熊英 顧一煌 吳云川

南京中醫(yī)藥大學(xué)第二臨床醫(yī)學(xué)院（南京210023）

自上世紀(jì) 80 年代中期 Murry［1］及 Currie［2］等分別發(fā)現(xiàn)缺血預(yù)適應(yīng)（ischemic preconditioning，IPC）與熱休克反應(yīng)（heat shock response，HSR）具有明顯的心肌保護(hù)作用以來，有關(guān)心肌內(nèi)源性保護(hù)作用的研究已引起了學(xué)術(shù)界的廣泛關(guān)注。調(diào)動(dòng)心肌內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的主要研究措施已從經(jīng)典的IPC拓展到溫度預(yù)適應(yīng)、藥物預(yù)適應(yīng)［3］、遠(yuǎn)隔部位預(yù)適應(yīng)［4，5］、缺血后適應(yīng)［6］、運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)［7，8］等領(lǐng)域。

這些調(diào)動(dòng)心肌內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制的預(yù)處理方式，其本質(zhì)是通過一定的應(yīng)激手段，誘導(dǎo)機(jī)體對(duì)抗惡性環(huán)境的一種內(nèi)源性自身保護(hù)的適應(yīng)過程，具有預(yù)防疾病的意義。目前缺血預(yù)適應(yīng)被認(rèn)為是其中一種最強(qiáng)的缺血保護(hù)措施。但是缺血事件的不可預(yù)見性，限制了缺血預(yù)適應(yīng)的臨床應(yīng)用［9］。藥物副作用較大，尚不能有效地運(yùn)用于臨床［10］。而運(yùn)動(dòng)預(yù)適應(yīng)可能又會(huì)受到運(yùn)動(dòng)能力的限制。正因?yàn)樾募∪毖牟豢深A(yù)見性，故而努力尋找損傷性小且容易為人們自行實(shí)施的預(yù)處理方法才是預(yù)防心肌缺血的最適宜方法，這具有非常重要的臨床防治意義。

“治未病”是中醫(yī)防治疾病的準(zhǔn)則，而“逆針灸”更是“治未病”的主要針灸預(yù)處理手段。明代高武在《針灸聚英》中指出：“無病而先針灸曰逆。逆，未至而迎之也?！痹谥嗅t(yī)古籍中有大量關(guān)于“逆針灸”防病保健的記載，針灸治未病的理論及臨床應(yīng)用受到歷代醫(yī)家的推崇，至今仍以其獨(dú)特的療效保持著旺盛的生命力［11］。近年的研究表明，針灸也可產(chǎn)生獨(dú)立的心肌保護(hù)效應(yīng)。雖然針灸的心肌保護(hù)機(jī)制尚未完全闡明，但由于目前缺血預(yù)適應(yīng)被認(rèn)為是一種最強(qiáng)的缺血保護(hù)措施，所以IPC的機(jī)制研究為探討針灸的心肌保護(hù)機(jī)制提供了思路。

1 心肌缺血預(yù)適應(yīng)

IPC是指一次或者多次短暫缺血，以增強(qiáng)心肌對(duì)其后更長(zhǎng)時(shí)間缺血及再灌注（I/R）損傷的耐受性的現(xiàn)象。1986年，Murry等［1］首次進(jìn)行了報(bào)道并提出了這一概念，隨后國(guó)內(nèi)外圍繞IPC的心肌保護(hù)作用及其機(jī)制在不同種屬的整體動(dòng)物、離體器官及細(xì)胞水平開展了大量研究工作，證實(shí)了IPC可減輕缺血、缺氧、再灌注所致的心肌細(xì)胞壞死和凋亡，降低再灌注導(dǎo)致的心律失常發(fā)生率，加快頓抑心肌的復(fù)蘇，改善微血管灌流，縮小心肌梗死面積等［12］。IPC心肌保護(hù)效應(yīng)分為兩個(gè)時(shí)相：一為早期相保護(hù)，IPC后數(shù)分鐘內(nèi)即出現(xiàn)，持續(xù)2～3 h，這一保護(hù)作用的機(jī)制與局部代謝產(chǎn)物（如腺苷等）、基礎(chǔ)表達(dá)的內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)（如HPS70、Mn-SOD等抗氧化物質(zhì)）以及線粒體ATP依賴性鉀離子（mitoKATP）通道開放等有關(guān)［13，14］；另一為延遲相保護(hù)，又叫第二窗口保護(hù)作用，發(fā)生在IPC 24 h以后，可持續(xù)約72 h。延遲性保護(hù)作用較強(qiáng)，時(shí)間窗較寬，并有可能通過模擬誘導(dǎo)其保護(hù)作用，因而對(duì)其機(jī)制的研究更具有臨床意義。此期的心肌保護(hù)效應(yīng)與心肌細(xì)胞內(nèi)多條生存信號(hào)通路激活導(dǎo)致眾多心肌保護(hù)性蛋白的表達(dá)上調(diào)有關(guān)［15-19］。

IPC的細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)機(jī)制主要涉及觸發(fā)物質(zhì)、中介物質(zhì)和效應(yīng)物質(zhì)3個(gè)基本環(huán)節(jié)［20］。觸發(fā)物質(zhì)主要為內(nèi)源性活性物質(zhì)，如腺苷、阿片肽、緩激肽、去甲腎上腺素、降鈣素基因相關(guān)肽（CGRP）和腎上腺髓質(zhì)素（ADM）等；中介物質(zhì)主要為蛋白激酶，如PKC、PKA、Akt、TyK和MAPK等；效應(yīng)物質(zhì)主要包括ATP敏感鉀通道 （KATP）、線粒體膜通透性轉(zhuǎn)運(yùn)孔（MPTP）、鈉氫交換體（NHE）、縫隙連接蛋白（Cx）、熱休克蛋白（HSP）和抗氧化酶等。

雖然針灸對(duì)心肌細(xì)胞信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑的影響及其作用環(huán)節(jié)尚未完全闡明，但I(xiàn)PC“觸發(fā)物質(zhì)—中介物質(zhì)—效應(yīng)物質(zhì)”這一模式為探討針灸的心肌保護(hù)機(jī)制提供了思路。

2 針灸預(yù)處理的心肌保護(hù)機(jī)制

2.1 針刺預(yù)處理的心肌保護(hù)機(jī)制

2.1.1 針刺預(yù)處理與觸發(fā)物質(zhì)

目前，大多數(shù)學(xué)者認(rèn)為預(yù)處理對(duì)心臟的保護(hù)與心臟釋放內(nèi)源性心肌保護(hù)物質(zhì)有關(guān)，并已證明，腺苷、阿片肽、一氧化氮（NO）、內(nèi)皮素（ET）、CGRP 等均參與預(yù)處理的心肌保護(hù)。有研究表明，針刺預(yù)處理對(duì)心肌的保護(hù)作用也與促進(jìn)內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)的釋放有關(guān)。

嚴(yán)潔等［21］研究證實(shí)，電針“內(nèi)關(guān)”穴可促進(jìn)心肌I/R損傷過程中內(nèi)源性保護(hù)物質(zhì)腺苷及細(xì)胞凋亡調(diào)控基因Bcl-2的釋放和生成，從而在一定程度上對(duì)I/R損傷心肌起保護(hù)作用。陳東風(fēng)等［22］發(fā)現(xiàn)電針“內(nèi)關(guān)”穴能激活內(nèi)阿片肽，通過內(nèi)阿片肽抑制交感神經(jīng)興奮活動(dòng)，增強(qiáng)心肌抵抗缺血的能力；尤行宏等［23］進(jìn)一步證實(shí)電針對(duì)急性心肌缺血電活動(dòng)的改善作用與延髓頭端腹外側(cè)區(qū)內(nèi)源性阿片肽系統(tǒng)的介導(dǎo)有關(guān)。林亞平等［24］發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴可使心肌I/R損傷家兔前列腺E2（PGE2）水平明顯升高，從而對(duì)I/R心肌有明顯的保護(hù)作用。王超等［25］發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴可使心肌I/R損傷模型小鼠心肌組織NO和一氧化氮合酶（NOS）水平增加，改善心肌損傷。 鄭潔等［26］發(fā)現(xiàn)，針刺能夠提高急性心肌缺血大鼠血清NO的含量，降低其血漿ET-1的含量，從而提高NO/ET-1比值，提示針刺可改善急性心肌缺血大鼠的血管內(nèi)皮功能，能在一定程度上糾正內(nèi)皮功能的紊亂。

2.1.2 針刺預(yù)處理與中介物質(zhì)

蛋白激酶C（PKC）是預(yù)適應(yīng)心肌保護(hù)效應(yīng)中重要的中介物質(zhì)之一。目前多數(shù)資料支持PKC是預(yù)處理早期保護(hù)機(jī)制中細(xì)胞信號(hào)傳遞的共同通路，并有研究表明PKC可能還是預(yù)處理延遲保護(hù)機(jī)制中的一個(gè)重要的信號(hào)分子，參與延遲保護(hù)機(jī)制的啟動(dòng)［27］。絲裂素活化蛋白激酶（MAPKs）是細(xì)胞外信號(hào)引起細(xì)胞核反應(yīng)的共同通路。主要包括細(xì)胞外信號(hào)調(diào)節(jié)蛋白激酶（ERKs）、應(yīng)激活化蛋白激酶（SAPK/JNK）和蛋白激酶p38（p38 MAPK）。目前大多數(shù)研究者認(rèn)為，在心肌I/R損傷中，ERK參與的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑主要是促使細(xì)胞存活，抑制細(xì)胞凋亡，起保護(hù)心肌細(xì)胞的作用；而JNK和p38MAPK通路的激活則主要是促進(jìn)細(xì)胞的凋亡［28］。Janus激酶——信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)與轉(zhuǎn)導(dǎo)激活子 （JAK-STAT）途徑廣泛參與細(xì)胞的增殖、分化、凋亡及免疫調(diào)節(jié)等過程，是眾多細(xì)胞因子信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)的重要途徑。大量研究也證實(shí)心肌I/R也與JAK/STAT信號(hào)通路密切相關(guān)，尤其顯示出后者是預(yù)處理的中心環(huán)節(jié)［29-33］。

目前，針刺預(yù)處理對(duì)心肌保護(hù)的PKC、MAPK、JAK/STAT等信號(hào)傳導(dǎo)通路的影響研究還未見到。但是電針對(duì)腦缺血過程中MAPK、JAK/STAT等的研究可以為針刺心肌保護(hù)的研究奠定基礎(chǔ)。沈梅紅等［34］研究表明，腦I/R模型中，大腦皮層和紋狀體細(xì)胞的ERK表達(dá)陽性的細(xì)胞數(shù)均下降，而電針模型大鼠“大椎”、“百會(huì)”穴后，大腦皮層、紋狀體細(xì)胞中ERK表達(dá)陽性的細(xì)胞數(shù)明顯增多。由此推測(cè)，電針對(duì)經(jīng)歷I/R損傷的神經(jīng)元具有保護(hù)作用，并與電針上調(diào)ERK蛋白表達(dá)，促進(jìn)細(xì)胞存活有關(guān)。楊忠華等［35］研究發(fā)現(xiàn)，電針可以通過調(diào)節(jié)MAPK/ERK通路，降低p-ERK在腦缺血早期的表達(dá)，從而改善腦缺血模型大鼠的腦組織損傷。羅文舒等［36］研究表明，電針任督脈治療大鼠局灶性腦缺血，能增強(qiáng)ERK1/2磷酸化入核的過程，從而影響細(xì)胞的生長(zhǎng)和分化。付雷等［37］研究表明，電針對(duì)大鼠局灶性腦缺血的ERK磷酸化起著重要的調(diào)節(jié)作用，并對(duì)缺血性腦損傷有一定保護(hù)作用。

雖然目前還未見有關(guān)針刺對(duì)缺血性損傷中PKC影響的報(bào)道。但張海燕等［38］研究發(fā)現(xiàn)，電針刺激能有效改善老年癡呆大鼠PKC的活性，恢復(fù)細(xì)胞正常的信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)，提高其學(xué)習(xí)記憶能力。這說明，針刺具有調(diào)節(jié)PKC活性的作用，這對(duì)于研究針刺在心肌保護(hù)效應(yīng)中對(duì)PKC的影響有一定參考意義。

2.1.3 針刺預(yù)處理與效應(yīng)物質(zhì)

HSPs是一類結(jié)構(gòu)上高度保守、功能非常多樣的蛋白質(zhì)。在哺乳類細(xì)胞中主要有HSP110、HSP90、HSP70、HSP60、HSP40、HSP27 以及 αβ-晶狀體蛋白等。 眾多研究證實(shí)，HSP90、HSP70、HSP27 以及 αβ-晶狀體蛋白等均具有明顯的心肌保護(hù)作用。這些HSPs通過與其它蛋白質(zhì)相互作用 （即分子伴侶功能），幫助心肌缺血或再灌注損傷中受損蛋白重新折疊，防止變性蛋白質(zhì)聚集，恢復(fù)重要蛋白質(zhì)的結(jié)構(gòu)與功能，從而發(fā)揮心肌保護(hù)作用。HSP70是心臟組織中誘導(dǎo)表達(dá)最多的 HSPs 家族成員［12］。孫忠人等［39］觀察針刺預(yù)處理對(duì)心肌缺血大鼠HSP70的影響，并與缺血預(yù)處理的效果進(jìn)行比較，證實(shí)了針刺預(yù)處理與缺血預(yù)處理均可增加HSP70的表達(dá)，可減輕I/R心肌的損傷。任路等［40］報(bào)道，電針能緩解家兔心肌缺血的癥狀，增強(qiáng)缺血心肌HSP90的表達(dá)，提示針刺“內(nèi)關(guān)”穴對(duì)心肌缺血的保護(hù)作用可能是多靶點(diǎn)、多環(huán)節(jié)的，促進(jìn)保護(hù)性應(yīng)激蛋白（HSP90）的合成是其機(jī)制之一。而曾毅等［41］在對(duì)電針干預(yù)兔脊髓缺血的研究中發(fā)現(xiàn)，重復(fù)電針刺激“足三里”穴行預(yù)處理可減輕隨后的脊髓缺血損害，其機(jī)制可能是缺血前行電針預(yù)處理得到類似缺血預(yù)處理的促HSP90表達(dá)的效應(yīng)，電針加速了脊髓缺血細(xì)胞HSP90基因在轉(zhuǎn)錄和翻譯水平的表達(dá)，從而使HSP90表達(dá)增強(qiáng)，導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞對(duì)缺血產(chǎn)生耐受，起到對(duì)神經(jīng)細(xì)胞的保護(hù)作用。

在心肌再灌注的早期，氧自由基的釋放及抗氧化酶活性降低，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞嚴(yán)重受損［42］。丁奇峰等［43］發(fā)現(xiàn)，溫針灸可明顯提高急性心肌缺血損傷模型大鼠血清及心肌組織SOD活性，降低MDA含量，提高血清及心肌組織的抗氧化能力，減輕脂質(zhì)過氧化損傷。王祥瑞等［44］研究發(fā)現(xiàn)，電針加缺血預(yù)處理能提高SOD活性和降低MDA含量，明顯改善豬心臟I/R損傷。張紅星等［45］研究發(fā)現(xiàn)，電針“內(nèi)關(guān)”穴能顯著降低I/R損傷心肌MDA含量，升高GSH-Px活性，達(dá)到抗I/R損傷的作用。

2.1.4 針刺預(yù)處理與其他機(jī)制

胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的破壞，在再灌注損傷的進(jìn)展中發(fā)揮著重要作用，它在引起肌纖維膜損傷因素中位居第二［46］。近年來不斷發(fā)現(xiàn)針刺參與細(xì)胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)的調(diào)節(jié)，這可能是針刺防治心肌I/R損傷的重要途徑之一。楊孝芳等［47］研究發(fā)現(xiàn)，大鼠I/R后心肌細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度增加，而經(jīng)電針治療的各組細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度低于模型組，提示抑制心肌細(xì)胞內(nèi)鈣超載可能是電針“內(nèi)關(guān)”穴對(duì)I/R損傷心肌保護(hù)的作用機(jī)制之一。田岳鳳等［48］證實(shí)，針刺手厥陰心包經(jīng)穴“內(nèi)關(guān)”、“郄門”穴可提高心肌細(xì)胞肌漿網(wǎng)Ca2＋-ATPase的活性，促進(jìn)Ca2＋-ATPase mRNA基因的表達(dá)，減輕I/R損傷的程度，增強(qiáng)心肌的功能。張金鈴等［49］通過實(shí)驗(yàn)說明，加入針刺血清后，可以使已升高的細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度降低，并認(rèn)為針刺血清中存在著某種活性物質(zhì)可以明顯地降低I/R后細(xì)胞內(nèi)鈣離子濃度，從而為針刺治療疾病作用中體液因素的存在提供了直接依據(jù)。

趙宇輝等［50］通過實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，針刺可使C-fos mRNA增多，使細(xì)胞凋亡減少，且針刺預(yù)處理每日2次組比每日1次組和缺血預(yù)處理更有效，表明針刺能提高心肌抗凋亡能力，進(jìn)而提高心肌組織對(duì)缺血的耐受性，減輕缺血性心肌損傷，達(dá)到預(yù)處理的目的。汪克明等［51］研究證實(shí)，電針可以顯著影響心肌細(xì)胞內(nèi)caspase基因及相似序列的表達(dá)，進(jìn)而影響細(xì)胞的凋亡過程，保護(hù)缺血心肌細(xì)胞。

2.2 艾灸預(yù)處理的心肌保護(hù)機(jī)制

雖然自古醫(yī)家就善用灸法治療心臟疾病，如孫思邈在《備急千金方》中記載到：“心懊憹微痛，煩逆，灸心俞百壯?！?、“心痛暴絞急絕欲死，灸神府百壯，在鳩尾正心有忌。”、“心痛如錐刀刺氣結(jié)，灸膈俞七壯?！钡?，但目前對(duì)于艾灸預(yù)處理心肌保護(hù)機(jī)制的研究并不多。趙宇輝等［50，52］發(fā)現(xiàn)艾灸預(yù)處理對(duì)大鼠I/R心肌細(xì)胞具有保護(hù)作用，其保護(hù)作用與刺激產(chǎn)生更多抗凋亡基因HSP70 mRNA、C-fos mRNA，減少心肌細(xì)胞凋亡有關(guān)，且艾灸預(yù)處理每日2次組比每日1次組和缺血預(yù)處理更有效，表明艾灸能提高心肌抗凋亡能力，進(jìn)而提高心肌組織對(duì)缺血的耐受性，減輕缺血性心肌損傷，達(dá)到預(yù)處理的目的。雖然，艾灸的心肌保護(hù)機(jī)制研究甚少，但艾灸相關(guān)研究卻能為其奠定一定基礎(chǔ)。如華金雙等［53］研究顯示，艾灸預(yù)處理組和缺血預(yù)處理組均能提高全腦缺血大鼠SOD活性，降低MDA含量，提示缺血預(yù)處理和艾灸預(yù)處理可通過增強(qiáng)內(nèi)源性抗氧化酶的活性，對(duì)缺血缺氧腦組織起保護(hù)作用。唐照亮等［54］在研究艾灸活血化瘀作用的機(jī)理時(shí)發(fā)現(xiàn)，艾灸能降低模型ET水平，提高NO水平，降低ET/NO比值，因而降低其血管的緊張度，減輕缺血缺氧狀態(tài)，改善其內(nèi)分泌細(xì)胞的分泌功能，有利于血液流變性的好轉(zhuǎn)，緩解血瘀證的嚴(yán)重度。譚琳鎣等［55］研究表明，溫和灸腎俞穴能降低自然衰老大鼠肝組織Rb、P53 mRNA及蛋白表達(dá)，增強(qiáng)Bcl-2、PKC mRNA及蛋白表達(dá)。這些說明，艾灸具有調(diào)節(jié)內(nèi)源性心肌保護(hù)物質(zhì)和PKC活性的作用，這對(duì)于研究艾灸的心肌保護(hù)效應(yīng)有一定參考意義。

3 針灸預(yù)處理的心肌保護(hù)應(yīng)用前景

從近年來針灸預(yù)處理的心肌保護(hù)研究來看，針刺和艾灸預(yù)處理對(duì)于缺血心肌均具有一定的保護(hù)作用。但由于缺血的不可預(yù)見性，所以目前研究還多停留在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)階段。如何使針灸預(yù)處理走向臨床，并進(jìn)行循證臨床研究將是非常關(guān)鍵的內(nèi)容。目前，有關(guān)針刺預(yù)處理的研究顯著多于艾灸預(yù)處理，且對(duì)預(yù)處理中早期和晚期保護(hù)相中均有重要中介作用的PKC的影響還未見研究報(bào)道。著手針刺和艾灸對(duì)預(yù)處理PKC等中介物質(zhì)影響的研究將有利于闡釋它們的作用機(jī)理。而從預(yù)處理的實(shí)施上來說，艾灸相對(duì)于針刺而言，是一種對(duì)機(jī)體損傷更小、更加安全且方便實(shí)施的預(yù)處理手段，所以基于艾灸對(duì)心肌具有保護(hù)作用的基礎(chǔ)出發(fā)，深入探索其效應(yīng)機(jī)制及更有效的實(shí)施方式，對(duì)于臨床上急慢性心肌缺血的防治有重要意義。

就臨床上心肌缺血的不可預(yù)見性而言，運(yùn)動(dòng)性心肌損傷則相對(duì)是可預(yù)見的。在競(jìng)爭(zhēng)日益激烈的競(jìng)技體育運(yùn)動(dòng)中，持續(xù)大強(qiáng)度運(yùn)動(dòng)和急性力竭運(yùn)動(dòng)等超負(fù)荷訓(xùn)練必不可少。但超負(fù)荷的訓(xùn)練，運(yùn)動(dòng)量可能接近極度的疲勞或力竭，也是導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)員猝死的原因之一［56，57］。研究認(rèn)為長(zhǎng)時(shí)間大強(qiáng)度的運(yùn)動(dòng)和急性力竭性運(yùn)動(dòng)，均可導(dǎo)致運(yùn)動(dòng)性疲勞和運(yùn)動(dòng)性心肌損傷的發(fā)生，心肌出現(xiàn)脂質(zhì)過氧化加強(qiáng)、Ca2+超載等現(xiàn)象，由于Ca2+超載是心肌I/R損傷的重要機(jī)制之一，其改變與運(yùn)動(dòng)后心肌損傷的時(shí)相性變化一致，與臨床上I/R損傷的特點(diǎn)相似，故這種心肌損傷又稱為運(yùn)動(dòng)性I/R損傷［58］。心臟是運(yùn)動(dòng)中重要的限力因素，所以如何減輕或預(yù)防運(yùn)動(dòng)性心肌損傷在運(yùn)動(dòng)訓(xùn)練中具有重要意義。

已有研究表明，針刺和艾灸能提高力竭運(yùn)動(dòng)后大鼠心肌的內(nèi)分泌功能和抗氧化能力，從而對(duì)心肌損傷具有一定的預(yù)防作用［59-61］。作為安全且方便實(shí)施的預(yù)處理手段，針刺和艾灸無疑可以在運(yùn)動(dòng)場(chǎng)上發(fā)揮更多的作用。

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