黃岳，馬欣

1 病例簡(jiǎn)介

患者為女性，40歲。因“右下肢腫脹2個(gè)月，右上下肢無(wú)力1個(gè)月，視物不清20 d”于2011年8月17日以“腦梗死”收入首都醫(yī)科大學(xué)宣武醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科。

患者2個(gè)月前逐漸出現(xiàn)右下肢持續(xù)性腫脹伴疼痛，伴有輕度干咳。1個(gè)月前突發(fā)頭暈，伴視物旋轉(zhuǎn)、頭部輕度脹痛、語(yǔ)調(diào)改變、右側(cè)肢體麻木、力弱。20 d前突發(fā)雙眼視物不清，伴雙眼右側(cè)視野不全感，并于9 d前突發(fā)視物不清加重，視野不全范圍擴(kuò)大。于外院及本院急診先后經(jīng)“低分子肝素鈣針皮下注射合并拜阿司匹林腸溶片口服”(具體用量用法不詳)、“硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1/d”等治療，右下肢腫脹完全緩解，余無(wú)明顯變化，遂收入院。既往體健，否認(rèn)口服避孕藥物及煙酒嗜好，家族中無(wú)類似疾病及遺傳病史。

體檢：神清，言語(yǔ)音調(diào)低、語(yǔ)速緩慢，記憶力、計(jì)算力均減退。雙眼視力減退，雙側(cè)周邊視野均有缺損，上部視野缺失。右側(cè)肢體肌力Ⅴ-級(jí)，右側(cè)指鼻試驗(yàn)欠穩(wěn)準(zhǔn)，右側(cè)巴賓斯基征陽(yáng)性，余神經(jīng)系統(tǒng)檢查未見異常。右下肺呼吸音低，未聞及啰音。雙下肢無(wú)明顯腫脹。

輔助檢查：實(shí)驗(yàn)室檢查：凝血酶原時(shí)間活動(dòng)度(PT%)、纖維蛋白原(Fib)、蛋白C(PC)、蛋白S(PS)明顯降低，數(shù)值分別為：61%、0.84 g/L、48%、43%；國(guó)際標(biāo)準(zhǔn)化比值(PT-INR)、凝血酶原時(shí)間(PT)、凝血酶時(shí)間(TT)、D二聚體(D-Dimer)明顯升高，數(shù)值分別為1.39、16.5 s、21.4 s、3.70 mg/L；腫瘤相關(guān)抗原125、腫瘤相關(guān)抗原19-9、腫瘤相關(guān)抗原15-3、神經(jīng)元特異性烯醇化酶、血清骨膠素CYFRA21-1明顯升高，數(shù)值分別為 432.30 U/ml、 1000.00 U/ml、 102.20 U/ml、 40.21 ng/ml、9.58 ng/ml。頸動(dòng)脈超聲未見異常。頸靜脈超聲：左側(cè)頸內(nèi)靜脈血栓，左側(cè)椎靜脈血栓。下肢深靜脈超聲：右側(cè)股總靜脈血栓形成，右側(cè)股淺靜脈血栓形成、右側(cè)腘靜脈瓣下血栓。2011年7月16日頭CT：左側(cè)額葉皮層下梗死灶(圖1a)。2011年7月17日頭MRI：右側(cè)小腦半球及小腦中腳(圖1b)、雙側(cè)額頂葉皮層(圖1c)、皮層下(圖1d)、胼胝體壓部(圖1e)新發(fā)腦梗死，頭核磁血管成像(magnetic resonance angiography,MRA)未見明顯異常。2011年8月11日頭MRI：右側(cè)枕葉新發(fā)腦梗死(圖2a)，右側(cè)小腦半球及小腦中腳、左側(cè)顳枕葉內(nèi)側(cè)、胼胝體壓部、左側(cè)丘腦、左側(cè)腦室旁、右側(cè)基底節(jié)、兩側(cè)額葉及半卵圓中心多發(fā)陳舊梗死(圖2b、2c)。心臟彩超未見心內(nèi)血栓。胸部增強(qiáng)CT：右肺下葉外基底段占位：肺癌(圖3a)，右側(cè)肺門區(qū)及縱隔內(nèi)淋巴結(jié)增多增大(圖3b，3c)、右肺中葉阻塞性肺炎，右側(cè)少量胸腔積液(圖3d)。

圖1 2011年7月16日患者頭部CT平掃及2011年7月17日患者頭部MRI DWI軸位像

圖2 2011年8月11日患者頭部MRI軸位像

圖3 患者胸部增強(qiáng)CT軸伴像

診斷：①多發(fā)性腦梗死(雙側(cè)枕葉、右側(cè)小腦、雙側(cè)額葉及放射冠)；②多發(fā)顱內(nèi)外靜脈血栓形成(右下肢深靜脈、左側(cè)頸內(nèi)靜脈、左側(cè)椎靜脈血栓形成)；③右下肺占位：肺癌。

治療及結(jié)果：給予低分子肝素鈣注射液6000 IU皮下注射，2/d，硫酸氫氯吡格雷片75 mg口服，1/d，辛伐他汀片20 mg口服，1/d等抗凝、抗血小板聚集、調(diào)整血脂及對(duì)癥治療后，患者臨床表現(xiàn)無(wú)明顯變化，凝血功能明顯改善：PT%、INR、PT、TT、Fib、D-Dimer均恢復(fù)至正常范圍。

轉(zhuǎn)胸科進(jìn)一步檢查評(píng)價(jià)肺癌分期分型：頸部淋巴結(jié)超聲示雙側(cè)頸部多發(fā)淋巴結(jié)(右側(cè)部分腫大)，右下肺腫物穿刺活檢病理學(xué)結(jié)果提示非小細(xì)胞肺癌，部分呈乳頭狀腺癌結(jié)構(gòu)，局部呈鱗狀細(xì)胞癌結(jié)構(gòu)，考慮為右肺下葉腺鱗癌(T1N3M0)，予卡鉑方案化療。

2 討論

該患者急性起病，主要表現(xiàn)為頭暈、視物不清、右側(cè)肢體無(wú)力。頭顱MRI可見多發(fā)責(zé)任性腦動(dòng)脈分布區(qū)缺血病灶，并被復(fù)查MRI證實(shí)，多發(fā)腦梗死診斷明確。該患者實(shí)驗(yàn)室檢查提示凝血功能異常，頸動(dòng)脈超聲及頭MRA未顯示動(dòng)脈狹窄，缺少其他引起腦血管病的常見因素，故考慮腦梗死為凝血功能異常所致可能性大，且該患者的易栓狀態(tài)處于代償性彌散性血管內(nèi)凝血(disseminated intravascular coagulation,DIC)與典型DIC之間[1-4]，具體表現(xiàn)為多發(fā)顱內(nèi)外靜脈血栓形成(右下肢深靜脈、左側(cè)頸內(nèi)靜脈、左側(cè)椎靜脈血栓形成)。這種具有顱內(nèi)外動(dòng)靜脈系統(tǒng)多發(fā)損害的情況在臨床上較為少見。導(dǎo)致易栓狀態(tài)的主要原因包括惡性腫瘤、妊娠及產(chǎn)褥期、FV leiden基因突變與高同型半胱氨酸血癥等遺傳代謝障礙、口服避孕藥物等[2,5-6]。該患者病程中出現(xiàn)干咳，多項(xiàng)血清腫瘤標(biāo)記物升高，胸部CT示右下肺癌，經(jīng)病理證實(shí)為腺鱗癌，因此考慮該患者動(dòng)靜脈系統(tǒng)聯(lián)合損害與肺癌引起的易栓狀態(tài)和繼發(fā)的血管損害密切相關(guān)[7]。

肺癌及其他惡性腫瘤導(dǎo)致易栓狀態(tài)的原因或機(jī)制包括：血液高凝狀態(tài)：包括腫瘤細(xì)胞合成釋放組織因子、癌促凝物質(zhì)、腫瘤黏蛋白、V因子受體等促凝因子；腫瘤細(xì)胞引起血小板聚集、活化；腫瘤細(xì)胞與單核-巨噬細(xì)胞的相互作用。腫瘤患者機(jī)體抗凝系統(tǒng)異常：抗凝血酶、PC、PS、血栓調(diào)節(jié)蛋白(thrombomodulin,TM)水平下降。血管壁損傷：包括腫瘤生長(zhǎng)侵及或壓迫血管壁；惡性腫瘤患者慢性缺氧損害內(nèi)皮細(xì)胞；腫瘤細(xì)胞通過(guò)與血管內(nèi)皮黏附，釋放細(xì)胞因子、誘發(fā)機(jī)體變態(tài)反應(yīng)等損傷內(nèi)皮細(xì)胞[8]。研究顯示，惡性腫瘤伴發(fā)的易栓狀態(tài)尤以腺癌多見[1,9]。有報(bào)道指出，腺鱗癌在腫瘤伴發(fā)的指端血管綜合征中所占比例高達(dá)41%[10]。腺癌所致的易栓狀態(tài)與下列2個(gè)因素關(guān)系密切：①腺癌易發(fā)生血行轉(zhuǎn)移，腫瘤細(xì)胞內(nèi)的凝血質(zhì)進(jìn)入血液循環(huán)被激活，直接激活外源性凝血系統(tǒng)導(dǎo)致彌散性血管內(nèi)凝血(dessiminated intiavascular coagulation,DIC)；②腺癌細(xì)胞可產(chǎn)生組織蛋白酶，激活機(jī)體的凝血系統(tǒng)后分泌粘液蛋白，引起機(jī)體變態(tài)反應(yīng)，使血管內(nèi)膜、心臟瓣膜的膠原及周圍組織退行性變、纖維素樣變和上皮細(xì)胞脫落，致該部位容易形成血栓[1,7-9]。上述易栓狀態(tài)是動(dòng)脈或靜脈系統(tǒng)受到影響的主要原因。

另外，肺癌及其他惡性腫瘤引起腦動(dòng)脈等血管病變的其他機(jī)制還包括：血流減慢、血液瘀滯可局部激活凝血過(guò)程并造成凝血的級(jí)聯(lián)反應(yīng)擴(kuò)大；腫瘤手術(shù)、化療、放療等治療措施可通過(guò)制動(dòng)、中心靜脈置管、藥物及放射性物質(zhì)引起血管內(nèi)皮損傷和促凝物質(zhì)釋放等引起或加重血栓栓塞[7-8,11]。上述機(jī)制所致血管病變的臨床表現(xiàn)形式包括：深靜脈血栓、肺栓塞、游走性血栓性靜脈炎、非細(xì)菌性栓塞性心內(nèi)膜炎致心源性栓塞、癌栓栓塞、DIC等，因此可出現(xiàn)動(dòng)靜脈系統(tǒng)聯(lián)合損害[8,12-14]。

本例患者腫瘤病理類型為腺鱗癌，已發(fā)生肺門、縱隔、頸部淋巴結(jié)轉(zhuǎn)移，F(xiàn)ib、PC、PS、D-二聚體等多項(xiàng)凝血、抗凝、纖溶指標(biāo)異常。故考慮引起血栓栓塞的機(jī)制以血液高凝狀態(tài)、抗凝系統(tǒng)異常及血管壁損傷為主。

本病例提示：①本例患者以下肢靜脈血栓癥狀為首發(fā)表現(xiàn)。惡性腫瘤尤其是肺癌可能以神經(jīng)系統(tǒng)損害等遠(yuǎn)隔效應(yīng)為首發(fā)癥狀[2]。約10.7%的肺癌以肺外癥狀為首發(fā)臨床表現(xiàn)[12]。肺癌是最易伴發(fā)血栓栓塞的惡性腫瘤之一，4.4%的肺癌患者可出現(xiàn)血栓栓塞性疾病[8,15-16]。神經(jīng)科醫(yī)生應(yīng)對(duì)患者非神經(jīng)系統(tǒng)輕微癥狀體征給予重視，并常規(guī)行胸片、凝血功能、腫瘤標(biāo)記物檢查，以及時(shí)發(fā)現(xiàn)較早期腫瘤，避免漏診。②臨床上同時(shí)存在顱內(nèi)外動(dòng)靜脈損害較為少見。本例患者除存在腦動(dòng)脈性梗死外，還伴有頸內(nèi)靜脈、椎靜脈血栓，但臨床上缺乏腦靜脈系統(tǒng)血栓形成的典型表現(xiàn)，提示存在易栓狀態(tài)并伴下肢深靜脈血栓與腦梗死時(shí)，可采用超聲等檢查手段對(duì)潛在的腦靜脈血栓進(jìn)行篩查，這對(duì)深靜脈血栓形成的診斷、抗凝治療方案的制定及療效觀察均具有重要意義。③在青年卒中病因診斷方面，如果缺乏大動(dòng)脈粥樣硬化、心源性栓塞、小動(dòng)脈閉塞等常見腦梗死病因證據(jù)，尤其是出現(xiàn)動(dòng)靜脈系統(tǒng)多發(fā)損害時(shí)，應(yīng)考慮其他相對(duì)少見原因引起的易栓狀態(tài)、血液細(xì)胞成分異常、反常栓塞等。雖然青年人惡性腫瘤的發(fā)生率較低，但在卒中病因診斷中亦不能忽略此種情況，以避免漏診[17]。

[1]韓英,李世榮.惡性腫瘤與慢性DIC[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),1995,22(5):283-287.

[2]陸再英,鐘南山,謝毅,等.內(nèi)科學(xué)[M].北京:人民衛(wèi)生出版社,2008.

[3]陳春燕,潘祥林.DIC的診斷和鑒別診斷[J].山東醫(yī)藥,2002,42(17):63-64.

[4]樂(lè)翔,陳蓉,許小娟.惡性實(shí)體瘤合并彌漫性血管內(nèi)凝血15例臨床分析[J].臨床腫瘤學(xué)雜志,2007,12(1):62-66.

[5]馬欣,杜慶,楚長(zhǎng)彪,等.腦動(dòng)靜脈疾病共存的病因探討[J].中國(guó)腦血管病雜志,2006,3(12):559-561.

[6]Eitzman DT,Westrick RJ,Shen Y,et al.Homozygosity for factor V Leiden leads to enhanced thrombosis and atherosclerosis in mice[J].Circulation,2005,111(14):1822-1825.

[7]賈鐳.肺癌與血栓栓塞關(guān)系的研究進(jìn)展[J].腫瘤研究與臨床,2007,17(7):500-501.

[8]侯明,劉新光.惡性腫瘤相關(guān)的血栓栓塞研究進(jìn)展[J].中國(guó)實(shí)用內(nèi)科雜志,2007,27(20):1594-1596.

[9]李光明.以靜脈血栓形成為首發(fā)癥狀的肺癌1例并文獻(xiàn)復(fù)習(xí)[J].國(guó)際呼吸雜志,2010,30(22):1407-1408.

[10]Ewa PG,Manuelle V,Olivier C,et al.Paraneoplastic acral vascular syndrome:Epidemiologic features,clinical manifestations,and disease sequelae[J].Am Acad Dermatol,2002,47:47-52.

[11]Donati MB.Cancer and thrombosis[J].Heamostasis,1994,24:128-131.

[12]張冬,劉美琴,何慧潔.以肺外癥狀為首發(fā)表現(xiàn)的肺癌常見誤診疾病[J].臨床誤診誤治,2006,19(1):20-21.

[13]周正.以神經(jīng)系統(tǒng)癥狀為首發(fā)的肺癌誤診分析[J].中國(guó)實(shí)用神經(jīng)疾病志,2008,11(1):131-132.

[14]劉偉華,許明,李汝峰,等.肺癌合并腦梗死15例分析[J].醫(yī)學(xué)理論與實(shí)踐,2006,19(4):422-423.

[15]Monreal M,Prandoni P.Venous thromboembolismasa first manifestation of cancer[J].Semin Thromb Hemost,1999,25(2):131-136.

[16]劉靖華.肺癌的止血異常[J].國(guó)外醫(yī)學(xué)腫瘤學(xué)分冊(cè),1997,24(4):221.

[17]中華醫(yī)學(xué)會(huì)神經(jīng)病學(xué)分會(huì)腦血管病血組急性缺血性腦卒中診治指南撰寫組.中國(guó)急性缺血性腦卒中診治指南2010[J].中華神經(jīng)科雜志,2010,43(2):1-8.