尤 玥 李子建

阿爾茨海默病(AD)的主要神經(jīng)病理學特征包括神經(jīng)元的減少及老年斑(senile plaque，SP)和神經(jīng)元纖維纏結(jié)(neurofibrillary tangles，NFTs)的出現(xiàn)。病患表現(xiàn)出與自身年齡和受教育程度不相符的認知功能嚴重損傷和日常生活能力慢性退行，常伴有各種神經(jīng)精神癥狀和行為能力障礙，給家庭和社會帶來沉重的經(jīng)濟負擔。因其發(fā)病率逐年增加，已成為許多國家主要的公共衛(wèi)生問題。據(jù)統(tǒng)計，全球目前超過7000萬人有不同程度的癡呆，其中AD超過50%［1］。美國著名精神科專家Petersen［2］于1996年提出輕度認知障礙(MCI)，隨著對AD了解的逐漸深入，MCI被許多學者認為是AD的極早期階段，代表了正常老齡化向癡呆的過渡狀態(tài)，與AD的密切關(guān)系備受人們關(guān)注。

1.事件相關(guān)電位N400

MCI具有可逆性，因此，盡早確診非常迫切和必要。目前，量表、臨床表現(xiàn)及一系列神經(jīng)心理學測試已成為MCI的主要臨床診斷依據(jù)。以事件相關(guān)電位N400為指標研究老年MCI患者N400的特點及臨床價值，可以為AD的早期診斷提供一定的幫助。事件相關(guān)電位(ERP)技術(shù)是利用固定刺激-反應(yīng)的鎖時關(guān)系，從頭顱表面記錄到的大腦的特殊的誘發(fā)電位。N400是一種與語言認知事件相關(guān)的內(nèi)源性成分，它反映的語言相關(guān)的認知活動可作為評價大腦高級心理活動的客觀指標［3］。與其相關(guān)的違例實驗［4］的結(jié)果提示了MCI患者的語言認知能力低于常人，進而推測MCI患者可能存在腦部氧代謝障礙，糖代謝障礙或血流灌注不足等癥狀，從而使患者腦神經(jīng)元受損，神經(jīng)突觸聯(lián)系減少，神經(jīng)電活動傳導(dǎo)速度減慢，語言存儲過程延遲，認知難以達到所需深度，提取的相應(yīng)信息量減少，記憶能力減退。

2.糖尿病

認知功能損害的影響因素眾多，高脂血癥、冠心病、房顫、吸煙飲酒、肥胖、心臟病，甚至還有受教育程度。糖尿病也是危險因素之一。40余年來，國外進行了眾多的流行病學調(diào)查，然而糖尿病與AD之間的關(guān)聯(lián)性在流行病研究領(lǐng)域尚無定論。在基礎(chǔ)研究領(lǐng)域，許多研究認為糖尿病能引起AD的發(fā)病，其原理是通過高血壓和高血脂的合并引起血管的改變，同時高血糖還能對腦和血管產(chǎn)生直接的損害，又由于產(chǎn)生了胰島素抵抗的現(xiàn)象使胰島素的傳導(dǎo)通路發(fā)生改變，胰島素直接改變了突觸的可塑性和學習記憶［5，6］，或?qū)е律窠?jīng)元線粒體功能紊亂引起大腦退行性疾病［7］。還有基礎(chǔ)研究認為糖尿病與腦梗死有關(guān)，而與AD的病理改變無關(guān)［8］。近幾十年來，有調(diào)查研究表明糖尿病與AD成正相關(guān)，也有調(diào)查表明糖尿病與癡呆成正相關(guān)而與AD無關(guān)，但都因考慮因素不夠充分而致使結(jié)果不可靠。由于糖尿病是各類MCI的危險因素，而MCI又有可能是AD的過渡狀態(tài)，故有學者認為與AD有一定的相關(guān)性，并對其開展研究。然而糖尿病與AD是否相關(guān)、關(guān)聯(lián)程度如何，仍難以定論。

3.載脂蛋白Eε4

此外，載脂蛋白E(ApoE)基因多態(tài)性與MCI和AD易感性也存在一定的關(guān)系。ApoE在腦中主要由星形膠質(zhì)細胞產(chǎn)生，以膽固醇和脂質(zhì)蛋白轉(zhuǎn)運的方式調(diào)節(jié)突觸的重塑及細胞間的物質(zhì)交換，并對Aβ的聚集和清除有調(diào)節(jié)作用［9］。ApoE的不同亞型對腦中脂質(zhì)代謝調(diào)節(jié)存在差異，這可能與ε4基因增加MCI與AD發(fā)病風險的機制相關(guān)。MCI向AD的轉(zhuǎn)化率很高，且ApoEε4基因是目前最重要的散發(fā)性AD易感基因，因此ε4基因可能與MCI密切相關(guān)。Farlow等［10］對494例MCI患者的研究發(fā)現(xiàn)，ε4基因攜帶者海馬區(qū)體積更小，認知功能更差，病理變化與AD相似。亦有研究證明MCI患者中ε4攜帶者轉(zhuǎn)化為AD的概率更高［11］。以上證據(jù)可說明ε4基因可促使MCI患者進展為AD，并且導(dǎo)致了MCI向AD的高轉(zhuǎn)化率。因此MCI可能并非AD的獨立危險因素，兩者的遺傳學差異有待進一步的研究。ε4基因作為AD的危險因素，亦能增加MCI的發(fā)病風險，同時促進MCI認知功能惡化［12］。許多研究結(jié)果表明，ε4基因是MCI和AD共同的危險因素，這與其他AD或MCI的研究報道相一致［13］。

4.錯誤記憶

如今，對于AD患者記憶損傷的研究不僅僅局限于記憶力減退的方面，還關(guān)注相關(guān)的錯誤記憶。DRM范式作為現(xiàn)階段AD患者錯誤記憶研究領(lǐng)域中最主要和最常用的范式越來越多地被廣大研究者所使用。早期，Budson 等［14，15，16］以及Watson等［17］人通過對標準DRM范式的利用進行研究發(fā)現(xiàn)，雖然AD患者正確記憶功能較差，但錯誤記憶卻較少產(chǎn)生。隨著對DRM范式及其變式的開發(fā)利用，研究者又設(shè)計了一些本質(zhì)為降低任務(wù)難度的實驗程序，如特異性啟發(fā)和重復(fù)學測次數(shù)。然而研究者發(fā)現(xiàn)，降低任務(wù)的難度可以減少正常老年人與年輕人的錯誤記憶，卻使AD患者的錯誤記憶增加。這是因為正確記憶基于細節(jié)記憶和要義記憶，而錯誤記憶只基于要義記憶，AD患者的要義記憶受損，即發(fā)現(xiàn)或概括一些信息的共性，并將這些抽象的共性信息進行編碼，保持的能力受損［15，18］，因而出現(xiàn)了上述結(jié)果?，F(xiàn)有研究對要義記憶受損機制尚未明確，對AD患者錯誤記憶研究結(jié)果的應(yīng)用也不是很充分。未來的相關(guān)研究可以用行為實驗控制某一認知過程，考察其他認知功能的損害對結(jié)果影響，或者利用統(tǒng)計學方法，量化可能對結(jié)果產(chǎn)生影響的認知功能及其受損程度，進而利用回歸法分析不同認知功能的受損對于AD患者錯誤記憶表現(xiàn)的貢獻大小。

5.小結(jié)

MCI作為介于正常衰老與癡呆之間的認知功能缺損狀態(tài)，癥狀不明顯，尤其是除記憶減退外的其他認知功能的衰退，必須通過多種神經(jīng)心理學評價工具才可探測。近年來研究發(fā)現(xiàn)，對于較單純的記憶損害者而言，高級語言功能、視空間和執(zhí)行功能、注意力等認知功能受損的老年MCI患者是具有更高的AD轉(zhuǎn)化率的高危人群［19，20］。因此盡早對 MCI患者確診和給予治療干預(yù)非常必要。然而關(guān)于對MCI進行干預(yù)治療還處在探索階段，隨著人口老齡化，癡呆患者將會日益增多，為了更好地做到對AD的預(yù)防和早期干預(yù)，MCI的發(fā)展研究值得關(guān)注。

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