胰高糖素樣多肽作用及其治療2型糖尿病的研究進展

胰高糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸道內(nèi)分泌細胞分泌的激素，其受體廣泛分布于多種組織。本文將逐一介紹GLP-1對胰島細胞、心血管系統(tǒng)、胃腸道消化系統(tǒng)、神經(jīng)系統(tǒng)的作用及其臨床治療進展，為有效控制餐后血糖，改善2型糖尿病體重，減少心腦血管疾病的發(fā)生開辟了新的路徑。

胰高糖素樣多肽;2型糖尿病;治療

胰高糖素樣多肽(glucagon-like peptide-1，GLP-1)是一種腸道內(nèi)分泌細胞分泌的激素，也稱之為胰高糖素樣肽，是一種胰高糖素原基因編碼的一種含有30個氨基酸的肽類激素，主要由腸道L細胞所產(chǎn)生。當含有脂肪、蛋白質(zhì)分解產(chǎn)物和/或葡萄糖食物進入十二指腸后，就可促使其分泌進入血液［1］。GLP-1釋放入血后就會被血中的二肽酶Ⅳ(DPP-Ⅳ)裂解為無生物學活性的代謝產(chǎn)物，繼而從腎臟排出，其半衰期僅2分鐘。

GLP-1受體為G蛋白偶聯(lián)受體，廣泛分布于多種組織，包括胰腺管、胰島、甲狀腺C細胞、腎臟、肺、心臟、胃腸道、皮膚、腦垂體以及周圍與中樞神經(jīng)系統(tǒng)的復雜區(qū)域，如下丘腦、海馬和大腦皮層，由此而決定了GLP-1的作用多效性［2］，當其釋放入血后，可以產(chǎn)生各種生理性調(diào)節(jié)代謝作用。在胃腸道可以影響及抑制胃腸蠕動，抑制胃酸的分泌，還可以抑制α細胞分泌胰高糖素。在中樞神經(jīng)系統(tǒng)，GLP-1可以引起食欲飽脹感，減少攝食，從而減輕體重。以下就GLP-1研究進展及其在糖尿病(主要是2型糖尿病)臨床治療作用中的前景作一綜述。

1 GLP-1的生物學作用

1.1 GLP-1對胰島細胞的作用GLP-1對于介導胰島素分泌、胰島素基因表達以及β-細胞生長和分泌都有促進作用，因而受到醫(yī)學界的廣泛關注并將其作用的特點引入臨床。它的作用特點已經(jīng)證實可以針對2型糖尿病患者的病變進行治療。

研究發(fā)現(xiàn)，GLP-1對于葡萄糖刺激的胰島素釋放有增強的作用，同時GLP-1還可以增加分泌胰島素的β細胞數(shù)量。對于α細胞分泌的胰高糖素則有抑制其分泌的作用［3］。目前研究認為GLP-1刺激胰島素的釋放可以通過幾種機制來實現(xiàn)，GLP-1對β細胞上作用的最大特點是增加葡萄糖刺激的胰島素分泌和血糖依耐的降糖作用，GLP-1作用于GLP-1受體后，激活腺苷酸環(huán)化酶并產(chǎn)生環(huán)磷酸腺苷(CAMP)，進一步導致CAMP依賴的第二信使路徑的激活，例如PKA途徑和Epac途徑。這些路徑激活后可以產(chǎn)生葡萄糖刺激的胰島素分泌的短期作用，同時如果有持續(xù)的GLP-1受體激活會增加胰島素的進一步合成以及β細胞增生和新生。這些作用在動物實驗和人胰島β細胞體外培養(yǎng)實驗上均得到了證實［4］。GLP-1還具有保護β細胞的作用，它可刺激胰島β細胞的增殖和分化，抑制胰島β細胞凋亡，增加胰島β細胞數(shù)量和體積［5］。同時GLP-1也可以作用于胰島α細胞，強烈地抑制胰高血糖素的釋放，改善α細胞的功能來調(diào)節(jié)高血糖。動物模型研究亦顯示，GLP-1可通過多種機制改善血糖，促進胰島β細胞的再生和修復，增加胰島β細胞數(shù)量的作用尤為顯著［6］。由于GLP-1具有葡萄糖濃度依賴性降糖作用，即只有在血糖水平升高的情況下才發(fā)揮降糖作用，而在血糖水平正常時不會使其進一步降低，因此可以避免發(fā)生嚴重低血糖的危險。近來的研究還發(fā)現(xiàn)，GLP-1對β細胞分泌胰島素作用的機制有通過對離子通道的調(diào)節(jié)，主要是ATP敏感的K+通道，電壓依賴的Ca2+通道，電壓依賴的K+通道以及非選擇性的離子通道的調(diào)節(jié)，發(fā)揮其生理調(diào)節(jié)對細胞內(nèi)能量穩(wěn)態(tài)的應答及胞吐作用。由于該作用的生理性特點使得該作用產(chǎn)生的胰島素分泌有血糖濃度依賴性的特點，能夠避免臨床藥物降糖帶來的低血糖弊端，所以是一個安全、有效的治療2型糖尿病藥物。

1.2 GLP-1對心血管系統(tǒng)的作用GLP-1同時具有許多其他生物學特性及功能，例如，GLP-1可能發(fā)揮降脂、降壓作用，從而對心血管系統(tǒng)產(chǎn)生保護作用。GLP-1對心臟的保護作用主要與其增加細胞內(nèi)cAMP含量、促進鈣內(nèi)流、及通過作用丙酮酸脫氫酶作用，減少丙酮酸在心肌的含量，以及活化PKA及下游信號通路抗心肌細胞凋亡有關［7］。已經(jīng)有證據(jù)表明在急性心肌梗死后，GLP-1對局部和全部心肌的再灌注有增強作用［8］。GLP-1可以提高缺血/再灌注后心肌葡萄糖攝取、促進糖酵解、降低非酯化脂肪酸、抑制心肌細胞凋亡。GLP-1能降低再灌注后乳酸鹽生成、減少梗死面積、提高室壁運動的恢復，還可促進心肌缺血后左室功能的恢復，進而抑制心肌細胞的凋亡。由此可見，在心血管系統(tǒng)，GLP-1能舒張血管、改善內(nèi)皮功能、促進心力衰竭患者的左室功能恢復、抗缺血，增加再灌注，并能影響心率、降低血壓、血脂、改善總體質(zhì)量［9］，并使預防心腦血管治療在臨床獲益。

1.3 GLP-1對胃腸功能的作用GLP-1也可以通過多種途徑降低體重，包括抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，抑制食欲及攝食，延緩胃內(nèi)容物排空。在對鼠、豬和人的一系列研究中發(fā)現(xiàn)，GLP-1可抑制胃腸道蠕動和胃液分泌，延遲胃排空［10］。抑制胃酸分泌的機理可能是由于GLP-1對生長抑素釋放刺激作用和對胃泌素釋放抑制作用的結(jié)果［11］。在2型糖尿病患者中，GLP-1可劑量依賴性地抑制胃排空，在外周血胰島素水平并未升高的情況下明顯降低餐后血糖濃度［12］。

1.4 GLP-1對神經(jīng)系統(tǒng)的作用GLP-1作用于中樞神經(jīng)系統(tǒng)(特別是下丘腦)，從而使人體產(chǎn)生飽脹感和食欲下降。研究表明，餐后GLP-1的分泌可以促進飽食感的產(chǎn)生，從而起到攝食終止信號的作用，這種作用與大腦調(diào)節(jié)攝食中樞的激活有關［13］。此外還有研究表明，GLP-1對于維生素B6缺乏引起的周圍感覺神經(jīng)的損傷能夠起到保護作用。GLP-1還可以激活垂體前葉激素分泌。在培養(yǎng)的分泌促甲狀腺激素細胞中，GLP-1處理增加腺苷酸環(huán)化酶水平并刺激促甲狀腺激素釋放;在GT1-7神經(jīng)細胞中，GLP-1促進黃體生成素釋放激素分泌;對血漿促腎上腺皮質(zhì)激素水平和降鈣素釋放亦有促進作用［14］。

2 GLP-1在臨床上的應用前景

1986年，Nauck等即發(fā)現(xiàn)2型糖尿病患者的腸促胰素作用減退。正常人在進餐后，腸促胰素開始分泌，進而促進胰島素分泌，以減少餐后血糖的波動，但對于2型糖尿病患者，由于其“腸促胰素效應”受損，臨床會表現(xiàn)出進餐后GLP-1濃度升高幅度較正常人有所減小，但GLP-1促進胰島素分泌以及降血糖的作用并無明顯受損，提示腸促胰素系統(tǒng)的作用能力下降帶來的異?？赡苁?型糖尿病的發(fā)病機制之一。由于GLP-1(7-36)多肽在血中會很快被二基肽酶所分解失效，所以根據(jù)腸促胰素獨特的作用機制，人類已經(jīng)研制出針對GLP-1的作用恢復或加強的治療方案來治療2型糖尿病:一是開發(fā)GLP-1類似物，讓其既保有GLP-1的功效，又能抵抗體內(nèi)酶對其的降解，如GLP-1受體激動劑艾塞那肽，利那魯肽等具有藥理性作用的藥物，來增強GLP-1的作用特點;二是開發(fā)二基肽酶Ⅳ抑制劑(DPP-Ⅳ抑制劑)，以使其體內(nèi)自身分泌的GLP-1不被降解來提高機體內(nèi)生理性的GLP-1濃度，以望更好的糾正2型糖尿病患者的糖代謝及體重代謝平衡紊亂。

當前在臨床應用的GLP-1受體激動劑，艾塞那肽(Exendin-4百泌達)在臨床治療2型糖尿病患者中的確看到了患者明顯的糖耐量的改善，同時可以改善I相胰島素分泌及平臺期胰島素分泌，從而很好的抑制餐后血糖［15］。目前上市的抑制血漿DPP IV酶的藥物有西格列汀、維格列汀、沙格列汀等，由于可以增強內(nèi)源性GLP-1和GIP的活性，最終增強胰β細胞的胰島素分泌，進而降低血糖水平、HbA1c、胰高血糖素分泌和肝糖生成，在臨床研究中顯示了該類藥物在IGT和2型糖尿病患者群的治療有效性，它們既能提高β細胞功能(針對于血糖增高來增加胰島素釋放)，又能調(diào)整α細胞功能(減少不適當?shù)囊雀哐撬蒯尫?，從而降低餐時血糖波動(與安慰劑比較，降低約30%～40%)。該類藥物治療IGT及2型糖尿病患者均能很好耐受，無低血糖及體重增加，可以改善胰島β、α細胞的功能，增強患者餐后胰島素分泌的作用，降低HbA1c、以及空腹及餐后血糖水平，為2型糖尿病患者的治療提供了新選擇，其在阻止和延緩2型糖尿病進展中的作用優(yōu)勢將會給臨床醫(yī)生和患者帶來新的治療希望。

在一些研究中還發(fā)現(xiàn)GLP-1受體激動劑和DPP IV酶抑制劑有預防心腦血管疾病的獲益，同時臨床應用具有很好的安全性，在肝腎功能有輕度損傷的人群和老年人群的有限研究中，均表現(xiàn)了很好的有效性和安全性?？赏蔀橐活惪梢院芎每刂撇秃笱?，改善2型糖尿病體重、減少心腦血管疾病的發(fā)生，安全有效的新型靶點的抗高糖血糖藥

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Research progress of the glucagon-like peptide effects on the treatment of type 2 diabetes

任敏1綜述，陳樹2審校
(1.川北醫(yī)學院研究生學院2010級，四川南充637000;2.四川省醫(yī)學科學院·四川省人民醫(yī)院老年內(nèi)分泌科，四川成都610072)

REN Min，CHEN Shu

R347.8;R587.1

B

1672-6170(2012)05-0214-03

2012-03-21;

2012-07-19)