梁通流

心力衰竭是中老年性疾病，由于心肌收縮力下降，心排血量不能滿足機體代謝的需要，器官、組織血液灌注不足，同時出現(xiàn)肺循環(huán)和 (或)體循環(huán)淤血的表現(xiàn)［1］。目前認(rèn)為，心室重構(gòu)是發(fā)生心力衰竭的主要危險因素，可導(dǎo)致心肌細(xì)胞凋亡，繼而導(dǎo)致心室大小、形狀及功能改變，促進心室重構(gòu)。此外，循環(huán)水平和組織水平中內(nèi)皮素 (endothelins，ETs)、血管加壓素和炎性細(xì)胞因子的濃度均有升高，進一步改變衰竭心臟的結(jié)構(gòu)，使心功能進一步惡化［2］。血漿ETs濃度不僅和臨床癥狀體征相關(guān)，還可影響患者的預(yù)后。

1 ETs的產(chǎn)生及其生物活性

血管內(nèi)皮細(xì)胞可產(chǎn)生多種縮血管物質(zhì)，稱為內(nèi)皮縮血管因子 (endotelium－derived vasoconstrictor factor，EDCF)。近年來研究較為深入的是ETs［3］。ETs是由內(nèi)皮細(xì)胞釋放的21個氨基酸多肽，有3種異型體，分別稱為ET1、ET2、ET3。ET1主要在內(nèi)皮細(xì)胞中表達，ET2主要在腎臟中表達，ET3則多在神經(jīng)系統(tǒng)和腎小管上皮細(xì)胞表達。ETs是至今發(fā)現(xiàn)的最強的縮血管物質(zhì)，在體內(nèi)外均可產(chǎn)生強而持久的血管收縮作用。

前內(nèi)皮素原 (prepro－ET)在內(nèi)皮細(xì)胞合成后，在內(nèi)肽酶作用下生成大內(nèi)皮素，然后再在內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶 (endothelin converting enzyme，ECE)作用下生成ETs。某些化學(xué) (凝血酶、腎上腺素)和機械 (血流)因素通過影響ETs的合成過程來促進ETs的釋放，ETs的釋放不是通過脫顆粒過程實現(xiàn)的。ETs受體分為兩種亞型:ETA受體、ETB受體。心肌和血管平滑肌 (動、靜脈)以ETA受體為主;在肝、腎、子宮和腦以ETB受體為主;肺和胎盤兩種受體亞型表達都很高。ETs通過與EsT受體結(jié)合產(chǎn)生廣泛的生物學(xué)效應(yīng)。ETs的生物學(xué)作用有［4］:(1)收縮血管作用。給動物注射ETs可引起持續(xù)時間較長的升壓效應(yīng)，但在升壓之前常先出現(xiàn)一個短暫的降血壓過程，可能為ETs也可引起內(nèi)皮細(xì)胞衍生舒張因子的釋放，故有一短暫的降血壓反應(yīng)。靜脈注入ET1先出現(xiàn)短暫降壓，然后是持久的升壓。ET1對冠狀動脈有極強的收縮力，給動物注入ET1常導(dǎo)致心律失?；蛩劳?。在重度原發(fā)性高血壓、妊娠高血壓、肺動脈高壓和各種高血壓動物模型均發(fā)現(xiàn)血漿ETs濃度的升高。因此，ETs可能與高血壓的產(chǎn)生和維持有關(guān)。ETs的收縮血管作用可能還與其他心血管 (心肌缺血、心肌梗死)、腦血管 (腦缺血、腦卒中)及腎功能衰竭等疾病有關(guān)。(2)促進平滑肌細(xì)胞分裂。ETs可促進血管平滑肌細(xì)胞DNA的合成，促進有絲分裂，增加血管平滑肌的增殖，從而促進動脈粥樣硬化。研究發(fā)現(xiàn)，血漿ETs濃度的高低與動脈粥樣硬化灶的數(shù)目及動脈硬化患者的癥狀呈正相關(guān)。(3)收縮內(nèi)臟平滑肌。ETs對多種平滑肌 (支氣管、消化道、泌尿生殖道)有強大收縮作用;ETs與支氣管哮喘有密切關(guān)系。(4)正性肌力作用。ETs增強心臟 (心房肌、心室肌)收縮力作用強大持久，使心肌耗氧量增高，加重心肌缺血。

根據(jù)受體的選擇性可分為ETA選擇性阻斷藥和ETB選擇性阻斷藥以及ETA/B混合型阻斷藥;另外還可分為肽類及非肽類ETs受體阻斷劑兩種。內(nèi)皮素轉(zhuǎn)化酶抑制劑 (ECE inhibitor，ECEI)被認(rèn)為是一類具有良好開發(fā)前景的心血管藥物［5］。

2 ETs在心力衰竭中的作用

大量動物實驗和臨床研究均表明心力衰竭病程中血漿ETs濃度高于對照組［6－8］。心力衰竭患者血漿的ETs濃度升高與心功能損害的嚴(yán)重程度和左室射血分?jǐn)?shù)的降低呈正相關(guān)［9］，同時，心肌組織及機體其他各器官中ETs濃度均有明顯升高，Zolk等［10］發(fā)現(xiàn)心力衰竭晚期患者左心室心肌中ET1的濃度較正常時升高1.61倍。

2.1 ETs在心室重塑中的作用 心力衰竭發(fā)生發(fā)展的基本機制是心室重塑，ETs在心室重塑過程中起重要作用:ET1與心肌細(xì)胞上的ETA受體結(jié)合后，可以促進心肌細(xì)胞生長和有絲分裂，促使心肌細(xì)胞肥大、纖維結(jié)締組織增生，促進心肌結(jié)構(gòu)重塑［11］。既往研究發(fā)現(xiàn)，ET可直接刺激膠原聚集，在心肌纖維化中起了重要作用。正常情況下，ET1的表達可伴隨心肌負(fù)荷的增加而輕度增加，若心功能在Ⅲ～Ⅳ級，機械負(fù)荷過重，則會引起受損心肌的心肌細(xì)胞ET1表達上升，引起血管痙攣、心肌纖維化和心肌平滑肌細(xì)胞裂解和凋亡。Mulder等［12］以結(jié)扎冠狀動脈引起慢性心力衰竭大鼠為研究對象發(fā)現(xiàn)，2～9個月后慢性心力衰竭組左室膠原含量較假手術(shù)組明顯升高。除對心臟作用外，ETs也參與了腎臟、肺臟的病理生理過程，可引起腎血流和腎小球濾過率下降［13］，收縮肺血管和血管重構(gòu)引起肺動脈高壓，右心力衰竭［14］。此外，還可以刺激腎素、血管緊張素、醛固酮、心房鈉尿肽以及兒茶酚胺的釋放，促進心力衰竭的發(fā)生發(fā)展。

2.2 ETs對血管功能的影響 ET1可促進血管平滑肌增殖，增加血管張力，促進血管收縮。周圍容量血管收縮后，血液回流增加，從而引起心臟充盈壓力的增加。在心力衰竭發(fā)病早期，ET1通過收縮靜脈和阻力血管，可以增加回心血量，從而保證正常的左心室射血分?jǐn)?shù)，保證外周射血量的正常，進而保證重要臟器的血供，可以說在早期是有一定益處的，但隨時間推移，高濃度的ET1使心功能進一步惡化，外周動脈血管和冠狀動脈血管收縮，導(dǎo)致心輸出量減少。此外，血漿中ET1濃度也與肺血管阻力和全身血管阻力呈良好的相關(guān)性，提示ET1可能參與心力衰竭時肺循環(huán)阻力和后負(fù)荷的增加，促進心力衰竭發(fā)展。

2.3 ETs與心功能及預(yù)后的關(guān)系 實驗表明，ET1對離體心臟具有強烈的正性變力作用，但正常人和慢性心力衰竭患者注射ET1均可導(dǎo)致心搏出量減少，這可能是外周血管和冠狀動脈收縮所致的繼發(fā)效應(yīng)，因此目前還很難評估ET1對整個心功能的影響。Ergul等［15］取心臟移植手術(shù)的擴張型心肌病、缺血性心肌病患者和正常者的左室心肌組織，發(fā)現(xiàn)心力衰竭患者心肌組織中big－ET、ECE－1較正常心肌組織分別高出3～4倍，且血中ET1和big－ET的水平對心力衰竭預(yù)后判定有價值。最近Frey等［16］的研究也認(rèn)為big－ET是進展期心力衰竭患者的獨立預(yù)后因素，大多數(shù)研究者已達成共識，認(rèn)為ETs是心力衰竭強烈的獨立預(yù)后因素。

3 ETs受體阻滯劑在心力衰竭中治療的作用

基礎(chǔ)研究顯示，在心力衰竭患者的心臟中，ETA受體上調(diào)，而ETB受體下調(diào)，與健康者相比，心力衰竭患者的靜脈和動脈對外源性ETs的收縮反應(yīng)均減低。Mulder等［17］研究顯示大鼠的心力衰竭模型中ETA受體拮抗劑LU 135253可降低動脈收縮壓，大劑量使用時可減慢心率，增加心搏出量，限制左室擴張，減低左室短軸縮短率。Moe等［18］在狗的心力衰竭模型實驗中發(fā)現(xiàn)，LU 135252與安慰劑對比，可減緩平均肺動脈壓和左室舒張末壓的升高，延緩心搏出量的減低，用藥組循環(huán)中去甲腎上腺素水平升高減慢。Sakai等［19］等報道在鼠的心力衰竭模型中，ETA受體拮抗劑阻止心肌重塑，改善心功能，提高充血性心力衰竭患者的長期生存率。(1)非選擇性的ETs受體拮抗劑。在臨床心力衰竭的研究中，靜脈注射bosentan可明顯降低體循環(huán)及肺循環(huán)的壓力，Schalcher等［20］的研究對心功能Ⅳ級、左室射血分?jǐn)?shù)＜35%的心力衰竭患者靜脈注射非選擇性受體拮抗劑tezosentan時發(fā)現(xiàn)，患者心指數(shù)明顯提高，體循環(huán)及肺循環(huán)阻力明顯降低。 (2)選擇性ETs受體拮抗劑。Luscher等［21］對心功能Ⅳ級的心力衰竭患者隨機選擇靜脈注射darusentan，對照組注射安慰劑，3周后患者心指數(shù)明顯提高，肺動脈阻力及肺動脈壓力、外周血管阻力明顯降低，但是大劑量應(yīng)用時效果相反。 (3)ECEI。Wang等［22］的研究顯示，長期應(yīng)用ECEI能降低快速右室起搏引起心力衰竭狗的血漿及血管壁ET1的表達，抑制股動脈的重塑，提示ECEI對阻止心力衰竭的動脈管壁重塑具有潛在的治療效果。

4 展望

心力衰竭患者血漿ETs濃度隨著心力衰竭嚴(yán)重程度加重而明顯增高，心功能損害的早期ETs就出現(xiàn)升高，而在心功能障礙的中晚期升高更加顯著，能夠比較準(zhǔn)確、客觀地反映慢性心力衰竭的嚴(yán)重程度。血漿ET1的檢測雖不是診斷心力衰竭的金標(biāo)準(zhǔn)，但不失為一項輔助診斷心力衰竭、評價心力衰竭嚴(yán)重程度的良好血液指標(biāo)。

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