張 林，劉秀菊，于愛華，翟光喜

(1.山東大學(xué) 藥學(xué)院，山東 濟南 250012;2.山東省立醫(yī)院(西院)藥劑科，山東 濟南 250022)

腫瘤發(fā)病率逐年攀升，已經(jīng)成為嚴重影響人類健康的常見疾病?；熥鳛槟[瘤治療的手段之一，在惡性腫瘤的治療過程中發(fā)揮著不可替代的作用。傳統(tǒng)抗癌藥物的主要缺點在于抑制腫瘤細胞生長的同時也抑制了正常細胞的增殖從而引起嚴重的副反應(yīng)，因而藥物的靶向治療引起人們的關(guān)注［1-2］。葉酸受體(folate receptor，F(xiàn)R)介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)是利用腫瘤細胞和正常細胞表面FR表達的差異性，特異性結(jié)合腫瘤細胞表面高表達的FR，來實現(xiàn)葉酸結(jié)合物的靶向傳遞，從而減少藥物治療癌癥時對正常細胞的損害［3］，是目前藥物靶向運輸?shù)难芯繜狳c［4-5］。本文就近年來FR介導(dǎo)的靶向給藥進行了綜述。

1 葉酸和FR

葉酸作為水溶性維生素B家族中的成員之一，存在于許多蔬菜中，最初由菠菜中分離得到［6］。由于葉酸相對分子質(zhì)量(Mr)小、易于修飾和穿透腫瘤細胞、免疫原性低，因而具有到達靶點時間短、血液清除速度快、穿透力強、人體免疫反應(yīng)低等優(yōu)點［7-8］。

FR是一種糖基化磷脂酰肌醇(glycosyl phosphatidyl inositol，GPI)連接的膜糖蛋白，Mr為38 000～40 000，是可以介導(dǎo)細胞內(nèi)吞，將葉酸攝入真核細胞胞漿的一種高親和力受體［9］。FR在某些腫瘤細胞表面高度表達，而在正常組織無或很少表達，因而具有良好的腫瘤組織特異性。近年來FR在藥物靶向運輸、癌癥及風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎的免疫療法等領(lǐng)域中的研究受到廣泛關(guān)注。

FR有三種異構(gòu)單體:FRα、FRβ 和FRγ［9］。FRα 在卵巢癌［10］、結(jié)直腸癌［11］、子宮內(nèi)膜癌、睪丸癌、腦瘤、肺腺癌等上皮細胞系腫瘤中高水平表達。由于在正常組織和同種來源的腫瘤組織中表達水平有顯著性差異，后者的表達水平比前者幾乎高出2個數(shù)量級;FRβ經(jīng)常高表達于非上皮組織來源的腫瘤細胞表面，如肉瘤和急性髓細胞白血病，F(xiàn)Rβ成為FR介導(dǎo)的髓細胞白血病靶向治療的潛在靶標(biāo)［9］;FRγ在正常的血清中檢測不到，可以作為淋巴瘤中血清標(biāo)記物［12］。

2 FR介導(dǎo)的靶向給藥機制

FR介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)常以葉酸或葉酸類似物為載體，將放射性核素、抗腫瘤藥物、基因藥物與之偶聯(lián)，實現(xiàn)靶向輸送藥物的作用。常用的葉酸類似物主要有:5-甲基四氫葉酸、5-甲酰基四氫葉酸、磺胺、甲氨蝶呤、5，10-亞甲基四氫葉酸等［13］。

FR在腫瘤細胞表面高度表達，而在正常組織中的表達卻高度保守?；谶@種表達差異，可以實現(xiàn)葉酸-藥物偶聯(lián)物的主動靶向運輸。葉酸-藥物偶聯(lián)物與腫瘤細胞表面的葉酸受體特異性結(jié)合后，形成葉酸-藥物與FR復(fù)合物，通過內(nèi)吞作用進入腫瘤細胞形成獨立的內(nèi)吞體。由于離子泵的作用使內(nèi)吞體的pH值由7下降到5，葉酸-藥物與FR復(fù)合物的構(gòu)象改變，藥物解離下來，進入細胞內(nèi)，而FR重新回到細胞表面，循環(huán)轉(zhuǎn)運藥物［9］。研究表明，癌細胞表面FR的表達數(shù)目直接影響到葉酸-藥物復(fù)合物與之結(jié)合并內(nèi)吞的數(shù)目，一般來說，一個癌細胞每1 h大約能夠內(nèi)吞(1～2)×105個葉酸-藥物復(fù)合物分子［14］。因此，可以利用這種內(nèi)吞作用進行腫瘤的靶向治療研究。

3 FR介導(dǎo)的靶向給藥常用載體

FR靶向制劑在腫瘤顯像和標(biāo)識、基因治療、免疫治療、關(guān)節(jié)炎治療及藥物靶向傳遞中發(fā)揮著重要作用［15-17］。其中由葉酸介導(dǎo)的藥物靶向運輸載體主要有兩類。一類是葉酸-分子復(fù)合物如葉酸-蛋白毒素，但是由于多數(shù)葉酸復(fù)合物的體積較大，不易達到腫瘤細胞和被腫瘤細胞攝取，故常用納米級的葉酸偶聯(lián)物作為葉酸受體介導(dǎo)的靶向給藥載體，如脂質(zhì)體、膠束、納米粒、乳劑、樹枝狀聚合物、超分子囊泡狀聚合物等。

3.1 脂質(zhì)體

傳統(tǒng)脂質(zhì)體載藥技術(shù)因缺乏主動識別過程，其組織選擇性低，靶向性不理想。葉酸脂質(zhì)體作為抗癌藥物主動靶向載體，除具有一般脂質(zhì)體的共同特點外，還顯示出良好的腫瘤細胞主動靶向性［18］。

脂質(zhì)體表面用聚乙二醇(PEG)修飾可以增加脂質(zhì)體的穩(wěn)定性、延長循環(huán)時間［19-20］，葉酸修飾的脂質(zhì)體可以擴大可接受的配體范圍，提高對腫瘤組織的靶向性。Wu等［21］制備的葉酸修飾PEG化紫杉醇脂質(zhì)體，不僅能夠降低處方中聚氧乙烯蓖麻油帶來的毒性、延長循環(huán)時間，而且還可以靶向FR過度表達的腫瘤細胞。小鼠體內(nèi)的藥代動力學(xué)試驗顯示，靶向PEG化的紫杉醇脂質(zhì)體與非靶向PEG化紫杉醇脂質(zhì)體的血漿半衰期分別為12.33和14.23 h，而以聚氧乙烯蓖麻油為佐劑的游離紫杉醇注射制劑的血漿半衰期為1.78 h，說明PEG的引入使得脂質(zhì)體的循環(huán)時間延長。靶向PEG化的紫杉醇脂質(zhì)體的血漿清除率(0.75mL/h)大于非靶向PEG化紫杉醇脂質(zhì)體的血漿清除率(0.41mL/h)，說明經(jīng)葉酸修飾的脂質(zhì)體能夠快速被腫瘤細胞攝取。另外，體外對人口腔癌細胞的細胞毒性試驗表明，葉酸修飾的紫杉醇脂質(zhì)體比非靶向的脂質(zhì)體毒性高3.8倍，說明該制劑能有效地靶向腫瘤細胞。

閆穎等［22］制備了一種FR靶向的陽離子脂質(zhì)體，以熒光素標(biāo)記的陰離子葡聚糖(DFA)為模型藥物，并加入長循環(huán)修飾劑PEG，使得脂質(zhì)體具備腫瘤靶向和長循環(huán)雙重作用。用細胞表面高表達FR的鼻咽癌細胞(KB)和低表達FR的肝癌細胞(HepG2)進行了細胞攝取率評價，流式細胞儀檢測KB細胞和HepG2細胞對DFA脂質(zhì)體的攝取，結(jié)果表明FR靶向的長循環(huán)陽離子脂質(zhì)體能提高細胞對脂質(zhì)體包載藥物的攝取。體外細胞轉(zhuǎn)染試驗結(jié)果顯示，與游離藥物溶液相比葉酸-PEG脂質(zhì)體和PEG脂質(zhì)體對HepG2細胞的轉(zhuǎn)染率分別從0.29%上升到23.27%和20.16%;KB細胞的轉(zhuǎn)染率分別從0.05%上升到84.78%和81.90%，說明脂質(zhì)體經(jīng)葉酸修飾后腫瘤細胞靶向作用增強，并且FR高表達的腫瘤細胞對葉酸修飾脂質(zhì)體包載藥物的攝取率較高。

3.2 膠束

通過對膠束進行葉酸修飾可以有效地靶向腫瘤細胞，提高腫瘤細胞的殺傷能力。常用于葉酸修飾形成膠束的材料有生物可降解的材料聚乳酸及其共聚物［3］、聚合物材料等。

Han等［23］以難溶性藥物9-硝基喜樹堿(9-NC)為模型藥物，以葉酸-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(Folate-PEGDSPE)與甲氧基-聚乙二醇-二硬脂酰磷脂酰乙醇胺(MPEGDSPE)比例為1∶100的共聚物為載體材料，比較了9-NC葉酸共聚物膠束(Folate-M-9-NC)、不含葉酸的載藥膠束M-9-NC和游離藥物的體外藥效學(xué)。結(jié)果顯示，不同腫瘤細胞對藥物的敏感性不同，葉酸共聚物膠束更能增強藥物對FR高表達腫瘤細胞的殺傷能力。另外，有研究表明，葉酸靶向的聚乳酸類膠束載體也具有良好的腫瘤靶向性和實用性［24］。曹俊等［25］制備了一種新型的葉酸偶聯(lián)羥脯氨酸-乳酸共聚物(PLLA-PHpr-Folate)膠束，以油溶性藥物β-胡蘿卜素為模型藥物。共聚物膠束對β-胡蘿卜素的包載能力較大，載藥量恒定，認為該膠束有作為疏水性藥物載體的能力，在腫瘤的靶向治療上有廣闊前景。

通過形成一個二元的腫瘤靶向系統(tǒng)如葉酸靶向和磁靶向相結(jié)合可以使靶向性更精確［26］。Yang等［27］合成了葉酸修飾的超順磁Fe3O4載多柔比星聚合物膠束(SPIO-DOXLoaded micelles)。其中葉酸可以與腫瘤細胞表面過度表達的FR特異性結(jié)合從而靶向腫瘤部位，另外通過提供外部磁場的作用可以使得膠束順利到達腫瘤部位發(fā)揮治療作用。

3.3 納米粒

以白蛋白、聚合物、乙酰化的多糖等為載體制備的葉酸修飾納米粒具有靶向運輸藥物的作用。張良珂等［28］制備了葉酸偶聯(lián)米托蒽醌白蛋白納米粒(MTO-BSANP-folate)，考察了其與米托蒽醌白蛋白納米粒及米托蒽醌溶液相比、對荷SKOV3人卵巢瘤細胞裸鼠腫瘤生長的影響。結(jié)果表明MTO-BSANP-folate的抑瘤率為84.53%，明顯大于米托蒽醌白蛋白納米粒及米托蒽醌溶液的抑瘤率。

利用不同聚合物性質(zhì)將兩種聚合物摻雜在一起，一方面起到FR靶向的作用，另一方面可以達到疏水-親脂的平衡。Pan等［29］通過改變聚乳酸-D-α生育酚聚乙二醇琥珀酸酯(PLA-TPGS)和TPGS-COOH兩個聚合物的比例，制備葉酸修飾的共聚物納米粒以達到腫瘤細胞靶向的作用。其中TPGS-COOH易于被葉酸修飾，可以靶向腫瘤細胞表面的FR，PLA-TPGS則是用來調(diào)節(jié)疏水-親脂的平衡。

普魯蘭多糖(PA)是一種具有良好生物相容性的水溶性多糖，其無毒、無免疫原性的特點使其成為一種新型的納米載體。張慧珠等［30］將普魯蘭多糖乙?；蛊涫杷栽黾?，然后通過酯化反應(yīng)與葉酸偶聯(lián)，成為葉酸修飾的乙酰普魯蘭納米粒(Folate-PA)。以鹽酸表阿霉素(EPI)為模型藥物，采用激光共聚焦顯微鏡觀察PA/EPI及Folate-PA/EPI納米粒在人口腔癌細胞的攝取情況，結(jié)果表明，后者進入細胞主要通過葉酸受體介導(dǎo)途徑，而前者進入細胞與FR無關(guān)。因此，這種新型材料制備的納米粒是一個很有發(fā)展前途的靶向運輸藥物的載體。

此外，量子點技術(shù)的應(yīng)用可以在體外通過熒光顯微鏡對靶向癌細胞的藥物載體造影，清楚地觀察到納米粒對癌細胞的靶向性［31］。Mathew等［32］將葉酸修飾的羧甲基殼聚糖與錳、硫化鋅摻雜的量子點造影劑裝載到一塊制備納米粒(Folate-CMC-ZnS:Mn)，以5-氟脲嘧啶為模型藥物研究其對乳腺癌細胞系MCF-7細胞的靶向性和細胞毒性。研究結(jié)果顯示，F(xiàn)olate-CMC-ZnS:Mn對鼠成纖維細胞L929沒有毒性，而載藥的納米粒對MCF-7細胞有明顯毒性，說明此納米?？梢赃x擇性靶向于腫瘤細胞。

3.4 乳劑

Kim等［33］制備了葉酸修飾的乳劑。以全反式維A酸(ATRA)為模型藥物，制備了不同Mr的PEG的兩種葉酸修飾的乳劑(folate-tethered-emulsion，F(xiàn)TE)ATRA-FTE2000/3400，并與非葉酸修飾的乳劑(non-tethered-emulsion，NTE)ATRANTE的細胞攝取率及對人口腔癌KB細胞的生長抑制活性進行了比較。結(jié)果顯示，ATRA-FTE3400、ATRA-FTE2000分別使ATRA的細胞攝取率增加3倍和1.6倍，在FR表達較高的KB細胞中，ATRA對KB細胞的生長抑制活性順序為:ATRA-FTE3400＞ATRA-FTE2000＞ATRA-NTE。結(jié)果顯示，PEG的Mr影響制劑的靶向性，葉酸修飾的乳劑不僅增加了ATRA的細胞攝取率并對腫瘤細胞的活性抑制作用增強，說明葉酸修飾的乳劑是靶向運輸抗腫瘤藥物的良好載體。

3.5 樹枝狀聚合物

樹枝狀聚合物(dendrimer)，是一種人工合成的新型納米級材料，因具有樹枝狀的分支結(jié)構(gòu)而得名，近年來關(guān)于其靶向給藥的研究日益增多［34-35］。葉酸修飾的樹枝狀聚合物，能夠靶向于關(guān)節(jié)炎部位，達到有效治療關(guān)節(jié)炎的作用。Chandrasekar等［36］以吲哚美辛為模型藥物制備了葉酸修飾的聚乙二胺樹枝狀聚合物，合成了含不同葉酸分子的聚合物，結(jié)果表明葉酸含量越高，載藥量和包封率就越高。以關(guān)節(jié)炎大鼠為病理模型，腹腔注射給藥，尾靜脈取血進行藥代動力學(xué)試驗，結(jié)果顯示含有21個葉酸分子的處方的AUC最大，說明該處方靶向治療關(guān)節(jié)炎的效果良好。

3.6 超分子囊泡狀聚合物

超分子囊泡狀聚合物(SVAs)是由磷脂和聚合物材料(PLA，PEG等)形成的具有生物相容性的膠體囊泡狀載體。Licciardi等［37］制備了葉酸修飾的超分子囊泡狀聚合物(Folate-SVAs)，以吉西他濱為模型藥物。人乳腺癌細胞(MCF-7)毒性試驗表明，與游離藥物、載藥脂質(zhì)體及無葉酸修飾的SVAs相比，F(xiàn)olate-SVAs的抗癌活性顯著增加。大鼠尾靜脈注射游離吉西他濱、載藥SVAs、載藥Folate-SVAs后藥代動力學(xué)參數(shù)顯示，與游離藥物的血漿t1/2(1.1 h)相比，載藥SVAs、載藥 Folate-SVAs的血漿 t1/2分別增加到 4.5 和4.6 h，說明SVAs能較好延長藥物的作用時間，但是Folate-SVAs的t1/2以及Cmax、Vd等藥動學(xué)參數(shù)與SVAs比較，無顯著性差異，這可能由于Folate-SVAs所特有膠體表面性質(zhì)能夠增加其立體障礙使得其各項參數(shù)與SVAs相比無顯著性差異。從上述試驗可以看出，只有細胞毒性試驗結(jié)果說明Folate-SVAs可以作為藥物靶向運輸載體的理由還不夠充分。因此，F(xiàn)olate-SVAs作為靶向給藥載體有待于進一步研究。

4 展望

鑒于FR在多種癌細胞表面特別是上皮組織惡性腫瘤表面高表達的特性，它在鼻咽癌、肺癌、結(jié)腸癌、胃癌及婦科腫瘤等癌癥的靶向治療中發(fā)揮著重要作用［38-39］。FR介導(dǎo)的靶向給藥系統(tǒng)通過與腫瘤細胞表面過度表達的FR特異性結(jié)合，可以提高藥物對靶標(biāo)的毒性、降低藥物的副作用。但目前對于該類靶向給藥系統(tǒng)的靶向性評價大多是根據(jù)體外的細胞毒性試驗和細胞攝取率試驗進行的，動物體內(nèi)試驗數(shù)據(jù)相對缺乏，在人體內(nèi)的靶向治療作用尚需進一步研究。

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