葛 敏

(天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 300451)

支氣管哮喘治療進(jìn)展

葛 敏

(天津市濱海新區(qū)塘沽中醫(yī)醫(yī)院內(nèi)科 300451)

支氣管哮喘(簡稱哮喘)是由多種細(xì)胞(如嗜酸粒細(xì)胞、肥大細(xì)胞、T細(xì)胞、中性粒細(xì)胞、氣道皮細(xì)胞等)和細(xì)胞組分參與、以氣道高反應(yīng)為主要病理生理特征的氣道慢性特殊性炎癥性疾病。其病因與發(fā)病機(jī)制復(fù)雜。個(gè)體變應(yīng)性體質(zhì)及環(huán)境因素是其發(fā)病的主要危險(xiǎn)因素，氣道的變應(yīng)性炎癥是其發(fā)病的中心環(huán)節(jié)。目前治療哮喘的藥物種類較多，現(xiàn)將有關(guān)藥物治療進(jìn)展綜述如下。

支氣管哮+喘;藥物治療;進(jìn)展

1 支氣管舒張藥

1.1 β2受體激動劑(SABA)主要通過作用于呼吸道的β2受體，激活腺苷酸環(huán)化酶，使細(xì)胞內(nèi)的環(huán)磷腺苷含量增加，游離Ca2減少，從而迅速松馳支氣管平滑肌，還能促進(jìn)粘液分泌與纖毛清除功能;且具有一定的抗炎作用如阻止肥大細(xì)胞釋放介質(zhì)，阻止白三烯組胺等引起的支氣管粘膜微血管滲漏等，與糖皮質(zhì)激素具有協(xié)同作用［1］。β2受體激動劑是控制哮喘急性發(fā)作的首選藥物。聯(lián)合吸入β2受體激動劑能取得更好的支氣管舒張作用，降低住院率。特別是聯(lián)合長效β2受體激動劑(LABA)可以降低哮喘發(fā)作頻率及減少SABA用量，改善哮喘患者的肺功能。但是隨著沙美特羅多中心研究(SMART)結(jié)果的公布，SABA在哮喘治療地位中的安全性應(yīng)該重新評價(jià)［2］。哮喘治療受β2受體多態(tài)性的影響:通過研究發(fā)現(xiàn)，規(guī)則使用SABA哮喘發(fā)作次數(shù)反而增加。對β2受體分子結(jié)構(gòu)的深入研究顯示，患者的分子結(jié)構(gòu)各不相同，如果第16位氨基酸為甘氨酸/甘氨酸(Gly/Gly)純合子，即使規(guī)則使用SABA也不會引起哮喘發(fā)作增加;如果為精氨酸/精氨酸(Arg/Arg)純合子，規(guī)則使用SABA治療的最初2周清晨峰流速(PEF)迅速改善，但2周后逐漸下降，可導(dǎo)致哮喘病情加重，引起急性發(fā)作，使患者的肺功能逐漸惡化。對于這種Arg/Arg純合子表型者可吸入抗膽堿藥物［3］。研究結(jié)果顯示規(guī)則使用沙美特羅組哮喘相關(guān)的病死率顯著高于安慰劑組，長期使用LABA的安全性備受關(guān)注［2，4］。GINA2006進(jìn)一步強(qiáng)調(diào)長效β2受體激動劑不應(yīng)單獨(dú)用于哮喘的治療;其不再被推薦為任何一個(gè)步驟的聯(lián)合用藥，除非與適當(dāng)劑量的ICS合用［5］。β2受體激動劑的主要不良反應(yīng)是骨骼肌震顫，快速型心律失常、低鉀血癥等，停藥后可好轉(zhuǎn)。

1.2 抗膽堿能藥物 為膽堿能受體(M)受體拮抗劑，通過抑制乙酰膽堿釋放，阻斷節(jié)后迷走神經(jīng)通路，降低迷走神經(jīng)興奮性而起舒張支氣管平滑肌的作用。常用的藥物有:異丙托溴胺、噻托溴胺等。異丙托溴銨是治療哮喘急性發(fā)作的吸入型抗膽堿能藥物，其支氣管擴(kuò)張作用不如β2顯著，吸入后30分鐘起效，持續(xù)作用約6小時(shí)。新型長效抗膽堿藥噻托溴胺選擇作用于副交感神經(jīng)的毒蕈堿受體亞型M1、M3受體，提高對M1和M3受體的選擇性而延長了作用時(shí)間，避免了因M2受體阻斷而導(dǎo)致的唾液分泌和瞳孔散大等副作用。噻托嗅胺可與M2受體解離迅速，與M1、M3受體解離緩慢，避免了因長時(shí)間阻斷M2受體而導(dǎo)致乙酰膽堿釋放增加，引起支氣管擴(kuò)張效應(yīng)減弱，且該藥作用持續(xù)時(shí)間長，有研究表明吸人噻托溴胺可在哮喘病人中拮抗膽堿激發(fā)試驗(yàn)3天以上。噻托溴銨每日僅應(yīng)用1次，比異丙托溴銨每天3～4次用藥方便，其持久的支氣管舒張作用可以改善夜間支氣管收縮癥狀。近年來對這類藥物的深入研究發(fā)現(xiàn)它還具一定的抗炎作用［4］。聯(lián)用抗膽堿藥和β2受體激動劑可以產(chǎn)生協(xié)同作用。

1.3 茶堿類藥物由于茶堿類藥物既沒有受體激動劑所具有的快速支氣管擴(kuò)張作用，也沒有皮質(zhì)激素那樣強(qiáng)大的抗炎作用，而且具有非常顯著的不良反應(yīng)，很多國家把茶堿作為一種輔助治療。但是隨著其在抗炎、免疫調(diào)節(jié)及氣道重建中的作用的證實(shí)，促使人們對茶堿在哮喘治療中的作用進(jìn)行重新評價(jià)。雖然其治療的真正分子機(jī)制尚未闡明［6］，但很多臨床研究顯示，應(yīng)用緩釋型茶堿可有效控制哮喘癥狀和改善肺功能，由于它持續(xù)時(shí)間長，因而在控制夜間哮喘中十分有益。常用的藥物有:氨茶堿、二羥丙茶堿、茶堿緩釋片、茶堿控釋片等。茶堿的治療劑量和中毒劑量較接近，因此臨床上使用氨茶堿時(shí)最好能夠進(jìn)行血藥濃度監(jiān)測?？箽獾雷儜?yīng)性炎癥藥。

2 治療效果

2.1 糖皮質(zhì)激素在哮喘治療中的地位逐漸得到肯定，也是到目前為止控制氣道炎癥最有效的藥物［7，8］，可調(diào)控靶細(xì)胞的 用轉(zhuǎn)錄，抑制多種炎性細(xì)胞的活化及炎性因子的生成和釋放，減少微血管的滲漏，提高受體的敏感性，進(jìn)而預(yù)防氣道重塑。臨床上應(yīng)用糖皮質(zhì)激素主要有全身應(yīng)用和吸入應(yīng)用兩種方法，全身用藥主要用于中、重度急性發(fā)作的哮喘，常用藥物有地塞米松、強(qiáng)的松、甲基強(qiáng)的松龍等。糖皮質(zhì)激素吸入治療是哮喘抗炎治療和長期維持治療最主要的方法，目前常用于吸入治療的糖皮質(zhì)激素有丙酸倍氯有米松、氟替卡松、布地奈德，借助MDI或干粉劑吸入治療。常用劑量為400－800微克/天。吸入用藥主要作用于呼吸道局部，所用劑量較少，藥物進(jìn)入血液后既在肝臟迅速滅活，全身不良反應(yīng)較少發(fā)生，故更使用于慢性哮喘的長期治療。吸入型糖皮質(zhì)激素(ICS)主要的不良反應(yīng)為局部反應(yīng)，表現(xiàn)為喉部刺激和咳嗽、口咽部念珠菌病及聲嘶，吸藥后漱口或用貯霧罐吸入可防止這些副作用發(fā)生。

2.2 白三烯受體拮抗劑白三烯受體拮抗劑是新一代非皮質(zhì)激素類抗炎藥物，能選擇性地抑制氣道平滑肌中自三烯多肽的活性，并能有效預(yù)防和抑制白三烯導(dǎo)致的血管通透性增加、氣道嗜酸粒細(xì)胞浸潤及支氣管痙攣，減少氣道因變應(yīng)原刺激引起的細(xì)胞和非細(xì)胞性炎癥物質(zhì)，能抑制氣道高反應(yīng)性.對二氧化硫、運(yùn)動和冷空氣等刺激及各種變應(yīng)原引起的速發(fā)性和遲發(fā)性哮喘反應(yīng)均有抑制作用。目前臨床上常用的白三烯受體拮抗劑主要為扎魯司特和孟魯司特，還有白三烯合成抑制劑(齊留通)。白三烯受體拮抗劑還可以減少中至重度哮喘患者ICS的用量，提高哮喘的控制率［9］。有研究發(fā)現(xiàn)白三烯受體拮抗劑治療吸煙的哮喘患者的療效優(yōu)于非吸煙者［10］。齊留通(zileuton)是5一脂氧合酶抑制劑，該藥是一種高選擇性5－脂氧合酶抑制劑，可以減少白三烯的生成，從而改善哮喘患者氣道炎癥、水腫、支氣管平滑肌收縮及黏液高分泌。其不良反應(yīng)與白三烯受體拮抗劑相似，但長期應(yīng)用可致肝功能改變、轉(zhuǎn)氨酶升高，偶見黃疸性肝炎，停藥后均可恢復(fù)正常［11］。

2.3 色甘酸鈉和奈多羅米色甘酸鈉和奈多羅米是一種獨(dú)特的非激素類吸入抗炎劑，確切作用機(jī)理還未被完全揭示，認(rèn)為最終共同的作用環(huán)節(jié)是阻滯肥大細(xì)胞的活化。奈多羅米的療效優(yōu)于色甘酸鈉。這類藥物安全性高，多用于兒童哮喘，尤其對于運(yùn)動相關(guān)性哮喘有效［12］。有研究認(rèn)為對于哮喘兒童，盡早吸人色苷酸鈉有可能比ICS治療獲得更好的臨床療效［13］。對于大劑量ICS治療控制不佳的成人重度哮喘患者，聯(lián)合吸人色苷酸鈉后能改善其臨床癥狀和肺功能［14］。色甘酸鈉主要用于哮喘的預(yù)防，其不良反應(yīng)少，偶爾咽部不適、胸悶、皮疹。

3 其它治療方法

3.1 靶向治療奧馬佐單抗(omalizumab)是目前已研制成功的供人體使用的重組抗體免疫球蛋白E(IgE)單克隆抗體，它能夠與肥大細(xì)胞和嗜酸粒細(xì)胞(EOS)表面受體結(jié)合，預(yù)防炎性介質(zhì)前體的釋放，減少過敏反應(yīng)，治療輕、中、重度哮喘，2007年美國FDA已批準(zhǔn)奧馬佐單抗用于12歲以上中重度持續(xù)哮喘患者的治療。我國中華醫(yī)學(xué)會2008年支氣管哮喘防治指南推薦奧馬佐單抗可用于血清IgE水平增高的哮喘患者。此外，腫瘤壞死因子－a(TNF－a)拮抗劑、IL－5受體拮抗劑和抗IL－5抗體目前正處在臨床實(shí)驗(yàn)中。

3.2 中醫(yī)藥治療支氣管哮喘屬于中醫(yī)學(xué)的“哮證”“哮病”等范疇，發(fā)作期以標(biāo)實(shí)為主，臨床分為寒哮、熱哮兩大類;緩解期以本虛為主，分為肺虛、脾虛、腎虛。中醫(yī)藥治療哮喘的的作用靶點(diǎn)和途徑尚不明確，使中醫(yī)藥在哮喘防治尚難與國際接軌，這有待于我國中醫(yī)藥工作者的進(jìn)一步努力。

總之大多數(shù)哮喘患者通過現(xiàn)有的常規(guī)治療方法，癥狀能得到很好的控制，不過，仍有少數(shù)患者哮喘難以控制。隨著對哮喘機(jī)制的進(jìn)一步深入了解，治療哮喘的新藥物和新療法的進(jìn)一步發(fā)展，更多哮喘患者會達(dá)到良好控制或完全控制，達(dá)到正常人或接近正常人的生活。

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B ［學(xué)科分類代碼］320.2415

2012－04－10

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