石建平，趙夢華，陳海魚

“特發(fā)性” (又稱“非激惹”)靜脈血栓栓塞癥 (VTE)患者再發(fā)VTE風險明顯高于具有可逆性危險因素的VTE患者，但低于患有癌癥的VTE患者［1］。停用抗凝藥物后再發(fā)VTE的風險表現(xiàn)在近端深靜脈血栓形成 (DVT)和肺栓塞 (PE)發(fā)生率上是相同的，1年時的累積再發(fā)風險為10%，5年時為30%，10年時為50%［1-2］。由于目前尚未確定對特發(fā)性近端DVT或PE治療多長時間更為合理，所以有很多隨機試驗對此組患者進行了不同抗凝治療持續(xù)時間 (如3個月比12個月)或有時限的治療與無限期治療的比較研究［3-8］。本文對特發(fā)性靜脈血栓形成不同時限抗凝治療的風險和獲益進行綜述。

1 特發(fā)性VTE治療不同持續(xù)時間的比較

10多年前進行的研究結果表明，將抗凝治療時間從3～6個月縮短至4～6周后大部分VTE患者，特別是特發(fā)性VTE患者再發(fā)VTE增加了1倍［9］。

有4項研究對特發(fā)性VTE患者進行了3個月與6個月及12個月的抗凝治療療效比較，所有4項研究的結果表明在患者給予抗凝治療時再發(fā)VTE的風險較低，但一旦停止治療后再發(fā)VTE的風險明顯增高［3-5，10］。其中重要的發(fā)現(xiàn)是，給予6個月或12個月抗凝治療后停用抗凝藥物與給予3個月后停用抗凝藥物相比并沒有更多降低再發(fā)VTE的風險〔OR=0.95，95%CI(0.70，1.26)〕［9］。

本研究結果現(xiàn)示:(1)3個月的抗凝治療可有效地治療急性VTE和3個月治療的時限是減少再發(fā)VTE的底線;(2)超過3個月的抗凝治療預防再發(fā)VTE事件可能并不直接與既往VTE事件相關。現(xiàn)認為特發(fā)性近端DVT或PE的患者應至少給予3個月的抗凝治療，然后做出是停用抗凝治療還是長期使用的決定。如果患者有高度出血風險 (獲得性出血危險因素)或患者認為抗凝治療已成為不可接受的負擔時應選擇停用抗凝治療［9］。如果特發(fā)性VTE僅局限于小腿靜脈 (孤立性遠端DVT)，其再發(fā)VTE的風險是近端DVT或PE的50%左右，因而給予3個月的抗凝治療期限是合適的［3，9］。

2 特發(fā)性VTE無限期與有時限抗凝治療的比較

有3項研究對特發(fā)性VTE患者無限期抗凝治療與完成至少3個月的初始治療后停用抗凝藥物進行了比較［8，11-12］。雖然3項研究的對象均為特發(fā)性VTE患者，但研究人群有所不同。LAFIT研究所入選的患者為初次特發(fā)近端DVT或PE患者 (未入選孤立性遠端 DVT 患者)［11］;PREVENT 研究［8］所入選的患者包括有初次發(fā)作 (62%)和多次發(fā)作 (38%)的VTE患者，同時也包括孤立性遠端DVT患者;PROLONG研究所入選的患者包括有停用抗凝治療1個月后D-二聚體呈陽性結果的初次發(fā)作近端DVT或PE患者［12］。LAFIT和PROLONG研究中抗凝治療目標值為國際標準化比率 (INR)2.5(INR范圍2.0～3.0)，而PREVENT研究抗凝治療目標值為 INR1.75(INR范圍1.5 ～2.0)。

3項研究結果是相一致的，無限期、標準抗凝治療可降低再發(fā)VTE約90%［8，11-12］，停用抗凝治療的患者再發(fā)率很高，與前述的數(shù)值相一致。但無限期抗凝治療也可使主要出血發(fā)生率增加1倍，每年主要出血絕對發(fā)生率為1% ～2%［8，11-12］。有兩項研究的中期分析結果表明無限期抗凝治療的總體獲益是足夠令人信服的，因而研究提前終止［11-12］。

還有兩項VTE無限期抗凝治療的研究結果進一步強化了上述3項研究的結論。DURAC2研究結果表明，第二次發(fā)作的VTE患者給予無限期抗凝治療比僅給予6個月抗凝治療的患者可減少再發(fā)風險90%以上［13］。ELATE研究將給予無限期抗凝治療的VTE患者隨機分為INR目標值為1.5～1.9和INR目標值為2.0～3.0兩組，結果表明標準強度抗凝治療組比低強度抗凝治療組可進一步降低2/3的再發(fā)VTE風險，同時表明在兩組間主要出血發(fā)生率相似，約為1%每患者年［7］。

特發(fā)性近端DVT和PE患者可從無限期抗凝治療中顯著獲益的結論在各項研究中是一致的。PREVENT研究結果表明延長低強度抗凝治療與不延長治療相比，可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復合終點下降50%［8］，ELATE研究中標準抗凝治療與低強度抗凝治療相比可使再發(fā)VTE、主要出血和死亡的復合終點多下降50%［14］。此外，把在VTE患者中進行的比較無限期抗凝治療和停止抗凝治療的隨機試驗［4-5，8，11］以及比較標準強度治療而后給予低強度治療的試驗綜合起來的結論是無限期抗凝治療可減少全因病死率［14］。

3 將隨機試驗結果轉化為臨床實踐

在臨床實踐中為實現(xiàn)無限期抗凝治療的獲益，對初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者進行長期治療時應注意:(1)患者的情況應與證明無限期抗凝治療獲益的試驗［7-8，11］中所包含的患者情況相同;(2)抗凝治療需要保證達到INR目標值。因而，并不是所有初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者均適合無限期抗凝治療。

在LAFIT和ELATE試驗中，約1/4患者經篩查后被排除參加試驗［7，11］。Levi等［15］報道約 16% 因 VTE 而被給予無限期抗凝治療的患者其實并不符合試驗中建立的VTE患者無限期抗凝治療標準。

4 患者的意愿

不管推測的再發(fā)VTE的風險有多高或者有多低，25%的患者的意愿總是想終止治療，而另有23%的患者的意愿總是想維持治療［16］。

5 初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者將可以不接受無限期抗凝治療嗎?

即使是在抗凝治療控制的非常好，患者也不介意抗凝治療的情況下，有兩個理由說明無限期抗凝治療并不是有些初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的適應證，首先是抗凝治療增加的出血風險非常高時，則明顯超過了抗凝治療降低再發(fā)VTE的獲益。第二，停用抗凝藥物后個體再發(fā)VTE的風險低于大部分特發(fā)性近端DVT或PE患者時，因而此部分患者通過無限期抗凝治療以獲取降低再發(fā)VTE的可能性并不大。

5.1 個體出血風險 在抗凝治療中一些因素已被評估為主要出血危險因素:包括有高齡特別是年齡＞75歲的患者;胃腸道出血史、特別是無可逆性原因的胃腸道出血;非心源性栓塞性中風史;慢性腎臟或肝臟疾病;同時給予抗血小板治療;其他嚴重急性或慢性疾病;抗凝治療控制不滿意等［17］。當今，還沒有有效的方法去判斷哪些患者繼續(xù)抗凝治療有增加出血的風險，哪些患者如果停用抗凝治療則增加再發(fā)VTE的風險，更為復雜的是出血危險因素也可以是再發(fā)VTE的危險因素。例如，在比較低度和標準強度抗凝治療的ELATE研究中，具有出血危險因素的患者在隨后的隨訪中表現(xiàn)出較高的再發(fā)VTE風險［7］。但對＞75歲的患者來說無限期抗凝治療可明顯增加出血的風險，同時目前尚無令人信服的證據(jù)表明高齡可增加再發(fā)VTE的風險，所以不推薦年齡＞75歲的初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者給予無限期抗凝治療［7］。

5.2 個體再發(fā)風險 如前所述，初次發(fā)作的特發(fā)性近端DVT或PE患者10年內再發(fā)VTE的風險約為50%。如果識別出的另外50%不會再發(fā)VTE患者成為可能，則這些患者可安全地停用抗凝藥物。當前的證據(jù)提示女性，停用抗凝藥物后1個月時D-二聚體正常［12］，超聲不存在殘余深靜脈血栓［6］，不存在遺傳和獲得性血栓形成傾向［1］，不存在血栓形成后綜合征［19］時可以將這些患者視為再發(fā)VTE的低?；颊撸?8］。在這些因素中，停用抗凝藥物后1個月時D-二聚體正常似乎是具有最大可能性識別低再發(fā)VTE風險初次發(fā)作特發(fā)性近端DVT或PE患者的方法，也就是說這些患者可不給予無限期抗凝治療［12］。另外，Rodger等［19］提出結合可獨立預測再發(fā)低危 (如女性和低D-二聚體等)的因素去識別治療3個月后可安全停用抗凝藥物的特發(fā)性VTE亞組患者可能更為可取。

現(xiàn)已認識到初次發(fā)生VTE時的臨床情況是影響再發(fā)VTE風險的最重要的因素［20］。如果VTE伴有主要不可逆危險因素例如癌癥停用抗凝藥物后患者則有非常高的再發(fā)風險第1年≥15%。所以，活動性癌癥有初次發(fā)作VTE的患者通常應給予無限期的抗凝治療［9］。與此相反，如果VTE是由主要可逆性危險因素激惹所致，例如近期外科手術，則在治療3個月后停用抗凝藥物的患者發(fā)生再發(fā)VTE的風險非常低第1年≤3%［1，20］。

1 Schulman S，Lindmarker P，Holmstrom M，et al.Post-thrombotic syndrome，recurrence，and death 10 years after the first episode of venous thromboembolism treated with warfarin for 6 weeks or 6 months［J］.J Thromb Haemost，2006，4(4):734-742.

2 Prandoni P，Noventa F，Ghirarduzzi A，et al.The risk of recurrent venous thromboembolism after discontinuing anticoagulation in patients with acute proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism.A prospective cohort study in 1626 patients［J］.Haematologica 2007，92(2):199-205.

3 Pinede L，Ninet J，Duhaut P，et al.Comparison of 3 and 6 months of oral anticoagulant therapy after a first episode of proximal deep vein thrombosis or pulmonary embolism and comparison of 6 and 12 weeks of therapy after isolated calf deep vein thrombosis ［J］.Circulation，2001，103(20):2453-2460.

4 Agnelli G，Prandoni P，Santamaria MG，et al.Three months versus one year of oral anticoagulant therapy for idiopathic deep vein thrombosis［J］.N Eng J Med，2001，345(3):165-169.

5 Agnelli G，Prandoni P，Becattini C，et al.Extended oral anticoagulant therapy after a first episode of pulmonary embolism ［J］.Ann Intern Med，2003，139(1):19-25.

6 Siragusa S，Malato A，Anastasio R，et al.Residual vein thrombosis to establish duration of anticoagulation after a first episode of deep vein thrombosis:the Duration of Anticoagulation based on Compression Ultra-Sonography(DACUS)study［J］.Blood，2008，112(3):511-515.

7 Kearon C，Ginsberg JS，Kovacs MJ，et al.For the Extended Low-intensity Anticoagulation for Thrombo-Embolism investigators.Comparison of low-intensity warfarin therapy with conventional-intensity warfarin therapy for long-term prevention of recuttent venous thromboembolism ［J］.N Eng J Med，2003，349(7):631-639.

8 Ridker PM，Goldhaber Z，Danielson SE.For the PREVENT Investigators.Long-term，low-intensity warfarin therapy for prevention of recurrent venous thromboembolism ［J］.N Eng J Med，2003，348(15):1425-1434.

9 Kearon C，Kahn SR，Agnelli G，et al.Antithrombotic thereapy for venous thromboembolic disease.ACCP evidence-based clinical practice guidelines(8th Edition).Chest，2008，133(6 Suppl):454S-545S.

10 Campbell IA，Bentley DP，Prescott RJ，et al.Anticoagulation for three versus six months in patients with deep vein thrombosis or pulmonary embolism，or both:randomized trial［J］.Br Med J，2007，334(7595):674-680.

11 Kearon C，Gent M，Hirsh J，et al.A comparison of three months of anticoagulation with extended anticoagulation for a first episode of idiopathic venous thromboembolism ［J］.N Engl J Med，1999，340(12):901-907.

12 Palareti G，Cosmi B，Legnani C，et al.D-dimer testing to determine the duration of anticoagulation therapy ［J］.N Engl J Med，2006，355(17):1780-1789.

13 Schulman S，Granqvist S，Holmstr?m M，et al.The duration of oral anticoagulant therapy after a second episode of venous thromboembolism［J］.N Engl J Med，1997，336(6):393-398.

14 Kearon C.Indefinite anticoagulation after a first episode of unprovoked venous thromboembolism:yes ［J］.J Thromb Haemost，2007，5(12):2330-2335.

15 Levi M，Hovingh GK，Cannegieter SC，et al.Bleeding in patients receiving vitamin K antagonists who would have been excluded from trials on which the indication for anticoagulation was based［J］.Blood 2008，111(9):4471-4476.

16 Locadia M，Bossuyt PM，Stalmeier PF，et al.Treatment of venous thromboembolism with vitamin K antagonists:patient's health state valuations and treatment preferences［J］.Thromb Haemost，2004，92(6):1336-1341.

17 Gage BF，Yan Y，Milligan PE，et al.Clinical classification schemes for predicting hemorrhage:results from the National Registry of Atrial Fibrillation(NRAF).Am Heart J，2006，151(3):713-719.

18 McRae S，Tran H，Schulman S，et al.Effect of patient's sex on risk of recurrent venous thromboembolism:a metaanalysis ［J］.Lancet，2006，368(9533):371-378.

19 Rodger MA，Khan SR，Wells PS，et al.Identifying unprovoked thromboembolism patients at low risk for recurrence who can discontinue anticoagulant therapy ［J］.CMAJ，2008，179(5):417-426.

20 Eichinger S，Kyrle PA.Duration of anticoagulation after initial idiopathic venous thrombosis-the swinging pendulum:risk assessment to predict recurrence ［J］.J Thromb Haemost，2009，7(suppl 1):291-295.