王洪波，付振美，馬銘澤，孫成剛，張安忠，楊崇美，姜軍梅，劉華琳，劉吉勇

(山東大學(xué)附屬省立醫(yī)院，濟(jì)南250021)

賁門失弛緩癥是以食管下端括約肌(LES)松弛異常及食管體部缺乏推進(jìn)性蠕動(dòng)為特征的食管運(yùn)動(dòng)障礙性疾病。臨床表現(xiàn)主要為吞咽困難、胸骨后疼痛等，部分患者可并發(fā)食管炎、食管潰瘍及自發(fā)性食管破裂，甚至食管癌變。治療賁門失弛緩癥的方法主要有藥物治療、內(nèi)鏡下治療以及外科手術(shù)治療。內(nèi)鏡下治療賁門失弛緩癥具有相對(duì)安全、創(chuàng)傷小、療效肯定等優(yōu)點(diǎn)，主要包括內(nèi)鏡直視下(氣)球囊擴(kuò)張、可回收食管覆膜支架擴(kuò)張治療、內(nèi)鏡直視下LES肉毒毒素注射術(shù)、內(nèi)鏡下微波治療、內(nèi)鏡下探條擴(kuò)張等［1］。2001年2月～2011年3月，我們對(duì)內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合肉毒毒素注射治療賁門失弛緩癥的臨床療效進(jìn)行了探討?，F(xiàn)報(bào)告如下。

1 資料與方法

1.1 臨床資料 同期本院消化內(nèi)科診治賁門失弛緩癥患者86例，男41例、女45例，年齡16～51(32.1 ±2.5)歲，病程 3 個(gè)月 ～11(2.1 ±0.5)年。上述患者均表現(xiàn)為不同程度的吞咽困難、伴或不伴胸骨后疼痛及反流等癥狀。內(nèi)鏡治療前均接受血常規(guī)、凝血功能、肝功、心電圖、X線上消化道鋇透檢查，輕癥患者表現(xiàn)為食管下端呈漏斗狀、狹窄段邊緣光滑，鋇劑可通過;重度擴(kuò)張患者食管明顯擴(kuò)張、迂曲，遠(yuǎn)端食管漸變細(xì)呈鳥嘴樣改變，鋇劑通過困難或完全梗阻。排除食管癌、賁門癌、縱隔腫瘤及肺癌等導(dǎo)致食管下端狹窄的疾病。86例患者根據(jù)臨床癥狀、食管測(cè)壓、鋇餐和(或)內(nèi)鏡檢查均確診為原發(fā)性賁門失弛緩癥，并隨機(jī)分為單純球囊擴(kuò)張組(單純組)41例及球囊擴(kuò)張聯(lián)合肉毒毒素治療組(聯(lián)合組)45例，兩組年齡、性別及病情嚴(yán)重程度等無統(tǒng)計(jì)學(xué)差異(P ＞0.05)。

1.2 方法

1.2.1 治療器材與藥物 日本Olympus GIF-260電子內(nèi)窺鏡、導(dǎo)絲，國(guó)產(chǎn)SY-啞鈴型氣囊導(dǎo)管食管狹窄擴(kuò)張器及配套壓力泵，充氣后球囊直徑為2.8、3.0、3.2、3.5 cm;Microvasive 可調(diào)套管注射針，針尖長(zhǎng)度為6 mm;注射用肉毒毒素為蘭州生物制品研究所生產(chǎn)。

1.2.2 內(nèi)鏡檢查與治療 所有患者術(shù)前禁食8 h，肌注山莨菪堿、安定各10 mg。對(duì)部分病史長(zhǎng)、食管擴(kuò)張嚴(yán)重、食物潴留較多的患者術(shù)前予插管行食管抽吸減壓。內(nèi)鏡檢查見患者均有不同程度的食管腔擴(kuò)大，絕大多數(shù)患者食管內(nèi)可見食物及液體殘留，并發(fā)食管潰瘍者3例，11例患者可見食管壁輪狀收縮環(huán)，16例患者門齒距賁門距離超過40 cm，食管下段黏膜糜爛、水腫者18例。單純組:內(nèi)鏡直視下充氣擴(kuò)張球囊，注氣壓力為0.20～0.22 MPa，持續(xù)時(shí)間60～90 s，重復(fù)擴(kuò)張3～4次，間隔30 s。聯(lián)合組:按上述操作進(jìn)行球囊擴(kuò)張后，使用注射針以齒狀線或禁閉的賁門口以上0.5 cm處為注射部位，在注射平面選擇3、6、9、12點(diǎn)4個(gè)注射點(diǎn)分次注入肉毒毒素共100 U。內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張治療賁門失弛緩癥的過程見圖A～F。

注:A:球囊擴(kuò)張前，賁門緊閉，食管下段擴(kuò)張，見食物潴留;B:通過內(nèi)鏡活檢通道置入導(dǎo)絲插入胃內(nèi);C:將球囊導(dǎo)管沿導(dǎo)絲插入，使球囊體部位于賁門緊箍處;D:調(diào)整好球囊位置后，向球囊充氣，最高氣壓為0.22 MPa，充氣后球囊最大直徑為2.8～3.5 cm;E:擴(kuò)張結(jié)束后見賁門黏膜輕度撕裂，賁門口松弛。圖F:賁門失弛緩癥患者治療前上消化道鋇透攝片。

1.2.3 食管測(cè)壓檢查 檢查前需禁食8 h，檢查前3 d內(nèi)停用影響胃腸道動(dòng)力藥物。測(cè)壓儀為PC Polygraf HR多導(dǎo)胃腸功能測(cè)定儀(瑞典CTD公司產(chǎn))。使用4通道測(cè)壓導(dǎo)管，各孔間距5 cm，使用定點(diǎn)牽拉測(cè)定法，測(cè)定下食管括約肌壓力(LESP)、下食管括約肌松弛率(LESRR)。

1.2.4 術(shù)后處理與隨訪 術(shù)后禁食24 h，24 h后進(jìn)流質(zhì)飲食2～4 d，逐漸過渡到進(jìn)半流質(zhì)飲食及普通飲食。術(shù)后囑患者進(jìn)食細(xì)嚼慢咽，避免過冷、過熱和刺激性食物。記錄治療前后兩組的臨床癥狀積分變化情況(積分標(biāo)準(zhǔn)見表1)，以積分減少2分為有效;記錄兩組治療前后LESP、LESRR的變化情況;觀察術(shù)后并發(fā)癥;分別于治療前及治療后1周、3個(gè)月和12個(gè)月時(shí)進(jìn)行隨訪。

表1 賁門失弛緩癥患者癥狀積分標(biāo)準(zhǔn)

1.2.5 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 采用SPSS11.0統(tǒng)計(jì)軟件，計(jì)量資料以ˉx±s表示，組間比較采用Student's t檢驗(yàn)。計(jì)數(shù)資料以百分比表示，采用χ2檢驗(yàn)。P≤0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組各隨訪時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較 聯(lián)合組在治療后1周、3個(gè)月及12個(gè)月時(shí)有效率均高于單純組(P ＜0.05或 ＜0.01)，且隨著時(shí)間延長(zhǎng)二者差異更加顯著。見表2。

表2 兩組各隨訪時(shí)間點(diǎn)臨床療效比較［例(%)］

2.2 兩組治療后LES動(dòng)力學(xué)改變 聯(lián)合組與單純組治療后各時(shí)間點(diǎn)較治療前均出現(xiàn)LESP下降，LESRR提高。但聯(lián)合組LESP下降幅度更大，LESRR增加更顯著。見表3。

2.3 并發(fā)癥 部分患者術(shù)后有胸骨后疼痛感，但能忍受，多于術(shù)后1～2 d自行緩解。擴(kuò)張后，內(nèi)鏡觀察可見3～4條放射狀撕裂痕，少量滲血，可自行止血。兩組患者術(shù)中、術(shù)后均未出現(xiàn)穿孔、消化道大出血等并發(fā)癥。

表3 兩組治療前后LESP、LESRR比較(ˉx±s)

3 討論

賁門失弛緩癥患者常出現(xiàn)食管下段神經(jīng)肌肉功能障礙，導(dǎo)致食管下段括約肌緊縮，呈失弛緩狀態(tài)［2］，主要因食管壁肌間神經(jīng)叢病變，使支配 LES的興奮性神經(jīng)元(以乙酰膽堿為神經(jīng)遞質(zhì))與抑制性神經(jīng)元(以一氧化氮為神經(jīng)遞質(zhì))出現(xiàn)作用失衡，導(dǎo)致LES松弛障礙［3］。由于臨床藥物治療維持時(shí)間短、療效較差［5］，而手術(shù)治療創(chuàng)傷大，術(shù)后并發(fā)癥多，難以廣泛應(yīng)用，因此內(nèi)鏡治療成為賁門失弛緩癥患者的首選治療措施［6］。

Rajput等［7］認(rèn)為，男性、年齡 ＞20 歲、病程 ＞3年、擴(kuò)張球囊直徑＞3.0 cm者療效較好。本研究觀察到，單純球囊擴(kuò)張治療賁門失弛緩癥具有良好的短期效果;單純球囊擴(kuò)張1周后LESP下降明顯，LESRR顯著提高，患者臨床癥狀明顯減輕。但隨著時(shí)間的延長(zhǎng)，患者療效降低明顯，中遠(yuǎn)期療效差。筆者總結(jié)了數(shù)年來診治患者的資料，認(rèn)為賁門失弛緩癥擴(kuò)張后再次狹窄的原因有:①擴(kuò)張后由于肌層斷裂，小血管撕裂出血，局部肌層和黏膜修復(fù)、機(jī)化、瘢痕形成;②擴(kuò)張使用的球囊型號(hào)小，不足以使患者大部分LES肌層撕裂;③擴(kuò)張后由于胃酸、膽汁反流使賁門黏膜充血、水腫而致狹窄。

肉毒毒素是肉毒梭狀桿菌(厭氧菌)代謝產(chǎn)生的一種神經(jīng)毒素，以其抗原性不同分為A～G共7型，目前只有A型肉毒毒素應(yīng)用于臨床［8］。它與神經(jīng)末梢突觸小泡的內(nèi)膜蛋白Synaptobrevin-2結(jié)合，使該蛋白失去運(yùn)輸神經(jīng)遞質(zhì)(乙酰膽堿)的功能，使神經(jīng)—肌肉接頭信號(hào)傳導(dǎo)受阻，從而使乙酰膽堿釋放受到抑制，導(dǎo)致肌肉松弛性麻痹［9］。有研究資料表明，肉毒毒素注射不會(huì)引起胃食管反流［10］。國(guó)外學(xué)者曾報(bào)道，內(nèi)鏡下球囊擴(kuò)張聯(lián)合肉毒毒素注射治療賁門失弛緩癥可以獲得良好的近、遠(yuǎn)期療效，降低復(fù)發(fā)率［11］。我們應(yīng)用球囊擴(kuò)張聯(lián)合肉毒毒素注射治療賁門失弛緩癥1周有效率為91.11%，3個(gè)月有效率為88.89%，12個(gè)月有效率為80.00%。聯(lián)合治療組治療1周、3個(gè)月、12個(gè)月的有效率均高于單純球囊擴(kuò)張組。聯(lián)合治療組治療后1周、3個(gè)月、12個(gè)月食管LESP均低于單純球囊擴(kuò)張組患者，聯(lián)合治療組隨訪期內(nèi)LESRR均高于單純擴(kuò)張組，且注射肉毒毒素后患者無嚴(yán)重不適，僅部分患者表現(xiàn)為輕度的一過性胸骨后疼痛。

總之，球囊擴(kuò)張聯(lián)合肉毒毒素注射治療賁門失弛緩癥能顯著改善患者吞咽困難等癥狀，顯著改善食管動(dòng)力學(xué)狀態(tài);該治療操作安全，可達(dá)到良好的治療效果，具有較高的臨床應(yīng)用價(jià)值。

［1］邵先玉，邵良田.賁門失弛緩癥的內(nèi)鏡治療［J］.世界華人消化雜志，2010，18(29):3061-3064.

［2］Bansal R，Nostrant TT，Scheiman JM，et al.Intrasphincteric botulinum toxin versus pneumatic balloon dilation for treatment of primary achalasia［J］.J Clin Gastmenterol，2003，36(3):209-214.

［3］Zhao JG，Li YD，Cheng YS，et al.Long-term safety and outcome of a temporary self-expanding metallic stent for achalasia:a prospective study with a 13-year single-center experience［J］.Eur Radiol，2009，19(8):1973-1980.

［4］Chan KC，Wong SK，Lee DW，et al.Short-term and long-term results of endoscopic balloon dilation for achalasia:12 years'experience［J］.Endoscopy，2004，36(8):690-694.

［5］劉吉勇，楊崇美.氣囊擴(kuò)張與肉毒素注射聯(lián)合治療賁門失弛緩癥的臨床研究［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2003，20(3):158-160.

［6］Emami MH，Raisi M，Amini J，et al.Pneumatic balloon dilation therapy is as effective as esophagomyotomy for achalasia［J］.Dysphagia，2008，23(2):155-160.

［7］Rajput S，Nandwani SK，Phadke AY，et al.Predictors of response to pneumatic dilatation in achalasia cardia［J］.Indian J Gastroenterol，2000，19(3):126-129.

［8］王運(yùn)東，韓真.肉毒毒素注射聯(lián)合球囊擴(kuò)張治療賁門失弛緩癥的臨床價(jià)值［J］.中華消化內(nèi)鏡雜志，2007，24(2):106-108.

［9］王旭霞，王景杰，趙曙光，等.內(nèi)鏡下注射肉毒毒素治療賁門失弛緩癥的臨床研究［J］.臨床消化病雜志，2006，18(1):56-57.

［10］王社論，屈昌民，袁群，等.內(nèi)鏡下注射肉毒毒素治療賁門失弛緩癥不會(huì)引起胃食管反流［J］.中華消化雜志，2004，24(2):30-61.

［11］Chumpitazi BP，F(xiàn)ishman SJ，Nurko S.Long-term clinical outcome after botulinum toxin injection in children with nonrelaxing internal anal sphincter［J］.Am JGastroenterol，2009，104(4):976-983.

［12］Campos GM，Vittinghoff E，Rabl C，et al.Endoscopic and surgical treatments for achalasia:a systematic review and meta-analysis［J］.Ann Surg，2009，249(1):45-57.