張玲玲，姚 莉，李 平，2

(1.蘭州大學(xué) 第二醫(yī)院 甘肅 蘭州 730030;2.甘肅省消化系統(tǒng)腫瘤重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室甘肅 蘭州 730030;3.蘭州大學(xué) 藥學(xué)院 甘肅 蘭州 730000)

智能給藥系統(tǒng)是由智能高分子載體構(gòu)成的具有自我反饋功能的給藥系統(tǒng)，其智能性主要與智能高分子載體有關(guān)。以智能高分子材料作為藥物釋放的載體，集傳感、處理及執(zhí)行功能于一體，對(duì)外界刺激可感知，并根據(jù)自反饋?zhàn)鞒鲰憫?yīng)，控制藥物脈沖釋放，從而達(dá)到藥物控制智能化的目的。依據(jù)智能高分子材料的來源可將其分為合成智能高分子材料和天然智能高分子材料。前者主要為生物降解材料聚酯類，如聚乳酸、聚己內(nèi)酯、聚琥珀酸丁二酯和聚碳酸酯聚乙醇酸等，后者包括殼聚糖(CS)、海藻酸鹽、明膠、膠原質(zhì)和魔芋葡甘聚糖等。其中CS是一種來源豐富的天然高分子多聚糖，具有良好的物理化學(xué)特性、組織相容性和生物可降解性，在藥物控釋體系及組織工程領(lǐng)域得到了深入的研究和廣泛的應(yīng)用［1-2］。CS分子不溶于一般的有機(jī)溶劑和水，在一定程度上限制了它的廣泛應(yīng)用。利用CS重復(fù)單元上的羥基和氨基，可對(duì)其進(jìn)行交聯(lián)、接枝、羧基化、?；?、醚化等化學(xué)改性，制備出具有不同理化特性的CS衍生物，一方面可改善它們的溶解性能，更重要的是不同取代基的引入可賦予CS更多的功能，從而延伸了CS的應(yīng)用領(lǐng)域和范圍。近年來，CS及其衍生物在智能給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究非?；钴S，顯示出良好的應(yīng)用前景，同時(shí)也提升了藥物智能給藥系統(tǒng)的研究進(jìn)展，鑒此，本文就CS及其衍生物在智能給藥系統(tǒng)中的應(yīng)用研究進(jìn)展進(jìn)行簡(jiǎn)要綜述。

1 單重敏感智能給藥系統(tǒng)

1.1 溫度敏感智能給藥系統(tǒng)

溫度敏感智能給藥系統(tǒng)主要利用溫敏水凝膠可逆的溶脹-收縮過程控制藥物的釋放。其在體外呈液態(tài)，通過皮下注射或植入方式給藥，隨生理?xiàng)l件發(fā)生相轉(zhuǎn)變形成有一定機(jī)械強(qiáng)度的凝膠，作為藥物釋放骨架，從而發(fā)揮緩、控釋作用。CS類溫敏水凝膠的研究主要有CS及其衍生物與其他材料共混凝膠、CS及其衍生物接枝凝膠及CS衍生物凝膠［3］。

1.1.1 CS及其衍生物與其他材料共混凝膠 CS與甘油磷酸鹽體系是該領(lǐng)域研究較多的藥物緩釋載體，其制備條件簡(jiǎn)便溫和，適合于藥物釋放和組織工程領(lǐng)域的應(yīng)用。Ngoenkam等［4］在CS和淀粉混合溶液中加入β-甘油磷酸酯(β-GP)，制備了一種可注射型凝膠復(fù)合物。該體系在體溫時(shí)發(fā)生相變，包埋大鼠軟骨細(xì)胞進(jìn)行三維體外培養(yǎng)并研究其對(duì)軟骨細(xì)胞增殖的影響，發(fā)現(xiàn)其可促進(jìn)軟骨細(xì)胞再生，維持軟骨細(xì)胞分化表型。說明該凝膠可作為活細(xì)胞的載體并保持細(xì)胞活性，在生物材料的傳遞系統(tǒng)中具有良好的應(yīng)用前景。Tang等［5］采用CS與高分子材料聚乙烯醇(PVA)共混制備出溫敏型物理凝膠，可在人體溫度下發(fā)生相變?？疾炷z化溫度與CS/PVA配比的關(guān)系，發(fā)現(xiàn)保持CS的濃度不變，PVA濃度越高，凝膠化溫度就越高。

1.1.2 CS及其衍生物接枝凝膠 該體系常選用N-異丙基丙烯酰胺(PNIPAAm)、丙烯酸、泊洛沙姆等作為CS溫敏型凝膠的接枝材料。其中，PNIPAAm的低臨界溶解溫度LCST(25～32℃)接近人體溫度，因而在該領(lǐng)域研究廣泛。Alvarez-Lorenzo等［6］報(bào)道研究了雙氯芬酸在PNIPAAm/CS溫度敏感型互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠中的釋放行為，結(jié)果顯示藥物在pH 8.0的磷酸鹽緩沖液或0.9%NaCl溶液中均可持續(xù)釋放約8 h。該載體系統(tǒng)適用于運(yùn)載和釋放陰離子藥物，在智能藥物控釋系統(tǒng)中具有潛在的應(yīng)用價(jià)值。Chen等［7］以羧甲基殼聚糖(CMCS)和PNIPAAm為原料制備了溫度敏感的互穿網(wǎng)絡(luò)水凝膠并研究了CMCS/PNIPAAm配比對(duì)水凝膠溶脹率的影響，結(jié)果顯示該水凝膠的溶脹率與PNIPAAm含量呈負(fù)相關(guān)。CMCS/PNIPAAm的溫敏性質(zhì)使其在藥物控制釋放、酶包埋等方面有著良好的應(yīng)用前景。

1.1.3 CS衍生物凝膠 對(duì)CS分子上的6-OH和-NH2進(jìn)行化學(xué)修飾得到一種CS衍生物羥丁基殼聚糖同樣具有溫敏特性。Dang等［8］利用該特性，制備了不同分子量羥丁基殼聚糖聚合物(HBC)凝膠用于椎間盤突出的治療，可解決組織工程支架導(dǎo)入過程中對(duì)椎間盤產(chǎn)生的附加損傷問題。用HBC包埋人的間質(zhì)干細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞毒性實(shí)驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)其具有較低的細(xì)胞毒性，故認(rèn)為此CS衍生物材料有望成為生物材料尤其是蛋白質(zhì)和活細(xì)胞的良好載體。

1.2 pH敏感智能給藥系統(tǒng)

pH敏感智能給藥系統(tǒng)特別適合于口服給藥，即根據(jù)體內(nèi)胃腸道pH值的連續(xù)變化而控制藥物的釋放。根據(jù)藥物在胃腸道的釋藥部位不同可將該體系分為胃定位釋藥系統(tǒng)及口服腸道釋藥系統(tǒng)兩部分。

1.2.1 胃定位釋藥系統(tǒng) 胃定位釋藥系統(tǒng)適合于在胃中易吸收及治療胃、十二指腸潰瘍等疾病的藥物。幽門螺桿菌(Hp)感染是慢性活動(dòng)性胃炎、消化性潰瘍、胃黏膜相關(guān)淋巴瘤和胃癌的主要致病因素，主要靠抗Hp藥物進(jìn)行治療。近年來研究發(fā)現(xiàn)CS在酸性條件下能較好地發(fā)揮抗Hp作用，并且具有中和胃酸，保護(hù)胃黏膜的功效［9-10］。Lin等［11］利用該特性，將CS溶液與肝素溶液混合后，在室溫下磁攪拌得到pH敏感的納米球，將其用于抑制Hp，可以滲入胃黏液，直接作用于胃黏膜感染部位，且感知環(huán)境pH的變化釋放藥物，發(fā)揮藥物的最大療效。

1.2.2 口服腸道釋藥系統(tǒng) 一般的口服藥物經(jīng)消化通路時(shí)，在到達(dá)小腸前已在胃的酸性刺激下失活，藥物同時(shí)也會(huì)與消化酶和消化道的內(nèi)容物接觸而喪失治療效果?？诜c道釋藥系統(tǒng)可根據(jù)胃與腸道間較顯著的pH差異，選用適宜pH范圍溶解的聚合物作為藥物緩釋、控釋的載體，避免藥物在胃內(nèi)釋放，進(jìn)入腸道后，根據(jù)設(shè)計(jì)要求釋放藥物。

Dai等［12-13］通過離子膠凝化法合成了一種新型的pH敏感凝膠小球包裹硝苯地平，它是由水溶性的CS衍生物N-琥珀酰殼聚糖和海藻酸鹽按適當(dāng)比例構(gòu)成的，海藻酸鹽在該凝膠小球中的比例影響其形態(tài)學(xué)特征?？疾煸撔∏蜥尫潘幬锏男再|(zhì)，發(fā)現(xiàn)在pH 1.5模擬胃液中硝苯地平釋放較低(42%)，而在pH 6.8的模擬腸液中釋放約達(dá)99%，因此利用改凝膠小球可成功輸送藥物到達(dá)腸道，使其在腸道部位定時(shí)、定位、定量釋放藥物。

1.3 磁場(chǎng)敏感智能給藥系統(tǒng)

磁場(chǎng)敏感藥物釋放體系屬于物理化學(xué)靶向系統(tǒng)，其在外加磁場(chǎng)作用下，將載體定向于靶區(qū)，使其所含藥物定位釋放，提高靶部位藥物濃度，降低對(duì)人體正常組織的副作用。Wu等［14］采用分散聚合法制備了CS-聚丙烯酸聚合物磁性微球用作甘草酸銨的載體，該微球兼具CS的眾多特性和超順磁性，且對(duì)磁體的包裹率比較高，在外加磁場(chǎng)的作用下進(jìn)行快速靶向釋藥。

1.4 電場(chǎng)敏感智能給藥系統(tǒng)

電場(chǎng)敏感藥物釋放體系是通過電化學(xué)法來控制藥物釋放的體系，在該體系中，藥物包埋于高分子聚合物載體中，在電信號(hào)刺激下，高分子聚合物載體結(jié)構(gòu)發(fā)生變化，從而進(jìn)行藥物的控制釋放。Kaewpirom等［15］在紫外光照射條件下合成了電敏感的互穿聚合物網(wǎng)絡(luò)水凝膠，由聚乙二醇高分子單體和CS構(gòu)成。將該水凝膠放在0.6%NaCl溶液中并施以外加電場(chǎng)，由于電壓引發(fā)離子運(yùn)動(dòng)，水凝膠明顯彎向一邊;移除電場(chǎng)后水凝膠彎向另一邊，且彎曲速度和彎曲變形程度與應(yīng)用電壓的大小成正比。這一性質(zhì)可用于電場(chǎng)驅(qū)動(dòng)的藥物釋放體系，根據(jù)電場(chǎng)的開關(guān)，自動(dòng)控制藥物釋放的通斷。

1.5 光敏感智能給藥系統(tǒng)

光敏感型聚合物分子內(nèi)通常含有對(duì)光敏感的基團(tuán)，當(dāng)受到光刺激時(shí)，凝膠網(wǎng)絡(luò)中的光敏感基團(tuán)可發(fā)生光異構(gòu)化或光解離，引起基團(tuán)構(gòu)象和偶極矩變化，使凝膠溶脹而控制藥物釋放。張海璇［16］通過 N-琥珀酰殼聚糖和4-羧基偶氮苯(AZO)接枝形成光敏感性的高分子材料，將曲酸二棕櫚酸酯包埋在此復(fù)合物材料中制備凝膠小球，該體系在紫外線的作用下發(fā)生反式結(jié)構(gòu)向順式結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)變，加快藥物釋放而達(dá)到治療效果。

1.6 鹽敏感智能給藥系統(tǒng)

鹽敏感性水凝膠指在外加鹽的作用下，凝膠的溶脹率或吸水性發(fā)生突躍性變化，這類水凝膠的正負(fù)帶電基團(tuán)位于分子鏈的同一側(cè)基上，二者可發(fā)生分子內(nèi)和分子間的締合作用。一般由甜菜堿兩性單體共聚交聯(lián)而成，其在鹽溶液中的溶脹行為呈現(xiàn)反聚電解質(zhì)行為，即溶脹比隨外加鹽濃度的增加而增加。Ta等［17］以CS和無機(jī)正磷酸鹽為原料制備了中性鹽敏水凝膠(Chi/DHO)并研究了凝膠行為參數(shù)對(duì)Chi/DHO的影響，發(fā)現(xiàn)一元和三元磷酸鹽對(duì)CS溶液膠凝化無誘導(dǎo)作用，而二堿式磷酸鹽可中和酸性CS，通過調(diào)節(jié)CS和磷酸鹽的濃度控制凝膠化溫度和時(shí)間?？疾煸撃z作為各種治療藥物載體的性質(zhì)，發(fā)現(xiàn)Chi/DHO可延緩異硫氰酸熒光素-葡聚糖、β-乳球蛋白、牛血清白蛋白的釋放，故認(rèn)為Chi/DHO可作為生物材料尤其是蛋白質(zhì)和活細(xì)胞的良好載體。

1.7 葡萄糖敏感智能給藥系統(tǒng)

葡萄糖氧化酶是此體系中最常用的酶，它將葡萄糖氧化為葡萄糖酸，引起環(huán)境pH的改變，從而使pH敏感性聚合物材料敏感環(huán)境pH的改變調(diào)節(jié)胰島素的釋放。Ghanem等［18］以1-乙基-3-(3-二乙基氨基丙基)碳二亞胺為偶聯(lián)劑，將葡萄糖氧化酶的羧基與CS的氨基偶聯(lián)，制備了葡萄糖敏感型聚合物材料，負(fù)載胰島素制成凝膠小球。當(dāng)血糖擴(kuò)散進(jìn)入該小球時(shí)被葡萄糖氧化酶氧化為葡糖酸，體系pH降低，CS響應(yīng)這種pH的變化而發(fā)生凝膠結(jié)構(gòu)變化，聚合物溶蝕，從而釋放胰島素，有效降低血糖水平。

2 多重敏感智能給藥系統(tǒng)

多重敏感的智能高分子載體能對(duì)疾病發(fā)出的各種生物異常信號(hào)作出不同的響應(yīng)，因而在疾病的綜合治療方面更具有優(yōu)越性［19］。

2.1 pH/溫度敏感智能給藥系統(tǒng)

將CS或其衍生物與溫敏性單體材料相結(jié)合可制備pH/溫度雙重敏感的復(fù)合物載體材料，有望用于智能藥物控釋體系。Cai等［20］以CS、N-異丙基丙烯酰胺及硫酸亞鐵銨為原料合成了pH/溫度雙重敏感的水凝膠，它的溶脹度在pH值范圍1～7.8呈下降趨勢(shì)，當(dāng)pH值大于8時(shí)，溶脹度隨著pH值的增大而增加，該系統(tǒng)具有典型的溫度敏感特性。

2.2 pH/離子敏感智能給藥系統(tǒng)

pH/離子刺激響應(yīng)復(fù)合水凝膠作為高分子凝膠中的一類，也是近年來智能給藥載體材料中的又一新興分支。Mahdavinia等［21］在交聯(lián)劑亞甲基雙丙烯酰胺存在下，將丙烯酸和丙烯酰胺的混合物接枝到CS上，合成了pH、離子敏感的智能水凝膠。其在強(qiáng)酸條件(pH＜3)和pH 6～8下溶脹度逐漸上升，在pH 3附近，溶脹度達(dá)到最大值?？疾煸撍z在CaCl2及NaCl溶液中的溶脹度，結(jié)果發(fā)現(xiàn)鹽溶液的不同化合價(jià)決定其溶脹度的改變。用該智能水凝膠負(fù)載藥物可實(shí)現(xiàn)對(duì)生理機(jī)體pH及離子的雙重響應(yīng)性，其應(yīng)用前景誘人。

2.3 pH/磁場(chǎng)敏感智能給藥系統(tǒng)

pH/磁場(chǎng)雙重敏感材料通常是由pH敏感聚合物與適當(dāng)?shù)拇藕?Fe3O4)共同制備而成的。藥物可在外加磁場(chǎng)作用下濃集于靶點(diǎn)發(fā)揮療效，且具有pH響應(yīng)特性。在最近的報(bào)道中，Wang等［22-23］通過離子間的相互作用，將Fe3O4納米顆粒及阿苯達(dá)唑包埋于海藻酸鈣網(wǎng)絡(luò)結(jié)構(gòu)中，表面包衣CS膜制備pH敏感阿苯達(dá)唑磁性凝膠小球。所得小球平均粒徑大約為1 mm，具有超順磁性及磁場(chǎng)響應(yīng)性?？疾煸摯判孕∏虻膒H敏感性，發(fā)現(xiàn)在前2 h內(nèi)，阿苯達(dá)唑在pH 1.5的介質(zhì)中僅釋放36.36%，而在pH 6.8的介質(zhì)環(huán)境中釋放明顯增加(60.61%)。該磁性凝膠小球能成功輸送藥物到達(dá)腸道，并在外磁場(chǎng)作用下，將載體定向于靶區(qū)，使所含藥物定位釋放，延長其作用時(shí)間。Liu等［24］制備了負(fù)載抗癲癇藥卡馬西平的N-琥珀酰殼聚糖/海藻酸鈉凝膠小球，結(jié)果證明該載藥系統(tǒng)具有明顯的pH和磁雙重敏感性。

2.4 其他

除了雙重刺激響應(yīng)材料以外，近年來，通過幾種響應(yīng)材料的復(fù)合，一些多重響應(yīng)材料在智能給藥系統(tǒng)也展示了潛在的應(yīng)用前景。俞玫［25］通過接枝共聚反應(yīng)，將CS和聚丙烯酰胺聚合物結(jié)合起來，合成一種新型復(fù)合物水凝膠兼具兩者的優(yōu)點(diǎn)，同時(shí)具有pH、溫度及離子強(qiáng)度敏感性，這將有助于研究藥物的可控釋放，從而構(gòu)筑出一種新型的pH/溫度/離子強(qiáng)度響應(yīng)藥物控制釋放體系。

3 生物傳感器智能給藥系統(tǒng)

目前該領(lǐng)域研究較多的為葡萄糖傳感器，其采用在電極表面上修飾葡萄糖氧化酶的方法來制備，根據(jù)電化學(xué)的原理測(cè)定電極上葡萄糖氧化所產(chǎn)生的微電流來測(cè)得葡萄糖的濃度。Zeng等［26］利用納米金修飾電極后，采用電化學(xué)沉積法將P-苯醌、殼聚糖、葡萄糖氧化酶等共同固定于納米金電極，制備了靈敏度高，抗干擾性好的生物傳感器。CS的加入可保持酶活性，延長傳感器的使用壽命。

4 結(jié)語

CS及其衍生物作為天然高分子載體材料在智能藥物控制釋放領(lǐng)域占有重要的地位，已被廣泛應(yīng)用于溫度、pH、離子、光、電/磁場(chǎng)等敏感性智能釋藥系統(tǒng)的研究，獲得了緩釋、控釋、靶向、生物傳感器釋放藥物的效果，其在組織工程領(lǐng)域也體現(xiàn)出很大的應(yīng)用空間，推動(dòng)了新型藥物研究的快速發(fā)展與進(jìn)步，雖然在CS及其衍生物智能載體材料的研究中取得了一些成果，但依然存在許多不足，如對(duì)葡萄糖、抗原、酶、核酸等生物活性物質(zhì)響應(yīng)以及對(duì)多重刺激信號(hào)響應(yīng)的CS類載體材料研究較少，其體內(nèi)釋藥規(guī)律及相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究也比較少。因此，利用CS及其衍生物作為智能給藥系統(tǒng)的載體，研究開發(fā)響應(yīng)速率高，生物相容性良好和生物可降解的生物信號(hào)多重響應(yīng)型智能釋藥系統(tǒng)，并且加強(qiáng)體內(nèi)釋藥規(guī)律及相關(guān)的動(dòng)物實(shí)驗(yàn)研究將是今后醫(yī)藥研究者關(guān)注的重點(diǎn)。

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