彭珊璐，馮國(guó)祝，王國(guó)香，李曉燕，張 莉

新生兒缺氧缺血性腦病 (HIE)是新生兒死亡和致殘的重要原因。近幾年來(lái)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)和臨床研究發(fā)現(xiàn)，胰島素樣生長(zhǎng)因子－1(IGF－1)在調(diào)控神經(jīng)生長(zhǎng)方面十分重要，對(duì)腦損傷有保護(hù)作用，能夠減輕缺氧缺血對(duì)中樞神經(jīng)系統(tǒng)的損傷，防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡，有助于神經(jīng)細(xì)胞受損后功能恢復(fù)，對(duì)神經(jīng)組織生長(zhǎng)發(fā)育起著非常重要的作用。HIE是一個(gè)多環(huán)節(jié)、多因素的病理生理過(guò)程，患兒對(duì)缺氧的耐受性存在明顯的個(gè)體差異。IGF－1在中樞神經(jīng)系統(tǒng)中起重要作用，能夠保護(hù)神經(jīng)干細(xì)胞，減輕HIE對(duì)神經(jīng)組織的損傷，有助于神經(jīng)功能的恢復(fù)［1］。本研究旨在探討患兒血清IGF－1水平與HIE的關(guān)系，為臨床監(jiān)控提供可信的分子指標(biāo)，以利于對(duì)癥治療，并為IGF－1作為今后HIE治療方案的調(diào)控靶點(diǎn)提供參考依據(jù)。

1 資料與方法

1.1 一般資料 選取2007年1月—2010年10月我院住院的HIE患兒46例，診斷依據(jù)1996年修訂的《HIE診斷依據(jù)和臨床分度標(biāo)準(zhǔn)》，其中男24例，女22例;胎齡37.0～42.3周，平均38.5周;出生體質(zhì)量2500～3800g，平均2750g;出生時(shí)均有窒息史，Apgar評(píng)分＜7分，窒息后24h內(nèi)出現(xiàn)神經(jīng)系統(tǒng)癥狀;輕度HIE 21例，中度14例，重度11例;入院時(shí)間為出生后10min～48h，平均36.65h。正常對(duì)照組48例，為同期于我院出生的健康足月新生兒，妊娠期間母親身體健康，無(wú)任何合并癥。其中男25例，女23例;胎齡37.0～41.3周，平均39.5周;出生體質(zhì)量2650～3800g，平均2900g;Apgar評(píng)分8～10分，無(wú)窒息史及神經(jīng)系統(tǒng)病征。兩組之間的胎齡、性別、出生體質(zhì)量具有均衡性。

1.2 血清IGF－1含量的檢測(cè) HIE組患兒在HIE急性期(出生后5d內(nèi))取靜脈血3ml;正常對(duì)照組于出生后取臍靜脈血3ml。血樣加入肝素抗凝，3000r/min離心10min分離血清，置于－20℃低溫保存待測(cè)。送廣州金域醫(yī)學(xué)檢驗(yàn)中心檢測(cè)，定量檢測(cè)各組血清中IGF－1的含量。

1.3 統(tǒng)計(jì)學(xué)方法 應(yīng)用SPSS 12.0軟件進(jìn)行統(tǒng)計(jì)學(xué)處理，率的比較采用χ2檢驗(yàn)，以P＜0.05為差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義。

2 結(jié)果

2.1 兩組新生兒血清ICF－1≤25μg/L所占比率比較 新生兒HIE急性期患兒血清ICF－1≤25 μg/L的例數(shù)為39例，所占比例為84.78%(39/46);正常對(duì)照組血清ICF－1≤25μg/L的例數(shù)為16例，所占比例為33.33%(16/48)，兩組差異有統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=25.61，P＜0.01)。

2.2 急性期HIE輕、中、重度新生兒血清ICF－1≤25μg/L所占比率比較 急性期HIE輕度新生兒21例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數(shù)為17例，所占比例為80.95%(17/21);急性期HIE中度新生兒14例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數(shù)為12例，所占比例為85.71%(12/14);急性期HIE重度新生兒11例患兒中血清ICF－1≤25μg/L的例數(shù)為10例，所占比例為90.91%(10/11)。3期患者血清ICF－1≤25μg/L所占比例比較，差異無(wú)統(tǒng)計(jì)學(xué)意義 (χ2=0.57，P＞0.05)。

3 討論

HIE的病理機(jī)制至今尚未完全闡明，但多數(shù)臨床研究和動(dòng)物模型都顯示IGF－1在HIE發(fā)生后對(duì)腦部神經(jīng)細(xì)胞具有重要的保護(hù)作用［2－3］。IGF－1是一種結(jié)構(gòu)和功能都與胰島素類似的多肽類神經(jīng)營(yíng)養(yǎng)因子，對(duì)外周和中樞神經(jīng)系統(tǒng)均有明顯的營(yíng)養(yǎng)保護(hù)作用［4］。IGF分子體系包括IGF－1、IGF－2及其受體和相關(guān)結(jié)合蛋白，廣泛存在于早期發(fā)育的腦組織中，IGF－1通過(guò)各種信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑發(fā)揮營(yíng)養(yǎng)和神經(jīng)調(diào)節(jié)作用。IGF－1可降低腦血管阻力，減少一氧化氮含量，由酪氨酸激酶介導(dǎo)迅速而特異地調(diào)控細(xì)胞的離子流向和鈣通道活性，從而防止神經(jīng)細(xì)胞凋亡和HIE對(duì)腦組織的進(jìn)一步損傷。

外周循環(huán)的IGF－1在缺氧缺血性腦損害后，可通過(guò)血－腦脊液屏障遷移至大腦并選擇性地積聚在下丘腦和丘腦前核［5］。本研究結(jié)果顯示，HIE患兒急性期血清IGF－1≤25μg/L所占比例明顯高于正常對(duì)照組的新生兒。筆者據(jù)此認(rèn)為HIE發(fā)作時(shí)，患兒體內(nèi)的IGF－1進(jìn)行了重新分布。腦組織內(nèi)為保護(hù)神經(jīng)細(xì)胞發(fā)生應(yīng)激反應(yīng)，調(diào)集外周血中的IGF－1進(jìn)入中樞神經(jīng)系統(tǒng)，參與內(nèi)源性保護(hù)機(jī)制。在腦部的生長(zhǎng)發(fā)育期間，所有IGF分子體系的轉(zhuǎn)錄水平對(duì)腦缺氧缺血有關(guān)的代謝紊亂非常敏感，IGF－1基因表達(dá)的迅速減少可能與促使圍生期神經(jīng)元的死亡和線粒體損傷有關(guān)［6］。當(dāng)腦內(nèi)IGF－1基因表達(dá)被抑制，就會(huì)導(dǎo)致IGF－1含量和下游信號(hào)分子的激酶活力下降，使正常膜電位不能維持，鈣通道異常，可能引發(fā)HIE的一系列病理改變［7］。有研究認(rèn)為HIE后神經(jīng)元的遲發(fā)死亡是因?yàn)樯窠?jīng)營(yíng)養(yǎng)因子IGF－1作為細(xì)胞存活信號(hào)喪失所致。另有報(bào)告在新生兒HIE過(guò)程中，IGF體系的平衡被破壞，血糖代謝亦隨之紊亂，持續(xù)的低血糖或高血糖狀態(tài)可能加重HIE對(duì)神經(jīng)系統(tǒng)的損傷［8］。頸動(dòng)脈結(jié)扎的新生鼠腦缺氧缺血模型也證明，在缺氧后短時(shí)間內(nèi)，大腦半球IGF－1的mRNA表達(dá)水平開(kāi)始下降，24h后明顯降低，72h后星形細(xì)胞中IGF－1的基因表達(dá)才逐漸被激活［9］。由此可見(jiàn)，新生兒HIE急性期，血清IGF－1向腦部的聚集，導(dǎo)致外周循環(huán)中IGF－1含量大幅下調(diào)，在HIE的病理生理過(guò)程中具有極其重要的生物學(xué)意義。在檢測(cè)中筆者發(fā)現(xiàn)，HIE患兒IGF－1≤25μg/L所占比例明顯高于正常對(duì)照組［10］，因而 IGF－1≤25μg/L可作為 HIE診斷的輔助指標(biāo)，甚至可早期發(fā)現(xiàn)HIE的存在及其損害，為臨床早期干預(yù)、針對(duì)性治療提供有益的參考依據(jù)。

在恢復(fù)期，血清中IGF－1含量重新回到正常水平需要較長(zhǎng)的時(shí)間［10］，本次實(shí)驗(yàn)曾做HIE恢復(fù)期的IGF含量測(cè)定，總體含量仍偏低，但因家屬配合方面工作沒(méi)做夠，此次實(shí)驗(yàn)沒(méi)收集足夠數(shù)量標(biāo)本，不能做統(tǒng)計(jì)學(xué)客觀的科學(xué)的評(píng)價(jià)。體內(nèi)、外的各項(xiàng)研究均表明，足夠水平的IGF－1對(duì)于腦缺血缺氧模型，可減少神經(jīng)元損傷，延緩驚厥的發(fā)作，降低驚厥的發(fā)生率，并且無(wú)不良反應(yīng)。在HIE之后，利于軀體感覺(jué)功能的恢復(fù)，避免形成腦皮質(zhì)梗死，緩解神經(jīng)元的進(jìn)行性凋亡［11］。頸動(dòng)脈結(jié)扎鼠腦實(shí)驗(yàn)的MRI動(dòng)態(tài)監(jiān)測(cè)顯示［12］，無(wú)論是通過(guò)皮下注射還是腦室內(nèi)給予IGF－1，都可以明顯減少腦缺血灶的體積，更有助于控制病情的惡化，促進(jìn)缺血灶的恢復(fù)。但I(xiàn)GF－1的生物學(xué)效應(yīng)發(fā)揮有一定的延遲，在結(jié)扎后30min后開(kāi)始使用IGF－1，而其神經(jīng)保護(hù)功能一般要在24h以后才能顯現(xiàn)，隨后即可維持在此水平。這一現(xiàn)象可能和IGF－1的活性需要IGF分子體系整體表達(dá)，包括IGF受體參與信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑有關(guān)。從臨床的觀察結(jié)果，筆者發(fā)現(xiàn)HIE患兒在發(fā)病24h之內(nèi)，其體內(nèi)IGF－1含量正處于最低水平，而自身IGF－1含量的回升時(shí)間可能晚于24h，提示IGF－1亦可作為HIE治療的調(diào)控靶點(diǎn)，若在HIE治療早期令患兒體內(nèi)的IGF－1含量即達(dá)到有效濃度，或許對(duì)整個(gè)治療和恢復(fù)過(guò)程以及改善預(yù)后都大有裨益，這也是本研究希望能在治療上提供理論依據(jù)的初衷之一。

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