沈 飛，陳 巍，李 娟，陳慶合

(1河北科技師范學(xué)院體育系，河北秦皇島，066004;2燕山大學(xué)體育學(xué)院)

隨著肥胖問題的日益突出，人們對肥胖及其相關(guān)疾病的研究越來越深入，關(guān)于脂肪組織和脂肪細胞病理和生理方面的研究也逐漸增多;肥胖者體內(nèi)普遍存在慢性炎癥，其最初發(fā)生在脂肪組織，通過抑制脂肪組織脂肪儲存和激素/細胞因子的分泌功能，最終導(dǎo)致全身性的胰島素抵抗［1，2］。對慢性炎癥起源的解釋已有很多，包括游離脂肪酸(FFAs)/Toll樣受體4，脂肪酸衍生物(甘油酯或神經(jīng)酰胺)、內(nèi)質(zhì)網(wǎng)(ER)應(yīng)激、氧化應(yīng)激、脂肪細胞死亡和雙鏈RNA依賴的蛋白激酶(PKR)等［3］。雖然這些因素在肥胖組織直接引起炎癥反應(yīng)，但它們自身發(fā)生變化的機制卻不甚明了;一般認為抗炎療法是治療Ⅱ型糖尿病的有效手段，但也有研究認為該療法并不奏效［4］，可見肥胖機體內(nèi)炎癥的起源和炎癥的作用還有待進一步闡述。

1 脂肪組織血管重塑和脂肪組織血流減少

在肥胖者體內(nèi)，脂肪組織血管重塑造成的毛細血管密度降低和血管收縮加重了脂肪組織血流(ATBF)減少，造成脂肪組織供氧不足。研究發(fā)現(xiàn)脂肪組織毛細血管發(fā)生重塑，通過對肥胖小鼠脂肪組織毛細血管密度測定，發(fā)現(xiàn)其密度降低了，且隨著肥胖度的增加毛細血管密度降低更甚［5］。肥胖時，脂肪組織AngII活性上升造成血管收縮可能是肥胖者ATBF降低的另一原因。

1．1 血管內(nèi)皮細胞與血管重塑

血管重塑改變毛細血管密度，此過程由內(nèi)皮細胞繁殖和脈管形成決定，內(nèi)皮增殖需要生長因子驅(qū)動，包括血管內(nèi)皮生長因子(VEGF)和成纖維細胞生長因子-2，脈管形成和血管成熟受不同的細胞因子組合控制，包括血小板衍生的細胞因子(PDGF)、轉(zhuǎn)化生長因子-β和血管生成素。實驗發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠脂肪組織與缺氧相關(guān)的基因表達除了VEGF之外均升高了。有研究認為胰島素抵抗?fàn)顟B(tài)下的血管內(nèi)皮功能受損主要表現(xiàn)為內(nèi)皮依賴性血管舒張功能異常，而循環(huán)中增多的炎癥因子通過激活經(jīng)典的IKKβ-NF-κB分子通路導(dǎo)致內(nèi)皮源性NO生成減少，可能是造成血管內(nèi)皮細胞功能異常的分子機理之一［5］。實驗表明肥胖小鼠脂肪組織血管生成是不足的，造成毛細血管密度降低［6］。雖然肥胖條件下血管生成障礙的詳細分子機制還需要進一步研究，但脂肪組織血管重塑卻造成了脂肪組織血流(ATBF)減少，而ATBF減少引起脂肪組織缺氧(ATH)。

1．2 AngII與血管收縮

在脂肪組織中，血液流注受血管收縮和舒張調(diào)節(jié)，血管收縮可能是肥胖者ATBF降低的另一原因。血管緊張素Ⅱ是一種血清血管收縮肽，AngII是腎素-血管緊張素系統(tǒng)的組分，由AngI在血管緊張素轉(zhuǎn)換酶作用下水解而成。AngII作用于1型和2型受體(AT1和AT2)，肥胖時，脂肪組織AngII活性上升并參與循環(huán)，這可能就是通過血管收縮加深而造成ATBF［7］。

2 脂肪組織缺氧

人體和動物試驗都證明，ATH很可能是由ATBF減少造成的，肥胖個體ATBF［mL/(min·g)－1］減少的觀點在1966年首次被提出來［8］，是通過對皮下脂肪組織中的同位素的測定來揭示的，1967年對狗的實驗再次證明了這個觀點，1984年在大鼠身上的實驗最有說服力，通過測定衰老引起的SD大鼠體內(nèi)放射性標記變化來證明ATBF減少，發(fā)現(xiàn)肥胖大鼠體內(nèi)多處脂肪ATBF都降低且有差異性［9］。接下來的實驗也陸續(xù)證明了肥胖大鼠脂肪組織的血流量顯著性降低，而非脂肪組織的血流量則沒有變化，說明血流量降低是脂肪組織特有的。目前已經(jīng)確定，肥胖機體ATBF比正常者要降低30%～40%［10］。

通過對肥胖與正常體質(zhì)量Ⅱ型糖尿病大鼠模型ATBF的對比發(fā)現(xiàn)，Zucker肥胖大鼠和正常體質(zhì)量GK大鼠都發(fā)生了胰島素抵抗，但是肥胖糖尿病大鼠ATBF降低而正常體質(zhì)量糖尿病大鼠無明顯變化，證明ATBF降低是肥胖而不是胰島素抵抗引起的［11］。但在肥胖機體，ATBF降低常伴隨著胰島素抵抗，是因為肥胖小鼠出現(xiàn)低氧反應(yīng)，誘發(fā)脂肪組織炎癥和脂肪組織功能障礙［12］。在2004～2005年有學(xué)者關(guān)于肥胖病人傷口愈合做了報道，研究者對脂肪組織的氧張力進行了研究，認為肥胖病人皮下脂肪組織的氧供應(yīng)降低，從而推測氧合作用的降低可能是肥胖病人手術(shù)后傷口愈合緩慢和容易感染的潛在機制，指出脂肪組織缺氧和脂肪組織炎癥及胰島素抵抗機制有關(guān)［13，14］。

除了ATBF降低，脂肪細胞體積增大也會促使脂肪組織缺氧，血氧擴散的范圍為(100～120 μm)，當(dāng)脂細胞直徑超過120 μm時，氧氣就不能通過毛細血管進入脂細胞內(nèi)，但是大的脂肪細胞直徑可能達到150 μm［15］。

3 缺氧誘發(fā)脂肪組織炎癥

在脂肪組織中，缺氧直接或間接地誘發(fā)炎癥反應(yīng)。直接作用主要是脂細胞和巨噬細胞發(fā)生低氧應(yīng)激造成多重信號通路激活，轉(zhuǎn)錄因子如缺氧誘導(dǎo)因子-1α(HIF-1α)和NF-κB是缺氧引起炎癥應(yīng)答的重要信號分子，核因子通過轉(zhuǎn)錄激活許多致炎因子的表達。間接作用主要表現(xiàn)在缺氧引起脂肪細胞死亡(凋亡和壞死)和脂解。

3．1 缺氧誘導(dǎo)HIF-1α表達升高

HIF-1α與炎癥關(guān)系密切，在缺氧時參與免疫反應(yīng)的調(diào)控。在2005年，發(fā)現(xiàn)肥胖病人脂肪組織HIF-1α水平升高，手術(shù)減肥后，水平降低［16］。2006年芯片和免疫組織染色技術(shù)證實了脂肪組織HIF-1α水平升高。然而，在肥胖條件下，脂肪組織中的HIF-1α的誘導(dǎo)可能是高胰島素血癥和ATH引起的。但肥胖小鼠脂肪組織因缺氧而激活HIF-1α，在2007年被不同的學(xué)者各自報道［6，12］。

關(guān)于缺氧調(diào)節(jié)HIF-1α的活性有大量報道，常氧下檢測HIF-1α存在于細胞核內(nèi)，細胞質(zhì)中沒有，HIF-1α和HIF-1β是HIF-1的2個亞基，它們活性的調(diào)節(jié)是多層次的，包括mRNA和蛋白的表達以及蛋白質(zhì)降解，缺氧誘導(dǎo)缺血組織HIF-1αmRNA的表達，缺氧和一些生長因子(包括胰島素、胰島素樣生長因子和上皮生長因子)通過激活PI3K-AKT和MAPK-ERK通路來提高蛋白穩(wěn)定性，在低氧條件下，低氧抑制蛋白降解使HIF-1α蛋白水平顯著增加，HIF-1α也受某些過渡金屬(Co2+，Ni2+，Mn2+)和鐵螯合物的正調(diào)節(jié)［17］。但小鼠胚胎期HIF-1α表達屬于正常生理現(xiàn)象。HIF-1α不僅調(diào)控巨噬細胞的免疫相關(guān)基因，也調(diào)控CD4+和CD8+T細胞介導(dǎo)的炎癥細胞因子的產(chǎn)生。研究認為缺氧條件下可能存在“炎癥—炎癥介質(zhì)—HIF-1α—炎癥”的正反循環(huán)，HIF-1α至少起著炎癥放大的作用［18］。

3．2 缺氧激活NF-κB

NF-κB是炎癥啟動、調(diào)節(jié)的關(guān)鍵核因子，一旦NF-κB解離后進入細胞核，就可以調(diào)節(jié)TNF-α等一系列炎癥因子及炎癥相關(guān)物質(zhì)的基因轉(zhuǎn)錄和蛋白合成［19］。癌癥、免疫學(xué)和心血管疾病普遍證明低氧激活NF-κB。低氧條件下NF-κB的抑制蛋白(IκBα)由于降解而減少，從而使NF-κB分離出來，造成核轉(zhuǎn)位(結(jié)構(gòu)染色體畸變)和轉(zhuǎn)錄激活炎性細胞因子。在2007年之前缺乏關(guān)于脂肪組織內(nèi)低氧激活NF-κB的明確報道，近期有研究者在脂肪組織同時檢測到低氧和NF-κB激活，并且在細胞培養(yǎng)時，低氧激活脂肪細胞和巨噬細胞的NF-κB從而誘導(dǎo)致炎因子［TNF-α和單核細胞趨化蛋白-1(MCP-1)］的表達，認為低氧激活NF-κB可能和內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激和氧化應(yīng)激有關(guān)［6］。

3．3 缺氧引起趨化因子強烈表達

低氧通過引起趨化因子強烈表達誘導(dǎo)巨噬細胞浸潤進入脂肪組織，從而使巨噬細胞轉(zhuǎn)化為脂肪組織，研究認為MCP-1(CCL2)是巨噬細胞浸潤進入脂肪組織的主要趨化因子，在MCP-1敲除小鼠和MCP-1過表達的特殊肥胖系轉(zhuǎn)基因小鼠身上所做的實驗，均證明了MCP-1的這種效能［20～22］。然而也有研究認為巨噬細胞浸潤正常和小鼠肥胖都和MCP-1無關(guān)。新近的研究認為巨噬細胞浸潤進入脂肪組織過程中，巨噬細胞移動抑制因子(MIF)也受缺氧信號調(diào)節(jié)，缺氧時MIF在脂肪細胞的表達升高［23］，MIF是一種由114個氨基酸構(gòu)成的蛋白，以同源三聚體、二聚體和單體的形式參與循環(huán)，低氧和糖皮質(zhì)激素會增加MIF的表達，MIF敲除的小鼠實驗證明巨噬細胞正常功能的維持離不開MIF，而肥胖機體發(fā)生胰島素抵抗也可能是MIF引起巨噬細胞浸潤進入脂肪組織的結(jié)果［6］。

3．4 缺氧誘導(dǎo)細胞凋亡

也有研究認為缺氧通過誘導(dǎo)細胞凋亡和壞死來促使巨噬細胞浸潤，脂肪細胞死亡后，巨噬細胞會浸潤進入脂肪組織來清除壞死的脂肪細胞，因為在脂肪組織內(nèi)壞死細胞周圍全是巨噬細胞，肥胖小鼠脂肪組織缺氧部位也發(fā)現(xiàn)了巨噬細胞［24］。但是，脂肪組織內(nèi)脂細胞死亡的原因卻不明確，可能是在缺氧條件下，脂肪細胞程序性凋亡或壞死造成細胞死亡，脂肪細胞的死亡促使FFA釋放進入血液，造成循環(huán)血中FFA含量上升，通過對大鼠后肢股動脈捆扎建造局部缺血模型，發(fā)現(xiàn)急性缺氧引起血漿FFA水平上升，而新生小鼠體內(nèi)缺氧誘發(fā)FFA也支持了這種觀點［25］。FFA具有“脂毒性”作用，能促使脂肪組織釋放過量的炎癥因子，并與之共同作用使機體長期處于低度炎癥狀態(tài)［26］。

3．5 缺氧引起脂肪細胞脂解

血漿FFA水平和脂肪組織內(nèi)脂細胞脂解水平升高密切相關(guān)，在禁食或發(fā)生胰島素抵抗時，脂細胞胰島素活性降低引起脂解作用，在低氧的條件下對脂解檢測，發(fā)現(xiàn)低氧通過阻斷胰島素信號通路來造成脂解，抑制3T3-L1脂肪細胞的胰島素受體蛋白，減少胰島素受體信號活動［25］;低氧引起脂解的另一個機制是通過抑制PPAR-γ的表達，Yun等［27］對低氧調(diào)節(jié)脂肪組織形成進行研究，發(fā)現(xiàn)低氧通過1個微孔模型抑制PPAR-γ，低氧造成AMP蛋白激酶(AMPK)的激活也可能引起脂肪細胞脂解，AMPK是一種絲氨酸激酶，是細胞內(nèi)能量供應(yīng)的傳感器，低氧通過抑制線粒體呼吸和氧化應(yīng)激來激活A(yù)MPK已經(jīng)被證實。

3．6 缺氧誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激

探索肥胖相關(guān)的JNK活化機制，發(fā)現(xiàn)肥胖小鼠的脂肪組織出現(xiàn)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，阻止遺傳性或化學(xué)性內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激可以使肥胖小鼠免受肥胖相關(guān)的胰島素抵抗，證明在肥胖小鼠體內(nèi)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激誘導(dǎo)脂肪組織功能障礙［28］。然而這些研究并不能解釋為什么肥胖會發(fā)生內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，Hosogai等［12］研究認為缺氧誘導(dǎo)3T3-L1脂肪細胞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，除了JNK激活之外，缺氧誘發(fā)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激，并且激活NF-κB。

3．7 缺氧抑制線粒體的功能

在脂肪組織，白脂肪細胞線粒體比棕色脂肪細胞更少，然而線粒體功能失常會造成白脂肪組織功能異常，胖人脂肪組織線粒體數(shù)目減少，已經(jīng)證明缺氧抑制線粒體的呼吸作用和生物合成，在抑制線粒體功能時HIF-1α是缺氧信號的主要調(diào)節(jié)物［29］，因此，在肥胖者體內(nèi)線粒體功能受阻的可能原因就是缺氧。

3．8 缺氧抑制脂聯(lián)素的表達

脂聯(lián)素具有降低炎癥的作用［6，12］，但研究認為是缺氧會引起脂肪細胞脂聯(lián)素的表達，ATH是脂肪組織脂聯(lián)素表達降低減少的新機制，對肥胖來說，雖然炎癥反應(yīng)的相對重要性存在爭議，但是炎癥抑制脂聯(lián)素分泌卻是存在的，在發(fā)生傳統(tǒng)的炎癥或自身免疫性的疾病(如類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、系統(tǒng)性紅斑狼瘡、腸炎、Ⅰ型糖尿病、囊性纖維病)時，脂聯(lián)素水平是上升而不是下降的［30］，這時對肥胖者來說缺氧抑制脂聯(lián)素的表達給炎癥提供了一個極好的替代機制。

3．9 缺氧使瘦素表達降低

瘦素是HIF-1α的靶基因，瘦素是脂肪組織分泌的主要激素，血漿中瘦素的含量跟體質(zhì)量和肥胖癥密切相關(guān)，瘦素mRNA表達和肥胖密切相關(guān)，細胞培養(yǎng)發(fā)現(xiàn)，缺氧時脂肪細胞瘦素表達降低［31］。但是這一結(jié)論存在爭議，因為有研究發(fā)現(xiàn)，缺氧引起脂肪細胞其它與缺氧相關(guān)的基因表達降低時瘦素卻沒有變化［32］。

4 慢性炎癥的積極意義

在肥胖者體內(nèi)，低氧造成脂肪組織的反應(yīng)在初始階段是炎癥發(fā)生。代謝性疾病發(fā)生后，脂類和葡萄糖的代謝產(chǎn)物增強了炎癥反應(yīng)。這些代謝產(chǎn)物包括氧類、甘油酯和神經(jīng)酰胺，它們通過激活I(lǐng)KK和JNK來誘導(dǎo)炎癥［33］。

4．1 缺氧通過誘導(dǎo)炎癥促進血管再生

在脂肪組織擴大、組織重塑進程發(fā)生時，炎癥反應(yīng)對缺氧起到信號放大的作用。血管再生是細胞外基質(zhì)重塑進程的主要事件，這在癌癥生物學(xué)和發(fā)育生物學(xué)方面已被廣泛證明，致病相關(guān)的血管生成如腫瘤的轉(zhuǎn)移和糖尿病性視網(wǎng)膜病變都和血管重塑有關(guān)，而缺氧是造成血管重塑的主要因素。血管再生需要脂細胞分化和組織生長。對脂肪組織巨噬細胞功能的研究，也證明了脂肪組織內(nèi)炎癥能夠調(diào)節(jié)血管生成［34］。

在脂肪組織，由脂肪細胞和巨噬細胞產(chǎn)生許多細胞因子促進血管形成的因素。這些細胞因子，包括瘦素，脂聯(lián)素，VEGF，肝細胞生長因子(HGF)，TNF-α 的 MIF-1，IL-8，PDGF，TGF-β 和血管生成素［35］。脂肪細胞和巨噬細胞對血管生成的調(diào)控是不同的。脂肪細胞產(chǎn)生細胞特定類型的促血管形成因子(如瘦素和脂聯(lián)素)，也產(chǎn)生非細胞特定類型的促血管形成因子如VEGF和HGF。VEGF是強大的血管生成因素，因為它能夠刺激上皮細胞增殖。比起巨噬細胞、成纖維細胞和上皮細胞，脂肪細胞表達更多的VEGF，在肥胖患者體內(nèi)，血清VEGF與內(nèi)臟脂肪含量呈正相關(guān)［35］。缺氧促使脂肪組織血管生成時，巨噬細胞起到信號放大的作用。脂肪組織缺氧時，巨噬細胞能夠分泌幾乎所有的血管形成因子，造成脂肪組織能分泌較多的VEGF但不能分泌較多的PDGF，PDGF可以刺激毛細血管成熟［36］。分化的3T3-L1細胞失去了表達PDGF的能力，但是卻獲得了表達VEGF的能力，而VEGF主要誘導(dǎo)內(nèi)皮細胞的增殖。然而，在脂肪組織，脂肪細胞分泌的血管生成因子可能無法滿足血管生成的需要，就需要巨噬細胞來發(fā)揮作用，研究發(fā)現(xiàn)在正常小鼠的脂肪組織，由于缺乏巨噬細胞而使血管生成作用明顯降低［37］。

4．2 慢性炎癥促進能量消耗

慢性炎癥除了對脂肪血管生成有積極意義之外，炎癥也作為刺激能量消耗的信號，通過燃料動員和產(chǎn)生熱量來促使能量消耗，炎癥通過脂解和脂細胞死亡誘導(dǎo)脂肪組織脂肪酸釋放的研究證明了其燃料動員的功能，而NF-κB轉(zhuǎn)基因小鼠(表現(xiàn)出慢性炎癥及體溫升高)基礎(chǔ)代謝率提高的實驗證明了炎癥產(chǎn)生熱量的功效［38］。這些研究說明體內(nèi)慢性炎癥能促進能量消耗。

5 結(jié) 論

綜上所述，脂肪組織血管重塑調(diào)節(jié)脂肪組織生長和功能的作用，為我們研究肥胖及肥胖相關(guān)疾病時，認識脂肪組織脈管系統(tǒng)提供了新視角。ATH這個概念陳述了脈管系統(tǒng)的重要性，也為肥胖者脂肪組織炎癥提供了新的細胞機制，其生物學(xué)基礎(chǔ)是ATBF降低引起ATH，肥胖者體內(nèi)炎癥的積極作用是一個新的觀點，在脂肪組織擴大時，炎癥對缺氧引起的血管重塑起到信號放大作用。全身范圍內(nèi)，炎癥起到促進能量消耗阻止肥胖的作用，但在后期炎癥反應(yīng)活動過度時，炎癥誘導(dǎo)胰島素抵抗及其并發(fā)癥。這也有助于理解為何有時用抗炎措施來治療胰島素抵抗效果欠佳。

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