吳逢波，占 美，黃 晶，唐 堯（四川大學(xué)華西醫(yī)院藥劑科，成都 610041）

病毒性肝炎是由多種肝炎病毒引起的，以肝臟炎癥和壞死病變?yōu)橹鞯囊唤M傳染病。臨床上以疲乏、食欲減退、肝腫大、肝功能異常為主要表現(xiàn)，部分病例會(huì)出現(xiàn)黃疸。苦黃注射液的主要成分包括苦參、大黃、茵陳、柴胡、大青葉5味中藥。藥方源于張仲景的《傷寒論》，具有退黃降酶、保肝護(hù)肝的作用，主治濕熱型黃疸，也用于黃疸病毒性肝炎。本研究采用系統(tǒng)評(píng)價(jià)的方法對(duì)苦黃注射液與門(mén)冬氨酸鉀鎂治療病毒性肝炎的療效及安全性進(jìn)行評(píng)價(jià)，以為臨床用藥提供參考。

1 資料與方法

1.1 納入與排除標(biāo)準(zhǔn)

1.1.1 試驗(yàn)設(shè)計(jì) 隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT），無(wú)論是否采用盲法均納入研究。

1.1.2 研究對(duì)象 病毒性肝炎患者。診斷標(biāo)準(zhǔn)包括1995年5月“北京第五次全國(guó)傳染病寄生蟲(chóng)病學(xué)術(shù)會(huì)議”修訂的病毒性肝炎診斷標(biāo)準(zhǔn)；2000年（西安）“全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議”修訂的診斷標(biāo)準(zhǔn)；“第十次全國(guó)病毒性肝炎學(xué)術(shù)會(huì)議”修訂的《病毒性肝炎防治方案》診斷標(biāo)準(zhǔn)及《中醫(yī)病證診斷療效標(biāo)準(zhǔn)》。

1.1.3 干預(yù)措施 治療組給予苦黃注射液治療；對(duì)照組給予門(mén)冬氨酸鉀鎂治療，2組均同時(shí)給予常規(guī)治療。

1.1.4 結(jié)局指標(biāo) 總有效率和不良反應(yīng)發(fā)生率。

1.2 文獻(xiàn)檢索

計(jì)算機(jī)檢索Cochrane圖書(shū)館（2011年第1期）、PubMed（1978－2011.5）、EMBase（1974－2011.5）、中國(guó)知網(wǎng)（CNKI）（1978－2011.5）、維普（VIP）（1989－2011.5）、中國(guó)生物醫(yī)學(xué)文獻(xiàn)數(shù)據(jù)庫(kù)（CBM）（1978－2011.5）。中文檢索詞：“苦黃”、“肝炎”、“隨機(jī)”、“對(duì)照”；英文檢索詞：“Kuhuang”、“Viral hepatitis”、“randomized controlled trial”等。文獻(xiàn)檢索語(yǔ)種為中文和英文。

1.3 數(shù)據(jù)提取與質(zhì)量評(píng)價(jià)

由2位研究者對(duì)文獻(xiàn)進(jìn)行數(shù)據(jù)提取和質(zhì)量評(píng)價(jià)，并采用交叉核對(duì)的方式，必要時(shí)聯(lián)系原文獻(xiàn)的作者確定試驗(yàn)實(shí)施過(guò)程，如遇分歧通過(guò)討論解決或由第三者判定。文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)按照《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)手冊(cè)》5.0.2版的文獻(xiàn)質(zhì)量評(píng)價(jià)方法進(jìn)行評(píng)價(jià)：①隨機(jī)方法是否正確；②是否做到分配隱藏；③是否實(shí)施盲法；④有無(wú)失訪和退出，如有失訪或退出，是否采用意向性分析（ITT）。根據(jù)《Cochrane系統(tǒng)評(píng)價(jià)員手冊(cè)》推薦的《偏倚風(fēng)險(xiǎn)評(píng)價(jià)工具》對(duì)納入研究產(chǎn)生偏移的風(fēng)險(xiǎn)進(jìn)行評(píng)估。

1.4 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法

采用Cochrane協(xié)作網(wǎng)提供的Rev Man 5.0軟件對(duì)研究數(shù)據(jù)進(jìn)行Meta分析。對(duì)納入研究結(jié)果間的異質(zhì)性采用χ2檢驗(yàn)，若P≤0.1，則各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性，采用隨機(jī)效應(yīng)模型；反之，則采用固定效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析。連續(xù)性變量結(jié)果采用均數(shù)差（MD）表示效應(yīng)量，非連續(xù)性變量結(jié)果采用比值比（OR）或危險(xiǎn)比（RR）表示效應(yīng)量，區(qū)間估計(jì)采用95%可信區(qū)間（CI）表示。

2 結(jié)果

2.1 文獻(xiàn)檢索結(jié)果

初檢出26篇文獻(xiàn)，通過(guò)閱讀文題、摘要及全文后，排除非RCT、動(dòng)物實(shí)驗(yàn)、綜述等，最后納入8項(xiàng)[1～8]符合納入標(biāo)準(zhǔn)的RCT。納入的所有試驗(yàn)實(shí)施地點(diǎn)均為中國(guó)。納入研究的基本信息詳見(jiàn)表1。

表1 納入研究基本信息Tab 1 Basic information of studies included

2.2 納入研究的方法學(xué)質(zhì)量

納入的8項(xiàng)RCT均是平行設(shè)計(jì)的對(duì)照試驗(yàn)，均自稱(chēng)是“隨機(jī)”，但無(wú)一項(xiàng)研究詳細(xì)描述了其隨機(jī)方法，所有試驗(yàn)均未描述分配隱藏的實(shí)施情況，均未描述是否采用了盲法，產(chǎn)生偏移的風(fēng)險(xiǎn)較高。納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)詳見(jiàn)表2。

表2 納入研究方法學(xué)質(zhì)量評(píng)價(jià)Tab 2 Quality evaluation of studies included

圖1 總有效率的Meta分析森林圖Fig 1 Forest plot of Meta-analysis of total effective rate

2.3 Meta分析結(jié)果

2.3.1 總有效率 納入的8項(xiàng)RCT[1～8]均報(bào)道了治療后的總有效率。各研究間存在異質(zhì)性（P＝0.05，I2＝51%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并分析，詳見(jiàn)圖1。Meta分析結(jié)果顯示，治療組治療病毒性肝炎患者的總有效率明顯優(yōu)于對(duì)照組，2組比較差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝1.34，95%CI（1.22，1.46），P＜0.000 01]，表明苦黃注射液治療病毒性肝炎效果較好。

2.3.2 不良反應(yīng) 納入研究中僅3項(xiàng)RCT[3，5，7]報(bào)道了治療過(guò)程中不良反應(yīng)的發(fā)生情況。2項(xiàng)RCT在治療過(guò)程中2組均未見(jiàn)嚴(yán)重不良反應(yīng)，所有不良反應(yīng)均較輕微，患者可以耐受。各研究結(jié)果間存在異質(zhì)性（P＝0.06，I2＝72%），故采用隨機(jī)效應(yīng)模型進(jìn)行合并效應(yīng)量，詳見(jiàn)圖2。Meta分析結(jié)果顯示，治療組與對(duì)照組不良反應(yīng)發(fā)生率比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義[RR＝3.33，95%CI（0.16，69.75），P＝0.44]，表明兩藥治療病毒性肝炎安全性較好。

圖2 不良反應(yīng)發(fā)生率的Meta分析森林圖Fig 2 Forest plot of Meta-analysis of adverse drug action

3 討論

本研究結(jié)果顯示，苦黃注射液治療病毒性肝炎的總有效明顯優(yōu)于門(mén)冬酸鉀鎂。治療過(guò)程中，不良反應(yīng)均較輕微，患者可以耐受，2組的不良反應(yīng)發(fā)生率相似。

納入的研究在方法學(xué)質(zhì)量方面存在局限性：（1）方法學(xué)質(zhì)量：本次研究納入8項(xiàng)RCT發(fā)生偏移的風(fēng)險(xiǎn)均較高，存在的主要問(wèn)題為：隨機(jī)方法不清，隱藏分配不詳，存在選擇性偏倚，所有試驗(yàn)均未描述盲法和失訪/退出報(bào)道缺陷，存在實(shí)施性偏倚的高度可能性和損耗性偏倚的高度可能性；納入研究均為中文文獻(xiàn)且數(shù)量偏少，缺乏灰色文獻(xiàn)，可能會(huì)漏掉陰性結(jié)果的研究而產(chǎn)生發(fā)表偏倚。（2）本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入的RCT數(shù)量?jī)H8篇，納入研究太少，各研究納入觀察對(duì)象數(shù)量太少，致使合并結(jié)果的證據(jù)強(qiáng)度太弱。（3）結(jié)局指標(biāo)：各研究結(jié)局指標(biāo)不盡相同，有些指標(biāo)只在個(gè)別研究中報(bào)道。（4）研究對(duì)象：各試驗(yàn)的納入標(biāo)準(zhǔn)不完全一致，研究患者病情可能存在較大差異。（5）干預(yù)措施：各試驗(yàn)實(shí)施時(shí)間范圍較廣，從14天到60天不等，有些合并研究中的試驗(yàn)的給藥劑量、治療時(shí)間不同，可能造成各研究間的臨床異質(zhì)性；（6）不良反應(yīng)：本系統(tǒng)評(píng)價(jià)納入研究的治療以及隨訪時(shí)間均不夠長(zhǎng)，加上對(duì)于不良反應(yīng)的報(bào)告不規(guī)范。因此，關(guān)于苦黃注射液的不良反應(yīng)還不能得出確切的結(jié)論，尤其是作為中藥注射劑，其不良反應(yīng)更應(yīng)該受到臨床的高度重視。

綜上所述，在總有效率方面，苦黃注射液組明顯優(yōu)于門(mén)冬酸鉀鎂組，2組比較差異具有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義，而不良反應(yīng)發(fā)生率方面2組相似。但由于納入研究的數(shù)量和質(zhì)量上的限制，上述結(jié)論需謹(jǐn)慎對(duì)待，期待日后有更高質(zhì)量的RCT加以驗(yàn)證。

[1]劉 紅.中藥苦黃注射液治療急性黃疸型肝炎50例退黃觀察[J].深圳中西醫(yī)結(jié)合雜志，1995，5（4）：33.

[2]程云峰.苦黃治療黃疸型病毒性肝炎療效觀察[J].實(shí)用中西醫(yī)結(jié)合雜志，1998，11（8）：735.

[3]李樹(shù)廷，王成秀，王鐵軍.苦黃注射液治療慢性黃疸型病毒性肝炎療效觀察[J].濱州醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，1999，22（4）：352.

[4]錢(qián)引坤，曹 磊.苦黃注射液治療黃疸型病毒性肝炎65例[J].中西醫(yī)結(jié)合肝病雜志，1999，9（3）55.

[5]鄒華忠，吳國(guó)祥，倪才珍，等.苦黃注射液治療重型黃疸肝炎72例[J].中草藥，2000，31（11）：851.

[6]孫為安，沈慶雷.苦黃注射液治療急性黃疸型肝炎[J].實(shí)用中醫(yī)內(nèi)科雜志，2001，15（2）：31.

[7]李琪波.苦黃注射液治療高黃疸病毒性肝炎的療效分析[J].西北藥學(xué)雜志，2003，18（2）：82.

[8]莊婷婷，俞曉芳，康素瓊.七寸金湯合苦黃注射液治療肝膽濕熱型黃疸62例[J].福建中醫(yī)學(xué)院學(xué)報(bào)，2003，13（5）：9.