王莉明

(浙江省臺州市椒江區(qū)海門街道衛(wèi)生院 浙江臺州 318000)

類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以關(guān)節(jié)病變?yōu)橹鞯穆匀硇宰陨砻庖呒膊?以關(guān)節(jié)受累為特征,早期為游走性關(guān)節(jié)疼痛和功能障礙,晚期則表現(xiàn)為關(guān)節(jié)僵直,畸形,甚者廢而不用。目前尚無特異治療,其發(fā)病率、致殘率均很高,嚴(yán)重危害人民的健康,祖國醫(yī)學(xué)運(yùn)用中藥、理療、礦泉浴等外治法來治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎已取得了初步成效。雖然RA的病因仍不十分清楚,但隨著醫(yī)學(xué)研究的深入,使RA的治療手段和藥物選擇更具靈活但人們對其發(fā)病的分子機(jī)理已有了一定的新認(rèn)識并開發(fā)出一些新藥,提出了新的治療策略。本文就RA的治療方法做一簡要總結(jié)及展望,以期今后更好拓寬對此病的治療思路。

1 傳統(tǒng)中醫(yī)治療

1.1 中藥外治法

1.1.1 中藥敷搽法 外用藥物直接作用于局部,能“切于皮膚,徹于肉理,攝于吸氣,融于滲液”,并隨其用藥拔毒氣外治,抑毒氣以內(nèi)消,能扶正氣,通營衛(wèi),調(diào)升降,理陰陽,安五臟”。杜氏等用消痹膏(由雷公藤、生川烏、細(xì)辛、黃柏、血竭等藥物組成)貼敷101例寒熱錯雜型RA病人,將消痹膏適當(dāng)加溫,變軟后貼患處,7d換藥1次,14d為1療程,觀察2個療程,顯效率為36.63%,有效率為51.92%。

1.1.2 中藥熏洗法 熏洗的機(jī)理是利用藥物作用及物理濕熱作用使機(jī)體免疫功能增強(qiáng),產(chǎn)生抗炎鎮(zhèn)痛的效果,促使炎癥及代謝產(chǎn)物的吸收。王氏應(yīng)用中藥熏蒸治療痹證152例病人,用生川烏、生草烏、馬錢子、羌活、麻黃、防風(fēng)、雞血藤、細(xì)辛等藥物放入熏蒸機(jī)加水通電煮沸,將汽箱內(nèi)溫度調(diào)至38℃～42℃,讓病人光身進(jìn)入汽箱躺好,每次20～30min,每日1次,10d為1療程,總有效率為96.67%。

1.1.3 藏藥浴法 藏醫(yī)藥是祖國醫(yī)學(xué)的一部分,長期以來一直公認(rèn)對慢性疾病的療效好,特別是用藏藥浴治療類風(fēng)濕病人,效果顯著。劉氏等用藏藥浴治療50例RA病人,取藏藥復(fù)方五根散、驅(qū)黃水散并倒入麝香酒,攪勻,水溫調(diào)為38～42℃進(jìn)行藥浴,療程半個月～15個月,有效率達(dá)96.20%,并對治療前后進(jìn)行免疫觀察,結(jié)果表明,經(jīng)用藏藥治療后RF滴度下降及轉(zhuǎn)陰者36例,占72.00%,IgG、IgA、IgM顯著降低。

1.2 中藥內(nèi)治法治療RA中藥單體的研究

1.2.1 雷公藤多苷 雷公藤多苷自1984年批準(zhǔn)生產(chǎn)以來,一直用于治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和抗移植排斥,雷公藤甲素(雷公藤內(nèi)酯二醇,triptolide)被認(rèn)為是其主要活性成分。臨床主要應(yīng)用于急性期,用量30～60mg/d,1～2周起效,可以明顯改善患者關(guān)節(jié)癥狀,幫助減少糖皮質(zhì)激素治療的使用,但對生殖系統(tǒng)的毒性和較大的副作用又限制其使用范圍及療程。

1.2.2 白芍總苷 白芍總苷(TGP)是從中藥白芍根中提取的有效組分,主要含芍藥苷、羥基芍藥苷、芍藥花苷、芍藥內(nèi)酯苷和苯甲酰芍藥苷等成分,具有多途徑抑制自身免疫反應(yīng)以及抗炎、止痛、保肝的作用。TGP對機(jī)體異常的免疫功能具有雙相調(diào)節(jié)作用,已作為第一個免疫調(diào)節(jié)劑用于RA的臨床治療,用量主張1200～1800mg/d。適用于早期、輕癥以及不耐受DMARDs副作用的RA病例,其副反應(yīng)少,對RA有確切療效并顯示出良好應(yīng)用前景。

2 西醫(yī)治療類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎

2.1 非類固醇抗炎藥

非類固醇抗炎藥(nonsteroidal anti2inflammatory drugs,NSAID)是傳統(tǒng)治療RA“金字塔”方案中使用的一線藥物,NSAID可以非常迅速有效地緩解關(guān)節(jié)炎癥狀,但不能抑制骨關(guān)節(jié)的損害過程,并且其較大的胃腸道副作用使長期應(yīng)用受到限制。當(dāng)前RA治療方案中NSAID只是作為幫助緩解癥狀的輔助治療藥物使用。隨著NSAID研究的深化,將NSAID分為環(huán)氧化酶(cyclooxygenase,COX)21特異性、COX非特異性、COX22優(yōu)先和COX22特異性4種類型,傳統(tǒng)的NSAID如阿司匹林等大部分藥物屬前二者,近年來低毒高效的后二者對臨床產(chǎn)生深遠(yuǎn)影響。其中COX特異性抑制劑抑制COX22能力比COX21強(qiáng)100倍以上,代表藥物有塞來昔布和羅非昔布;COX2優(yōu)先指抑制COX22和COX21能力介于非特異性COX抑制劑和COX22特異性抑制劑之間的藥物,主要有美洛昔康和尼美舒利。值得注意的是,選擇性COX22抑制劑隨著劑量增加會出現(xiàn)療效的平臺,而且至今未發(fā)現(xiàn)NSAID對RF,ESR,CRP等實驗室指標(biāo)有改善作用。

2.2 改變病情藥

改變病情藥(disease2modifying anti2rheumatic drugs,DMARDs)曾作為RA傳統(tǒng)二線藥物,而今風(fēng)濕界就RA在確診后盡早使用DMARDs已形成共識。常用的DMARDs有甲氨喋呤(MTX),羥氯喹(HCQ),柳氮磺胺吡啶(SASP),來氟米特(Leflunomide),etanercept和infliximab。北美學(xué)者首選MTX,必要時MTX聯(lián)合其他藥物治療。近年更多的研究肯定了MTX的中心地位。多數(shù)風(fēng)濕病學(xué)者主張每周1次的715mg初始劑量,無明顯不良反應(yīng)則根據(jù)病情逐漸增加215～510mg/周,直到病情得到控制或因毒副反應(yīng)不能耐受為止,多數(shù)治療劑量在715～20mg/周。MTX在DMARDs中屬起效快的藥物,一般在4～12周起效,且療效毒副反應(yīng)與劑量呈平行關(guān)系,靜脈使用時表現(xiàn)更顯著。

2.3 糖皮質(zhì)激素

糖皮質(zhì)激素(CS)治療RA已有50年經(jīng)驗積累,基于其風(fēng)險/效益比的研究結(jié)果對立的結(jié)論較多,糖皮質(zhì)激素在臨床應(yīng)用尚有諸多限制。目前比較認(rèn)同的全身應(yīng)用的適應(yīng)證是:(1)下臺階方案中作為“橋梁”作用控制滑膜炎。(2)急性發(fā)作時不定期小劑量使用。(3)重要臟器受累及關(guān)節(jié)外血管炎沖擊治療。

3 治療RA的新的思路及可行性研究藥物

3.1 CD20單抗

作為B細(xì)胞特異性抗原,絕大部分CD20分布于B淋巴細(xì)胞表面,影響B(tài)細(xì)胞激活、識別、及細(xì)胞周期從G1期到S期的進(jìn)展。因此,CD20對B細(xì)胞的增殖與分化有十分重要的作用。一種鼠人型的抗CD20的單克隆抗體利妥昔單抗(rit uximab,RTX,美羅華)可以選擇性的大量清除B細(xì)胞。1997年獲美國FDA批準(zhǔn)用于治療人類惡性、頑固性濾泡低分化非霍奇金淋巴瘤,療效尚令人滿意。目前,許多學(xué)者又將該藥試驗性地推廣用于治療系統(tǒng)性紅斑狼瘡(systemic lup useryt hemato2sus,SL E)及類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎(rheumatoid art hritis,RA)等其他自身免疫病。利妥昔單抗治療RA:2004年Edwords等報道了RTX治療RA的隨機(jī)、雙盲對照研究的結(jié)果。在這項共有161例患者參加,所有患者均為活動期,且對先前的改善癥狀的抗風(fēng)濕藥治療無效。患者被隨機(jī)分為單用甲氨蝶呤(met hot rexate,MTX)對照組、單用RTX組、RTX加環(huán)磷酰胺(cyclop hosp ha2mide,CTX)組和RTX加MTX組。所有RTX的用量均為1000mg/次,每2周靜滴1次,共2次。

3.2 腫瘤壞死因子受體(tumor necrosis factorreceptor,TNFR)與Fc的融合蛋白

TNFR與Fc的融合蛋白是將TNF受體膜外區(qū)與抗體的Fc段連接形成的融合蛋白,既可與TNFα結(jié)合,又增加了穩(wěn)定性,而且通過Fc段可形成二聚體,比天然出現(xiàn)的單體受體對TNFα有更大的親和力。經(jīng)過近年的研究,商品化的TNFR2Fc融合蛋白,稱為益賽普(Etanercept),已被FDA批準(zhǔn)上市,用于治療RA、強(qiáng)直性脊椎炎和抑制銀屑病患者的骨和關(guān)節(jié)損傷。益賽普對RA和強(qiáng)直性脊椎炎的治療效果已為多個研究小組的臨床試驗充分證實,應(yīng)用益賽普治療最常見的副作用為輕度的注射部位反應(yīng)和輕度的上呼吸道癥狀,罕見病例可感染結(jié)核或者發(fā)生淋巴瘤,具體機(jī)制尚有待進(jìn)一步的研究。

綜上所述,近年來運(yùn)用多種方法和藥物對治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎取得了較為明顯的進(jìn)展和治療效果。特別是傳統(tǒng)藥物的聯(lián)合使用,尤其以我國傳統(tǒng)中藥的自身毒副作用小等優(yōu)點(diǎn)是治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎不可多得的一條路徑。加之一些新藥的開發(fā)和應(yīng)用使得類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的治療多樣化,而且有證可循。因此采用中西結(jié)合、內(nèi)外結(jié)合治療、藥物與非藥物治療的綜合手段,是尋找治療類風(fēng)濕關(guān)節(jié)炎的最佳出路。

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