李博艷 李春國(guó)

1.內(nèi)蒙古林業(yè)總醫(yī)院如乳腺科，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 022150；2.內(nèi)蒙古職業(yè)技術(shù)學(xué)院實(shí)驗(yàn)室，內(nèi)蒙古呼倫貝爾 022150

乳腺癌是女性常見(jiàn)的惡性腫瘤之一，我國(guó)的發(fā)病率20/10萬(wàn)左右，在女性惡性腫瘤中列第3位，而且發(fā)病率也呈逐年上升的趨勢(shì)，因此乳腺癌是威脅女性健康的重要惡性疾病，近20年以來(lái)乳腺癌的治療發(fā)生了翻天覆地的變化，化療計(jì)量的增加，早期足量足療程的治療，大大提高了患者無(wú)病生存率及總生存率。現(xiàn)對(duì)該院2011—2012年收治的1 650例乳腺癌從中搜集Ⅲ～Ⅳ級(jí)90例腹瀉病人進(jìn)行mata分析，報(bào)道如下。

1 資料與方法

1.1 一般資料

1.1.1 收集 該院收治的1 650例乳腺癌從中搜集Ⅲ～Ⅳ90腹瀉病人進(jìn)行mata分析，從應(yīng)用易蒙停及奧曲肽治療后腹瀉緩解時(shí)間到患者全身癥狀緩解進(jìn)行對(duì)比研究，選擇范圍Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉患者，部分患者并發(fā)嘔吐反應(yīng)，歸為奧曲肽組。年齡25～68歲之間，平均48歲，化療第一周期或到第三周期均出現(xiàn)Ⅲ～Ⅳ級(jí)腹瀉患者。奧曲肽藥理作用：是人工合成的天然生長(zhǎng)抑素八肽衍生物，可以減少腸系膜血管血流，抑制胰腺和胃腸激素分泌，可以減少腸系膜血管血流，抑制胰腺和胃腸激素分泌，延長(zhǎng)大腸排空時(shí)間，并直接作用于黏膜上皮細(xì)胞，促進(jìn)電解質(zhì)吸收和減少液體分泌.有效率60%～95%，多用皮下注射，持續(xù)靜點(diǎn)方式理論上有效，但沒(méi)有臨床研究使用[1]。一組給予患者奧曲肽，0.2 mg,3次/d,皮下注射，癥狀緩解不明顯時(shí)，24 h后如果腹瀉未見(jiàn)緩解，奧曲肽加量：每次加量50 ug患者應(yīng)用3 d后腹瀉緩解、1周后腹瀉消失，流質(zhì)飲食改為普食，患者電解質(zhì)紊亂糾正，該院治療組患者有效率88%(40/45)。

1.1.2 另類(lèi)緩解腹瀉藥物 為阿片受體激動(dòng)劑，代表藥物易蒙停，藥理作用：阻止乙酰膽堿和前列腺素的釋放，拮抗平滑肌收縮，減少胃腸道蠕動(dòng)和分泌，延長(zhǎng)腸內(nèi)容物的滯留時(shí)間，增加通透時(shí)間，減少糞便體積，增加糞便粘度。還可增加肛門(mén)括約肌的張力，可抑制大便失禁或便急。具有腸壁的高度親和力和明顯的首過(guò)效應(yīng)，幾乎不進(jìn)入血液循環(huán)。半衰期11 h[2]。最大劑量24 mg/d，一旦發(fā)生便秘、腹脹、不完全腸梗阻時(shí)，應(yīng)立即停用本品。一組病人給予患者首劑加倍4 mg,每4 h或每2 h口服，最大劑量24 mg/d，患者緩解率33%(15/45)，并且患者不并發(fā)嘔吐癥狀，入組條件比奧曲肽苛刻。對(duì)身體損害較大，并有致死風(fēng)險(xiǎn)。易蒙停雖然隨著治療手段的提高腹瀉不再是嚴(yán)重臨床疾病，但腹瀉造成的死亡率并未顯著減少。嚴(yán)重腹瀉導(dǎo)致化療藥物減量、延期、換方案、停止化療，阻礙疾病治療。止瀉藥的不良反應(yīng)：隨著易蒙停劑量加大，不良反應(yīng)麻痹性腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)加大，劑量限制。

2 結(jié)果

90例乳腺癌Ⅲ組ⅢⅣ組腹瀉患者分別采用肽和易蒙停治療。治療結(jié)果見(jiàn)表1。

表1 治療組和對(duì)照組效率的比較

3 討論

3.1 CPT-II遲發(fā)性腹瀉的預(yù)防

①抑制羧酸酯酶：腸道羧酸酯酶可將伊立替康直接轉(zhuǎn)化為活動(dòng)代謝物SN-38。羧酸酯酶抑制劑抑制腸腔內(nèi)羧酸酯酶活性，降低活性代謝產(chǎn)物SN-38的濃度，預(yù)防腸毒性。

②抑制細(xì)菌β-葡萄糖醛酸酶：腸道微生物菌群可以將無(wú)活性的SN-38G轉(zhuǎn)化為SN-38，從而導(dǎo)致腸粘膜損害。預(yù)防性使用抗生素，如新霉素、桿菌肽，能降低腸道β-葡萄糖醛酸酶的濃度，降低腹瀉發(fā)生率，減輕腹瀉程度。

③抑制腸粘膜前列腺素E2生成：前列腺素E2是較強(qiáng)致炎因子，是已知的刺激結(jié)腸分泌和使腸道蠕動(dòng)亢進(jìn)而誘導(dǎo)腹瀉的物質(zhì)，主要抑制Na+-K+-ATP酶，這個(gè)酶與水、電解質(zhì)吸收有關(guān)。試驗(yàn)發(fā)現(xiàn)聯(lián)合塞來(lái)考昔和伊立替康治療34例膠質(zhì)瘤能提高患者耐受性，有效預(yù)防伊立替康的延遲性腹瀉。

④抑制腸道活性代謝物：有臨床研究表明通過(guò)碳酸氫鹽提高腸道pH值，口服活性炭、白楊黃素均可降低延遲性腹瀉發(fā)生率，減少易蒙停用量，但須進(jìn)一步隨機(jī)研究證實(shí)。

⑤改變藥代動(dòng)力學(xué)：研究發(fā)現(xiàn)近30%的伊立替康原型藥物分泌進(jìn)入膽汁，聯(lián)合丙磺舒可降低伊立替康及其活性代謝物的膽汁分泌量，減少對(duì)腸道毒性[3]。

3.2 腹瀉對(duì)身體的損害

嚴(yán)重腹瀉對(duì)身體損害較大，并有致死風(fēng)險(xiǎn)，隨著治療手段的提高腹瀉不再是化療后嚴(yán)重臨床疾病，但腹瀉造成的死亡率并沒(méi)顯著減少，腹瀉等嚴(yán)重并發(fā)癥導(dǎo)致化療藥物減量、延期、更換方案、停止化療，阻礙疾病治療。易蒙停隨診計(jì)量增大，麻痹性腸梗阻風(fēng)險(xiǎn)加大[4]，計(jì)量限制止瀉藥物的分類(lèi)。

①腸蠕動(dòng)抑制劑：易蒙停、苯乙哌啶等;②抗分泌制劑：生長(zhǎng)抑素、腦啡肽抑制劑等;③黏膜保護(hù)劑：思密達(dá)、硫糖鋁等;④微生態(tài)制劑：培菲康、整腸生等;⑤收斂止瀉劑：藥用碳、鉍劑、鞣酸蛋白等;⑥解痙藥：山莨菪堿、普魯本辛、顛茄片等[5]指南推薦一線用藥：奧曲肽、易蒙停。

4 結(jié)論

輕中度腹瀉的病人以飲食調(diào)節(jié)為主（如：禁食含乳糖食品和高纖維透食物），指導(dǎo)病人計(jì)錄大便數(shù)量，及時(shí)報(bào)告相關(guān)癥狀（如：發(fā)熱、體位性眩暈）。當(dāng)出現(xiàn)不成型大便時(shí)給予易蒙停口服治療，首次劑量為4 mg，以后為每4 h 2 mg，總量不超過(guò)16 mg／d。這些病例可以參加新抗瀉藥物臨床試驗(yàn)。

對(duì)于輕中度腹瀉病例，使用易蒙停治療腹瀉消失后，仍需飲食指導(dǎo)，并逐漸向固體食物過(guò)渡。腹瀉停止12 h后才能停服易蒙停。但放療引起的腹瀉除外，在放療期間要連續(xù)服用標(biāo)準(zhǔn)劑量的易蒙停輕中度腹瀉持續(xù)超過(guò)24 h者，易蒙停劑量提高至每2 h服2 mg，同時(shí)口服抗菌素預(yù)防感染[6]。

輕中度腹瀉持續(xù)超過(guò)48 h者，在高劑量易蒙停治療24 h后仍有腹瀉，應(yīng)給予二線止瀉藥物，如皮下注射奧曲肽，開(kāi)始劑量為100～150 ug，劑量可以視情況逐漸遞增。這些病人可以住院觀察，也可以院外觀察。觀察內(nèi)容包括大便、血檢測(cè)。大便檢測(cè)包括病原菌。

綜上所述，可見(jiàn)奧曲肽對(duì)易蒙停治療失敗后的腹瀉仍然有效。一些I期研究發(fā)現(xiàn)皮質(zhì)激素布地奈德可能對(duì)這些腹瀉有效。除此之外，雖然還沒(méi)有文獻(xiàn)報(bào)道阿片酊化療引起腹瀉的療效，但是該藥已廣泛使用于止瀉治療，是腹瀉二線治療藥物的選擇之一。阿片酊類(lèi)藥物中最好的制劑是除臭阿片酊，成份相當(dāng)于10 mg/L碼啡。治療腹瀉的推薦劑量是在水中滴10～15滴，每3～4 h 1次。還可選用復(fù)方阿片樟腦酊，其含量相當(dāng)于0.4 mg/mL嗎啡。推薦劑量是5 mL加入水中，每3～4 h 1次。由于這二種藥物含有不同的嗎啡成份，因此不能混用.奧曲肽作為嚴(yán)重III度及IV腹瀉的治療效果，第三期國(guó)際臨床研究正在運(yùn)行，正待結(jié)果。

[1]雷霆，周軍，孫建飛，等.中西醫(yī)結(jié)合治療門(mén)脈高壓性胃病出血臨床觀察[J].現(xiàn)代中西醫(yī)結(jié)合雜志，2010（5）：33-34.

[2]杜焱，謝振宇.奧曲肽與垂體后葉素對(duì)食管靜脈曲張出血的療效觀察[J].基層醫(yī)學(xué)論壇，2010（1）：56-57.

[3]張芝，趙建蘭.奧曲肽治療肝硬化并上消化道出血的護(hù)理體會(huì)[J].醫(yī)學(xué)信息，2010（1）：211.

[4]紀(jì)璘，夏敏，郭繼中.奧曲肽治療腸梗阻臨床觀察[J].中國(guó)當(dāng)代醫(yī)藥，2010（3）：72-73.

[5]趙和平，梁利群.消癌平聯(lián)合奧曲肽對(duì)Hepa1-6細(xì)胞作用的實(shí)驗(yàn)研究[J].中國(guó)藥物與臨床，2010（1）：61-62.