李益清，尹松梅，馬麗萍，王秀菊，謝雙鋒

（中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院血液內(nèi)科，廣州 510120）

尤文氏肉瘤（Ewing’s sarcoma，EWS）是一種比較少見的、惡性程度高的原發(fā)骨腫瘤，較易誤診。中山大學(xué)孫逸仙紀(jì)念醫(yī)院血液內(nèi)科于2010年收治1例，曾考慮為急性淋巴細(xì)胞白血病，后病理證實(shí)為尤文氏肉瘤?，F(xiàn)結(jié)合文獻(xiàn)對(duì)該病進(jìn)行分析，以提高對(duì)其的認(rèn)識(shí)，避免誤診誤治，報(bào)告如下。

1 臨床資料

患者，男，31歲，因“雙臀部疼痛4d”于2010年8月27日入住本院神經(jīng)內(nèi)科?；颊哂谌朐呵?d出現(xiàn)雙臀部刺痛，伴全身酸痛，夜間為甚，無惡心嘔吐，無視物模糊，無肢體活動(dòng)障礙，就診于本院神經(jīng)科門診，擬“腰骶神經(jīng)炎？神經(jīng)癥？”收入神經(jīng)內(nèi)科病房。入院查體:生命體征平穩(wěn)，神清，頭顱五官無畸形，全身淺表淋巴結(jié)未觸及腫大，心、肺、腹查體無特殊，胸骨、骶骨壓痛（＋），四肢肌力、肌張力正常，腱反射稍亢進(jìn)。坐骨神經(jīng)走向無壓痛。入院后查血生化發(fā)現(xiàn)高鈣（3.86mmol·L－1）、低鉀（2.64mmol·L－1）；血常規(guī) WBC 11.45 ×1012L－1，Hb 131g·L－1，PLT 84×109L－1；腰椎CT:腰椎椎體、骶骨、雙側(cè)髂骨多發(fā)溶骨性骨質(zhì)破壞灶；骨髓細(xì)胞學(xué):骨髓原始、幼稚細(xì)胞共占35%，形態(tài)類似原始、幼稚淋巴細(xì)胞，考慮急性淋巴細(xì)胞白血病可能，擬血液系統(tǒng)疾病于9月4日轉(zhuǎn)入血液內(nèi)科。轉(zhuǎn)入時(shí)查體:痛苦面容，神情，反應(yīng)稍遲鈍，左側(cè)額部可觸及一個(gè)1.5cm×1.5cm大小包塊，質(zhì)韌，基底寬，觸痛，無波動(dòng)感。胸骨、坐骨結(jié)節(jié)處壓痛明顯。轉(zhuǎn)科后仍為高鈣（血鈣波動(dòng)于2.72～3.53mmol·L－1）、低鉀血癥，血常規(guī)除PLT減少［波動(dòng)于（52～90）×109L－1］外，粒、紅兩系均正常。血腫瘤系列:AFP、CEA、CA125、CA199、CA72－4未見異常，NSE明顯升高（濃度高達(dá)370ng·mL－1，參考值＜16.3ng·mL－1），ESR:106mm·h－1（參考值＜20mm·h－1）。再次復(fù)查骨髓，骨髓細(xì)胞學(xué)見原始、幼稚圓形或卵圓形大小較一致的異常細(xì)胞共占33%，核圓形，染色質(zhì)顆粒狀，部分可見1～2個(gè)核仁，胞漿少，淡藍(lán)色，部分細(xì)胞呈團(tuán)、巢狀分布，糖原染色（＋），過氧化物酶染色（－），流式急性白血病免疫分型結(jié)果示淋巴系統(tǒng)表達(dá)陰性，髓系表達(dá)陽性率6.73%，考慮急性白血病可能性較小，注意骨轉(zhuǎn)移癌，建議骨髓病理活檢。經(jīng)大量補(bǔ)液、利尿、降鈣素及雙膦酸鹽降鈣、補(bǔ)鉀、營(yíng)養(yǎng)神經(jīng)等對(duì)癥治療，血鈣降至正常，電解質(zhì)紊亂糾正。但左側(cè)額部包快呈增大趨勢(shì)，隨之夜晚出現(xiàn)精神行為異常，亂語，伴頭痛、惡心、嘔吐胃內(nèi)容物，雙手震顫。頭顱CT結(jié)果左額、頂部顱骨占位病灶，周圍較多水腫，考慮骨源性腫瘤或腦膜瘤，建議病理檢查?；颊呒凹覍倬芙^行額部腫物活檢，同意行骨髓病理活檢（髂前上棘），結(jié)果示:骨髓組織增生明顯活躍，骨髓腔內(nèi)彌漫分布小圓細(xì)胞，部分細(xì)胞呈團(tuán)、巢狀分布，造血細(xì)胞少見，異型細(xì)胞免疫組化顯示:LCA、CK、L26、CD79a、UCHL－1、CD3、TdT、CD10、Bcl－2、CD5、CyclinD1、CD117、CD34均（－），NSE、CD56、Syn、CD99、Vimentin（＋），病變符合（骨）PNET／尤文氏肉瘤。結(jié)合患者病史及實(shí)驗(yàn)室檢查，診斷為尤文氏肉瘤。予降顱內(nèi)壓、抗癲、營(yíng)養(yǎng)支持等處理，患者癥狀稍緩解。請(qǐng)神經(jīng)外科、腫瘤科會(huì)診，建議予手術(shù)、放化療聯(lián)合治療，但患者及其家屬拒絕，要求回當(dāng)?shù)蒯t(yī)院繼續(xù)治療，出院后1周在當(dāng)?shù)蒯t(yī)院死亡。

2 討論

EWS是一種少見的原發(fā)惡性骨腫瘤，其腫瘤細(xì)胞來源一直存在爭(zhēng)議，既往多數(shù)學(xué)者認(rèn)為腫瘤起源于骨髓未成熟的網(wǎng)狀細(xì)胞，現(xiàn)在的觀點(diǎn)認(rèn)為起源于神經(jīng)外胚層，屬于尤文氏腫瘤家族（Ewing＇s sarcoma family of tumors，ESFT）。除骨尤文氏肉瘤外，ESFT還包括骨外尤文氏肉瘤（extraosseous Ewing’s sarcoma，EOE）、外周神經(jīng)上皮瘤（peripheral neuroepithelioma，PN）、外周性原始神經(jīng)外胚葉瘤（peripheral primitive neuroectodermal tumors，pPNET），Askin腫瘤等［1］。EWS由美國(guó)病理學(xué)家、美國(guó)腫瘤協(xié)會(huì)創(chuàng)始人James Ewing于1921年首先描述此腫瘤，故以其名字命名［2］。最近的研究認(rèn)為尤文氏肉瘤基因是維持干細(xì)胞休眠狀態(tài)的必要基因，尤文氏肉瘤基因突變可能是EWS發(fā)病機(jī)制之一［3］。

EWS好發(fā)于兒童及青少年，以5～20歲發(fā)病率最高，30歲以下占90%，男性患者多于女性，男女發(fā)病比例約1.6∶1。有研究認(rèn)為發(fā)病年齡對(duì)診斷有重要意義，小于5歲時(shí)應(yīng)注意與神經(jīng)母細(xì)胞瘤骨轉(zhuǎn)移鑒別，若大于25歲時(shí)應(yīng)與淋巴瘤和小細(xì)胞癌的骨轉(zhuǎn)移鑒別，EWS以四肢長(zhǎng)骨的骨干為好發(fā)部位，其次為骨盆、肋骨、肩胛骨，原發(fā)于顱骨者少見［4］。本例為31歲男性，病變部位顱骨，無論發(fā)病年齡或發(fā)病部位都較為少見。

EWS臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，局部疼痛多為最早出現(xiàn)的癥狀，初期為間歇性，夜間加劇，隨病程進(jìn)展逐漸加重，可出現(xiàn)持續(xù)性疼痛。當(dāng)腫瘤突破骨皮質(zhì)后出現(xiàn)軟組織腫塊，可在短期內(nèi)迅速增大。當(dāng)腫塊較大，壓迫組織時(shí)，可出現(xiàn)相應(yīng)的壓迫癥狀，出現(xiàn)顱高壓的臨床表現(xiàn)及腦組織受壓部位相應(yīng)的神經(jīng)系統(tǒng)陽性體征［5］。本例患者起病初雖有左額部包塊，但頭顱局部疼痛不明顯，主要表現(xiàn)為臀部疼痛及胸骨、骶骨壓痛，但隨著額部包塊的增大，迅速出現(xiàn)精神癥狀，可能與其局部腦組織受壓有關(guān)。骨穿提示已迅速侵犯骨髓，也證實(shí)了其早期即可廣泛轉(zhuǎn)移的特點(diǎn)。

實(shí)驗(yàn)室檢查方面，可有血白細(xì)胞增多及血沉加快，白細(xì)胞可增高達(dá)（10～30）×109L－1，尤其是腫塊內(nèi)組織壞死、出血后。血清乳酸脫氫酶、堿性磷酸酶可升高，但以上檢測(cè)均無特異性意義［6］。影像學(xué)檢查是發(fā)現(xiàn)腫瘤、確定腫瘤范圍、腫瘤內(nèi)部結(jié)構(gòu)及周圍組織情況的重要手段。影像基礎(chǔ)是腫瘤通過侵潤(rùn)髓腔和哈佛氏小管進(jìn)行性生長(zhǎng)，迅速侵及骨膜，掀起并穿透骨膜。以溶骨為主，但也有骨外膜的反應(yīng)性成骨。主要征象包括髓腔骨質(zhì)破壞、骨膜反應(yīng)、軟組織腫塊等。X線平片是影像學(xué)檢查的基礎(chǔ)，能較全面觀察腫瘤部位、大小、骨結(jié)構(gòu)的改變、骨膜反應(yīng)的形式等。CT能發(fā)現(xiàn)早期病變的細(xì)微骨質(zhì)破壞，破壞區(qū)內(nèi)的骨質(zhì)增生硬化和殘余骨碎片。MRI則能清晰地顯示腫瘤髓內(nèi)侵犯的范圍、軟組織腫塊、瘤周水腫及神經(jīng)血管束的受累情況等。但尤文氏肉瘤發(fā)病部位廣泛，臨床表現(xiàn)多種多樣，影像學(xué)表現(xiàn)缺乏準(zhǔn)確的特征性，故診斷的特異性及敏感性不高［7］。由于腫瘤生長(zhǎng)自髓腔開始，故不易與原發(fā)于骨髓的疾病如急性淋巴細(xì)胞白血病及侵犯骨髓的惡性淋巴瘤或小細(xì)胞性骨肉瘤以及神經(jīng)母細(xì)胞瘤骨轉(zhuǎn)移鑒別［8］。原發(fā)性顱骨尤文氏肉瘤應(yīng)與腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤、硬膜外血腫相鑒別。其確診主要依據(jù)病理學(xué)檢查［9］。本例患者頭顱CT發(fā)現(xiàn)左額、頂部顱骨內(nèi)外占位病灶曾考慮腦膜瘤，最后經(jīng)病理確診。

典型的EWS組織鏡下可見由形態(tài)比較一致大量密集排列的藍(lán)色小圓細(xì)胞構(gòu)成，細(xì)胞胞漿少，核分裂像較少。邊界不清，瘤組織常有大片壞死。EWS沒有特異的免疫表型，較為特異的是糖原過碘酸－希夫氏染色反應(yīng)（PAS）陽性，90%的 EWS表達(dá)CD99，80%～90%Vimentin陽性，還可表達(dá)NSE和S100［10－11］。本例患者及家屬拒絕行額部腫物活檢，因其骨髓細(xì)胞學(xué)見原始、幼稚圓形或卵圓形大小較一致的異常細(xì)胞，PAS染色（＋），故行骨髓病理活檢，結(jié)果示骨髓腔內(nèi)彌漫分布小圓細(xì)胞，CD99、Vimentin、NSE（＋），結(jié)合臨床、腫瘤鏡下形態(tài)及免疫組化結(jié)果，診斷為EWS。

EWS對(duì)放療極為敏感，手術(shù)切除＋放療是治療局限期EWS的主要措施。一般給小劑量（30～40 Gy）照射，能使腫瘤迅速縮小，局部疼痛減輕或消失。但腫瘤惡性程度高，病程短，轉(zhuǎn)移快，多數(shù)患者在診斷時(shí)已經(jīng)存在微小轉(zhuǎn)移病灶或已廣泛轉(zhuǎn)移，故單純的手術(shù)、放療遠(yuǎn)期療效差，主張采用手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合治療方案?；煻嗖捎枚嗨帍?qiáng)化的化療方案。常用藥物包括環(huán)磷酰胺（CTX）、阿霉素（ADM）、放線菌素－D（DTM）、長(zhǎng)春新堿（VCR）、異環(huán)磷酰胺（IFO）、依托泊苷（VP－16）、卡氮芥（BCNU）等。聯(lián)合方案有CVD方案、CVDA方案、VAC方案、ICE 方案等。目前認(rèn)為 （IFO＋ADM）、（IFO＋VP－16）是治療初治患者的有效方案［12－13］。最近的研究發(fā)現(xiàn)，雙膦酸鹽唑來膦酸在抑制腫瘤細(xì)胞增殖及減輕骨破壞方面可起到輔助治療作用［14］。采用綜合療法，可使局限EWS治療后5年存活率提高到70%以上，但對(duì)廣泛轉(zhuǎn)移的EWS療效仍差［15－16］。本例患者在診斷時(shí)除顱骨外，已侵犯骨髓，屬于廣泛期，預(yù)后極差，建議予手術(shù)、放化療聯(lián)合治療，但患者及其家屬拒絕治療，短期內(nèi)死亡。

總之，EWS屬較罕見骨腫瘤，好發(fā)于青少年，臨床表現(xiàn)特異性不強(qiáng)，易誤診。局限EWS注意與骨肉瘤、腦膜瘤、神經(jīng)膠質(zhì)瘤等鑒別，侵犯骨髓者注意與原發(fā)于骨髓的疾病如急性淋巴細(xì)胞白血病、淋巴瘤白血病相鑒別。確診依賴病理。EWS惡性程度高，易轉(zhuǎn)移、預(yù)后差。治療手段以手術(shù)、放療、化療相結(jié)合的綜合療法為主。

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