潘 文，黃天文，雷 宇，梁寧生，涂文升（廣西腫瘤醫(yī)院，南寧 530021）

鹽酸博來(lái)霉素廣泛用于治療頭頸部、食管、皮膚、宮頸、陰道、外陰、陰莖的鱗癌，霍奇金病及惡性淋巴瘤，睪丸癌及癌性胸腔積液等的治療[1]。結(jié)合腫瘤化療的特殊性，某些藥物在化療時(shí)往往需利用輸液泵控制輸注時(shí)間，快的為30 min，慢的則達(dá)24 h[2]。鹽酸博來(lái)霉素即屬于這種需通過(guò)輸液泵控制的藥物，一般需輸注24 h。

目前市場(chǎng)上有不同材質(zhì)的輸液容器用于靜脈輸液的包裝，如玻璃（Glass，GL）、聚丙烯（Polypropylene，PP）、聚氯乙烯（Polyvinly Chloride，PVC）和非PVC多層共擠膜等。靜脈輸液已成為臨床治療不可缺少的一類(lèi)藥物給藥方式，已有報(bào)道[3]一些包裝材質(zhì)可對(duì)藥物產(chǎn)生吸附作用，但是否對(duì)鹽酸博來(lái)霉素有吸附性尚未見(jiàn)文獻(xiàn)報(bào)道。鹽酸博來(lái)霉素是由10余種組分組成的混合物，根據(jù)化學(xué)結(jié)構(gòu)不同分為A、B 2族，目前臨床使用的博來(lái)霉素主要成分為博來(lái)霉素A2和博來(lái)霉素B2，含量分別占55%～70%和25%～32%?，F(xiàn)對(duì)目前臨床廣泛使用的3種材質(zhì)（GL、PP、非PVC多層共擠膜）輸液容器對(duì)鹽酸博來(lái)霉素的吸附性進(jìn)行考察，為臨床用藥提供參考。

1 儀器與試藥

LC-10AT型高效液相色譜（HPLC）儀、SPD-10AT型紫外-可見(jiàn)光檢測(cè)器、CTO-10A型柱溫箱（日本島津公司）；FA1604S電子天平（上海天平儀器廠）。

鹽酸博來(lái)霉素A2標(biāo)準(zhǔn)品（批號(hào)：100187-200602，純度：99.8%）、鹽酸博來(lái)霉素B2標(biāo)準(zhǔn)品（批號(hào)：100187-200702，純度：100%）均購(gòu)自中國(guó)食品藥品檢定研究院；注射用鹽酸博來(lái)霉素（浙江海正藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：090101，規(guī)格：每支15 mg）；GL包裝的5%葡萄糖（GS）注射液（批號(hào)：100528，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%葡萄糖氯化鈉（GNS）注射液（規(guī)格：每瓶250 mL，批號(hào)：1001007）均由南寧市百會(huì)藥業(yè)集團(tuán)有限公司提供；PP包裝的5%GS注射液（廣西裕源藥業(yè)有限公司，批號(hào)：H10072301，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%GNS注射液（四川科倫藥業(yè)股份有限公司，批號(hào)：B100523H，規(guī)格：每瓶500 mL）；非PVC多層共擠膜包裝的5%GS注射液（批號(hào)：091227601，規(guī)格：每瓶500 mL）、5%GNS注射液（批號(hào)：091227601，規(guī)格：每瓶500 mL）均由山東魯抗辰欣藥業(yè)公司提供；甲醇為色譜純；試驗(yàn)用水為重蒸水。

2 方法與結(jié)果

2.1 色譜條件

色譜柱：Shim-Pack CLC-ODS（150 mm×5 mm，5 μm）；流動(dòng)相：硫酸鉀緩沖液（取硫酸鉀1 g、乙二胺四乙酸二鈉（EDTA-2Na）1.86 g溶于0.08 mol·L－1乙酸1 L中，用氨水調(diào)至pH4.6）-甲醇＝75∶25，流速：0.8 mL·min－1；檢測(cè)波長(zhǎng)：254 nm；柱溫：40℃；博來(lái)霉素A2和B2理論板數(shù)不低于7 000，分離度＞1.5。

2.2 標(biāo)準(zhǔn)品溶液的制備

精密稱(chēng)取鹽酸博來(lái)霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品37.5 mg，各置于100 mL棕色容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，得濃度均為0.375 mg·mL－1的鹽酸博來(lái)霉素A2、B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液。

2.3 供試品溶液的制備

精密稱(chēng)取注射用鹽酸博來(lái)霉素適量（約相當(dāng)于鹽酸博來(lái)霉素37.5 mg），置于100 mL棕色容量瓶中，用流動(dòng)相溶解并稀釋至刻度，搖勻，作為供試品溶液。

2.4 干擾試驗(yàn)

按處方比例及制備工藝，制備不含鹽酸博來(lái)霉素的陰性樣品及相關(guān)溶液，并按上述色譜條件進(jìn)行檢測(cè)。結(jié)果在主峰位置未見(jiàn)其他雜質(zhì)的干擾峰，說(shuō)明陰性樣品對(duì)鹽酸博來(lái)霉素的測(cè)定無(wú)干擾。標(biāo)準(zhǔn)品、供試品和陰性樣品色譜見(jiàn)圖1。

圖1 高效液相色譜圖A.標(biāo)準(zhǔn)品；B.供試品；C.陰性樣品；1.博來(lái)霉素A2 ；2.博來(lái)霉素B2Fig 1 HPLC chromatogramsA.reference substance；B.test sample；C.negative sample；1.bleomycin A2；2.bleomycin B2

由圖1可見(jiàn)，主色譜峰峰形尖銳，與雜質(zhì)峰的分離良好。

2.5 線性關(guān)系考察

精密量取鹽酸博來(lái)霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液1、2、3、4、5、6、7 mL，分別置于10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻。量取10 μL分別注入色譜儀，記錄色譜圖，量取峰面積，由峰面積（A2、B2）對(duì)溶液濃度（c）線性回歸，得回歸方程分別為：A2＝6.45×105+6.52×104c（r＝0.999 3，n＝7）；B2＝3.84×106+1.02×105c（r＝0.999 3，n＝7）。結(jié)果表明，鹽酸博來(lái)霉素A2和B2檢測(cè)濃度線性范圍均為37.5～262.5 μg·mL－1。

2.6 重復(fù)性試驗(yàn)

取同一批號(hào)樣品共7份，按供試品溶液制備方法制備，分別取10 μL進(jìn)樣，計(jì)算含量，結(jié)果RSD＝1.5%（n＝7），表明本試驗(yàn)方法重復(fù)性良好。

2.7 精密度試驗(yàn)

精密吸取同一濃度標(biāo)準(zhǔn)品溶液10 μL，連續(xù)進(jìn)樣5次，測(cè)定峰面積，結(jié)果RSD＝0.9%（n＝5），表明方法精密度良好。

2.8 加樣回收率試驗(yàn)

精密稱(chēng)取已知含量的注射用鹽酸博來(lái)霉素適量，分別精密加入鹽酸博來(lái)霉素A2和B2標(biāo)準(zhǔn)品溶液1、3、5 mL，置于10 mL容量瓶中，加流動(dòng)相稀釋至刻度，搖勻，即得供試液。按上述色譜條件測(cè)定含量，以外標(biāo)法計(jì)算其回收率，結(jié)果平均回收率分別為99.0%、98.6%，RSD分別為0.99%、0.87%，詳見(jiàn)表1。

2.9 吸附性考察

鹽酸博來(lái)霉素的加樣量及所加入溶媒（大容量輸液）的種類(lèi)見(jiàn)表2。

用相應(yīng)溶媒溶解注射用鹽酸博來(lái)霉素，然后用一次性注射器吸取該鹽酸博來(lái)霉素注射液注入相應(yīng)材質(zhì)的輸液袋或輸液瓶中，同種材質(zhì)的輸液做2份，各溶液中鹽酸博來(lái)霉素終濃度保持一致，充分振搖30次使藥物混合均勻。分別在加入藥物混合均勻后的0、6、24、48 h各取2.5 μL，用流動(dòng)相稀釋1倍后取2.5 μL進(jìn)樣。每個(gè)時(shí)段取樣測(cè)得的峰面積與0 h的峰面積相比，即得鹽酸博來(lái)霉素濃度的相對(duì)百分含量。各材質(zhì)輸液袋及輸液瓶取樣后倒掛放置待下一個(gè)時(shí)間點(diǎn)取樣。不同取樣時(shí)間點(diǎn)鹽酸博來(lái)霉素相對(duì)百分含量及pH結(jié)果見(jiàn)表2。

表1 回收率試驗(yàn)結(jié)果（n＝9）Tab 1Results of recovery test（n＝9）

表2 鹽酸博來(lái)霉素在3種材質(zhì)的2種溶媒中放置48 h時(shí)藥物相對(duì)百分含量（%）及溶液pH值（n＝5）Tab 2 Relative percentage contents and pH value of bleomycin hydrochloride in 2 kinds of solvents kept in 3 different kinds of intravenous solution containers within 48 h（n＝5）

從表2可見(jiàn)，48 h時(shí)，溶媒分別為5%GS和5%GNS時(shí)，在PP輸液瓶中，鹽酸博來(lái)霉素A2、B2相對(duì)百分含量分別為90.81%、89.56%和55.65%、82.4%；而在另2種材質(zhì)包裝的2種溶媒中，鹽酸博來(lái)霉素A2、B2相對(duì)百分含量均大于95%。在PP材質(zhì)以GNS為溶媒的溶液中，鹽酸博來(lái)霉素A2、B2經(jīng)24、48 h放置后藥物相對(duì)百分含量下降比較明顯，與GL比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；與其0 h比較具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異。而非PVC材質(zhì)輸液容器對(duì)博來(lái)霉素吸附較少，與對(duì)應(yīng)時(shí)段的GL比較無(wú)顯著性差異（P＞0.01）。

3 討論

本試驗(yàn)對(duì)3種材質(zhì)包裝的2種輸液的pH值進(jìn)行了測(cè)定，結(jié)果表明，雖然材質(zhì)不同，但所放置的同種輸液的pH值接近。

由本試驗(yàn)初步結(jié)果可以看出，不用增塑劑的非PVC共擠膜靜脈輸液包裝對(duì)藥物的吸附性較少，同時(shí)具有軟包裝袋使用時(shí)無(wú)需回氣并可擠壓以加快輸液速度等方面的優(yōu)點(diǎn)[4]。

本試驗(yàn)對(duì)3種材質(zhì)包裝的2種輸液中的鹽酸博來(lái)霉素濃度進(jìn)行測(cè)定，以考查鹽酸博來(lái)霉素在3種材質(zhì)及不同種輸液中的吸附情況。結(jié)果表明，鹽酸博來(lái)霉素A2在PP材質(zhì)以GNS為溶媒的輸液中，藥物濃度在24 h后下降了32%，B2下降了20%，與GL材質(zhì)包裝組比較藥物濃度下降明顯，具有統(tǒng)計(jì)學(xué)差異（P＜0.01）；而在以GS為溶媒的輸液中，藥物濃度基本保持在90%左右；在非PVC中，由于未加增塑劑，輸液包裝對(duì)鹽酸博來(lái)霉素的吸附性較少，藥物濃度穩(wěn)定；在GL中，鹽酸博來(lái)霉素的濃度基本保持不變，對(duì)博來(lái)霉素幾乎無(wú)吸附性。

故而建議臨床在使用鹽酸博來(lái)霉素時(shí)，選擇輸液包裝材質(zhì)宜以GL及非PVC共擠膜為主，如果不能避免使用PP材質(zhì)的輸液，應(yīng)避免使用GNS作溶媒，同時(shí)適當(dāng)增加用藥劑量，以達(dá)到治療濃度。

[1]陳新謙，金有豫，湯 光.新編藥物學(xué)[M].第16版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2007：733.

[2]劉新春，程玉峰，李德愛(ài).實(shí)用抗腫瘤藥物治療學(xué)[M].第1版.北京：人民衛(wèi)生出版社，2002：112.

[3]黃義昆，梁健成，馬善祥.聚氯乙烯輸液袋對(duì)環(huán)孢素的吸附性考察[J].中國(guó)藥房，2008，19（4）：298.

[4]徐小薇，杜小莉，李大魁，等.3種不同材質(zhì)輸液容器對(duì)15種藥物的吸著性試驗(yàn)[J].中國(guó)藥學(xué)雜志，2004，39（3）：205.