關(guān)，但也存在其他原因，需進(jìn)一步分析。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果 初檢獲得文獻(xiàn)325篇，通過(guò)閱讀題目和摘要，剔除282篇，再閱讀全文，通過(guò)排除標(biāo)準(zhǔn)(如其無(wú)明確診斷標(biāo)準(zhǔn)及在治療過(guò)程中使用了影響實(shí)驗(yàn)結(jié)果的藥物等)剔除37篇，最終納入6篇文獻(xiàn)。

2.2 納入研究的基本特征 6個(gè)研究中最后納入研究對(duì)象484例，試驗(yàn)組246例，對(duì)照組238例。研究中通過(guò)12 h、24 h、48 h消化道出血停止的例數(shù)來(lái)評(píng)價(jià)質(zhì)子泵抑制劑評(píng)價(jià)療效，所有試驗(yàn)組和對(duì)照組都采用隨機(jī)對(duì)照，均未用止血敏以及其他血管活性藥物。對(duì)樣本情況、治療方法、療程、結(jié)局指標(biāo)均有詳細(xì)的描述(見(jiàn)表1)。

表1 納入研究的基本情況Tab 1 The basic situation of the study

納入研究 樣本情況 治療組的處理 對(duì)照組的處理 療程 臨床療效曹李佳(2011)［10］142例患者，隨機(jī)分成2組，對(duì)照組70例，治療組72例，未交待具體出血原因。所有患者均為非靜脈曲張性上消化道大出血?；颊叩男詣e、年齡、原發(fā)病差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義(P＞0.05)。首劑以?shī)W曲肽0.1 mg靜脈緩慢推注，繼以25～50 μg/h持續(xù)靜脈滴注或輸液泵維持，同時(shí)泮托拉唑40 mg+生理鹽水150 mL靜脈滴注，q12 h。單用泮托拉唑，用法同試驗(yàn)組3 d治療組有效68例，對(duì)照組有效43例

2.3 納入研究的方法學(xué)的質(zhì)量評(píng)價(jià) 本研究共納入的6個(gè)研究方法學(xué)質(zhì)量都較低，僅劉思德［7］描述隨機(jī)方法是通過(guò)隨機(jī)數(shù)字表，質(zhì)量等級(jí)為B級(jí)，而其余文章均未提及隨機(jī)方法。所有文章都未提及分配隱藏、盲法、退出和失訪，存在選擇偏倚的可能性較大。

2.4 Meta分析的結(jié)果

2.4.1 有效性的評(píng)價(jià):上述6個(gè)研究比較了奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑酸制劑與單用質(zhì)子泵抑酸制劑治療非靜脈曲張性上消化道出血總有效率，各個(gè)研究之間無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)異質(zhì)性(P=0.94，I2=0%)，故采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行 Meta分析。合并分析結(jié)果［Z=6.79，P＜0.00001，OR=7.89，95%CI(4.35，14.33)］，表明其兩種療法存在統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，即奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑比單用質(zhì)子泵抑制劑有效，且效果明顯(見(jiàn)圖1)。

圖1 奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非靜脈曲張上消化道出血總有效率Fig 1 The total effective rate of Octretide peptide proton pump inhibitors combined treatment of varicose veins upper gastrointestinal bleeding

2.4.2 發(fā)表偏倚的評(píng)價(jià):漏斗圖［11］基于的假設(shè)是效應(yīng)量估計(jì)值的精度隨著樣本量的增加而增加，其寬度隨著樣本量精度的增加而逐漸變窄，最后趨于點(diǎn)狀。而本研究的漏斗圖寬度較寬，所以其精度較低。原因可從以下幾方面分析，首先因?yàn)槠湮恼聝H納入的中文文獻(xiàn)，需進(jìn)一步通過(guò)搜集大量的文獻(xiàn)來(lái)減少發(fā)表偏倚，其次漏斗圖不對(duì)稱的原因還包括選擇性偏倚、語(yǔ)言偏倚、引用偏倚、小樣本研究的方法學(xué)質(zhì)量差等原因。而本研究中樣本量不夠，其隨機(jī)方法不清楚，這也是存在偏倚的原因(見(jiàn)圖2)。

圖2 6個(gè)研究治療非靜脈曲張性上消化道出血的OR漏斗圖Fig 2 The OR funnel figure of the treatment of non-variceal gastrointestinal bleeding

3 討論

本研究以總有效率作為結(jié)局指標(biāo)，系統(tǒng)評(píng)價(jià)奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑酸制劑治療非靜脈曲張性上消化道出血的有效性。Meta結(jié)果顯示:其OR=7.89＞1，表明試驗(yàn)因素是治療該疾病的有效因素，并且其OR越大，對(duì)疾病的有益影響越大，所以在臨床治療中，奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑治療非曲張靜脈上消化道出血止血療效肯定，24 h止血率明顯增高;止血時(shí)間縮短，再出血率降低，不良反應(yīng)較少，提示奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑制劑具有止血迅速、再出血率低、無(wú)明顯不良反應(yīng)、安全等優(yōu)點(diǎn)，從而縮短患者的住院時(shí)間。

本研究中的局限性:本研究中納入的文獻(xiàn)尚存在如下不足:①納入的6個(gè)研究均為小樣本隨機(jī)對(duì)照研究，無(wú)多中心大樣本研究。其中5個(gè)研究未提及隨機(jī)化的方法，同時(shí)所有均未提及是否采用盲法，也未提及退出和隨訪情況和分配隱藏及意向治療的分析，因此總體方法學(xué)質(zhì)量低下，存在選擇性偏倚、實(shí)施偏倚、測(cè)量偏倚等;②研究以顯效、有效及無(wú)效等作為指標(biāo)報(bào)道總有效率，但所采用的療效判斷標(biāo)準(zhǔn)并不完全一致，如在劉思德(2008)的研究中其只觀察了2天來(lái)判斷其藥物是否有效，同時(shí)在陸麗(2009)的研究中，其判斷顯效是24 h，有效是48 h，而48 h止血的均為無(wú)效與其他4個(gè)研究的標(biāo)準(zhǔn)不同。并且在治療過(guò)程中，所用的藥物并非同一批號(hào)以及劑量和療程存在一定的差異。因此各研究存在一定的臨床異質(zhì)性，其可能影響到結(jié)果的分析。③納入研究均為中文文獻(xiàn)，無(wú)1篇英文文獻(xiàn)，雖然這樣更能代表中國(guó)人本身的發(fā)病特點(diǎn)，更有實(shí)際指導(dǎo)意義，但仍存在一定的選擇偏倚，同時(shí)納入的研究中缺乏灰色文獻(xiàn)，因此存在發(fā)表偏倚;④納入的6個(gè)研究中僅有1個(gè)研究孟和2009報(bào)道其不良反應(yīng)，并且其中若存在病例死亡也未報(bào)道其死亡的原因，所以對(duì)于其藥物的安全性不能正確地做出準(zhǔn)確地評(píng)價(jià)。⑤文獻(xiàn)提及了消化道出血的病因，但統(tǒng)計(jì)止血率時(shí)未根據(jù)病因分類，若分類可進(jìn)一步的比較不同原因其止血的效果的分析。

綜上所述，通過(guò)已發(fā)表的文獻(xiàn)進(jìn)行Meta分析，可初步證實(shí)奧曲肽聯(lián)合質(zhì)子泵抑酸制劑治療非靜脈曲張性上消化道出血有效。但本研究納入的樣本含量較小，文獻(xiàn)質(zhì)量不高，缺乏A級(jí)證據(jù)，存在選擇偏倚、實(shí)施偏倚、發(fā)表偏倚的可能性較大，所以要對(duì)其療效和安全性做出更客觀和可靠的評(píng)價(jià)，還需進(jìn)行更多設(shè)計(jì)嚴(yán)謹(jǐn)、方法學(xué)可靠，質(zhì)量較高的隨機(jī)雙盲對(duì)照試驗(yàn)。

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