于金明

(山東省腫瘤醫(yī)院放射治療科，濟(jì)南 250117)

1 前言

食管癌是我國(guó)常見(jiàn)的惡性腫瘤，根據(jù)世界衛(wèi)生組織的報(bào)告，全世界約50%的食管癌發(fā)生在中國(guó)，中國(guó)食管癌患者90%以上為鱗癌。食管癌在早期常無(wú)明顯的癥狀，明確診斷時(shí)約3/4為不能手術(shù)的局部晚期患者。目前局部晚期食管鱗癌患者的治療方案主要包括根治性同步放化療和新輔助放化療+手術(shù)。放射治療腫瘤協(xié)作組(RTOG)8501臨床試驗(yàn)奠定了以5-Fu+DDP為基礎(chǔ)的同步放化療方案，避免了手術(shù)的并發(fā)癥，但有較高的腫瘤殘留率和復(fù)發(fā)率。RTOG 94-05將放療劑量由50.4 Gy提高至64.8 Gy，結(jié)果顯示高劑量放療方案無(wú)生存受益，局部失敗率和殘留率較RTOG 8501方案無(wú)明顯提高(56%比52%)[1]。如何降低較高的局部失敗率或殘留率，從而提高食管癌患者遠(yuǎn)期療效成為亟待解決的問(wèn)題。

2 腫瘤加速再增殖是食管癌根治性同步放化療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因之一

腫瘤在放射治療過(guò)程中，可啟動(dòng)腫瘤內(nèi)存活的克隆源細(xì)胞，使之比照射前分裂得更快，稱(chēng)之為加速再增殖。加速再增殖是臨床放射生物學(xué)的重要理論，與臨床療效密切相關(guān)，容易導(dǎo)致復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移，是放療療效不佳的根源之一。Yamada等[2]通過(guò)分析162例食管癌手術(shù)與術(shù)后放療時(shí)間間隔對(duì)預(yù)后的影響，提出術(shù)后40天殘留腫瘤細(xì)胞會(huì)出現(xiàn)加速再增殖，另外Kajanti等[3]研究發(fā)現(xiàn)縮短放療療程可以提高食管鱗癌患者的局部控制率，延長(zhǎng)遠(yuǎn)期生存，其認(rèn)為食管鱗癌放療療程延長(zhǎng)會(huì)導(dǎo)致腫瘤加速再增殖。針對(duì)食管癌的加速再增殖，施學(xué)輝等[4]應(yīng)用后程加速超分割的放療方案，對(duì)85例食管鱗癌患者進(jìn)行了隨機(jī)分組的前瞻性臨床研究，結(jié)果顯示5年局部控制率提高了30%，5年生存率達(dá)33%。

通過(guò)活檢病理來(lái)檢測(cè)腫瘤增殖動(dòng)力學(xué)指標(biāo)是種創(chuàng)傷性的檢查手段，容易導(dǎo)致并發(fā)癥和活檢誤差。尋找一種體外無(wú)創(chuàng)傷性、簡(jiǎn)單、重復(fù)性好的反映腫瘤細(xì)胞增殖的檢查手段成為研究的熱點(diǎn)。如何通過(guò)一些非創(chuàng)傷性的檢查手段檢測(cè)食管癌放療過(guò)程中的加速再增殖，從而通過(guò)積極的治療手段如加速超分割放療或給予加速再增殖區(qū)域高生物調(diào)強(qiáng)放療，降低食管癌腫瘤殘留率或復(fù)發(fā)率，提高遠(yuǎn)期生存率?

2.1 18F－FLT PET檢測(cè)腫瘤加速再增殖的可行性

3-脫氧-3-F-氟代胸苷 (F-FLT)為一種反映腫瘤細(xì)胞增殖狀態(tài)的PET示蹤劑，18F-FLT作為一種胸腺嘧啶類(lèi)似物，能夠和胸腺嘧啶一樣進(jìn)入細(xì)胞內(nèi)并摻入DNA，并在腫瘤增殖細(xì)胞中胸腺嘧啶核苷激酶I(TK-1)的作用下發(fā)生磷酸化生成18FFLT-磷酸鹽，從而滯留在腫瘤細(xì)胞內(nèi)，可通過(guò)PET顯像進(jìn)行觀察。TK-1在細(xì)胞DNA合成期濃度會(huì)增加10倍，18F-FLT通過(guò)反映TK-1的活性而反映腫瘤細(xì)胞的增殖狀況，是其作為PET細(xì)胞增殖示蹤劑的基礎(chǔ)[5]。研究表明，18F-FLT作為一種反映細(xì)胞增殖的正電子示蹤劑，應(yīng)用于PET顯像可以無(wú)創(chuàng)、定量地在分子水平觀察機(jī)體內(nèi)腫瘤的增殖情況，F(xiàn)LT 的攝取與增殖參數(shù) Ki-67 顯著相關(guān)[6～9]。Vesselle等[10]利用荷纖維肉瘤的裸鼠模型證明18F-FLT的攝取與增殖細(xì)胞核抗原呈顯著相關(guān)性(r=0.71，p ﹤ 0.05)。

岳金波等[11]前期對(duì)接受放療的28例非手術(shù)局部晚期食管鱗癌患者進(jìn)行一系列18F-FLT PET檢查。每位患者治療前進(jìn)行18F-FLT PET掃描，然后在腫瘤放療劑量達(dá) 2、6、10、20、30、40、46、50 Gy 或60 Gy時(shí)給予患者相應(yīng)的1～3次18F-FLT PET檢查。發(fā)現(xiàn)有2例患者在腫瘤劑量分別達(dá)2 Gy和46 Gy時(shí)表現(xiàn)食管腫瘤的18F-FLT攝取較前升高，這提示腫瘤的加速再增殖，見(jiàn)圖1和圖2。同步放化療前，腫瘤 SUVmax=7.02，PV(增殖體積)=23.8 cm3，見(jiàn)圖1(a)。2 Gy/1次后，SUVmax=8.22，PV=27.9 cm3，箭頭示食道腫瘤，見(jiàn)圖 1(b)。在2 Gy/1次后椎體攝取明顯下降，而此時(shí)食管腫瘤增殖較治療前升高。同步放化療前，腫瘤SUVmax=5.7，PV=12.5 cm3，見(jiàn)圖 2(a);DT 30 Gy/15 次，SUVmax=1.26，PV=0，見(jiàn)圖 2(b);DT 40 Gy/20次，SUVmax=1.16，PV=0，見(jiàn)圖2(c);DT 46 Gy/23 次，SUVmax=1.82，PV=0.57 cm3，箭頭為再增殖區(qū)域，見(jiàn)圖2(d)。在前期食管鱗癌同步放化療過(guò)程中應(yīng)用18F-FLT PET檢測(cè)到腫瘤的加速再增殖的基礎(chǔ)上，目前山東省腫瘤醫(yī)院正在進(jìn)行以病理為金標(biāo)準(zhǔn)，在動(dòng)物和人體上進(jìn)一步驗(yàn)證腫瘤的加速再增殖。

圖1 同步放化療過(guò)程中的加速再增殖Fig.1 Tumor repopulation in concurrent chemoradiation

2.2 驗(yàn)證18F－FLT PET能否檢測(cè)腫瘤加速再增殖的方法

1)動(dòng)物驗(yàn)證。目前腫瘤放療過(guò)程中的加速再增殖的檢測(cè)，是在動(dòng)物試驗(yàn)中通過(guò)放療過(guò)程中的時(shí)間-效應(yīng)關(guān)系，分析不同放射治療總療程時(shí)間和50%腫瘤控制劑量(50% tumor control dose，TCD50)的差別來(lái)檢測(cè)腫瘤放療過(guò)程中的再增殖。Baumann等[12]以30次分割照射FaDu人咽鱗癌裸鼠移植瘤，其實(shí)驗(yàn)方法比較接近臨床放療中時(shí)間-分割的實(shí)際情況，總療程從15 d延長(zhǎng)至10周時(shí)，TCD50從43 Gy增加至102 Gy，療程中腫瘤有效倍增時(shí)間短于治療前倍增時(shí)間，提示放療過(guò)程中存在腫瘤細(xì)胞加速再增殖。Petersen等[13]通過(guò)FaDu人咽鱗癌裸鼠移植瘤模型，給予裸鼠移植瘤3～18次照射，每日或隔日照射，發(fā)現(xiàn)放療22 d后腫瘤出現(xiàn)明顯的加速再增殖(見(jiàn)圖3)。

圖2 同步放化療過(guò)程中的加速再增殖Fig.2 Tumor repopulation during concurrent chemoradiation

圖3 FaDu人咽鱗癌裸鼠移植瘤模型放療過(guò)程中的加速再增殖Fig.3 Tumor repopulation during radiotherapy in rats

Petersen等[14]的動(dòng)物試驗(yàn)為18F-FLT PET能否檢測(cè)腫瘤放療過(guò)程中的加速再增殖提供了重要的研究基礎(chǔ)，更重要的是Petersen等在隨后研究中，應(yīng)用免疫組化的方法進(jìn)一步驗(yàn)證了放療過(guò)程中的再增殖。其通過(guò)在放療過(guò)程中出現(xiàn)加速再增殖前后的不同時(shí)間點(diǎn)，切除腫瘤，應(yīng)用免疫組化檢查分析增殖動(dòng)力學(xué)參數(shù) Ki-67、抗溴化脫氧尿嘧啶核苷(BrdUrd)，結(jié)果發(fā)現(xiàn)Ki-67、BrdUrd標(biāo)記指數(shù)在放療開(kāi)始時(shí)降低，然而在放療后期又開(kāi)始升高，這種現(xiàn)象與腫瘤放療過(guò)程中的再增殖恰好吻合(見(jiàn)圖4)。如果在Petersen等動(dòng)物試驗(yàn)的基礎(chǔ)上，于放療過(guò)程中出現(xiàn)加速再增殖前后的不同時(shí)間點(diǎn)給予相應(yīng)的18F-FLT PET檢 查，分 析18F-FLT 攝 取 值(SUVmax、SUVmean、肺組織放射性計(jì)數(shù)比值)的變化與病理增殖指標(biāo)(Ki-67、BrdUrd標(biāo)記指數(shù))變化的關(guān)系，將為驗(yàn)證18F-FLT PET能否檢測(cè)腫瘤加速再增殖提供直接證據(jù)。

圖4 組織病理證實(shí)FaDu人咽鱗癌裸鼠移植瘤放療過(guò)程中的再增殖Fig.4 Tumor repopulation during radiotherapy in rats

2)食管癌患者驗(yàn)證。目前除山東省腫瘤醫(yī)院報(bào)道的應(yīng)用18F-FLT PET檢測(cè)到2例食管癌同步放化療中因放療中斷出現(xiàn)加速再增殖外[11]，尚未有在人體放療過(guò)程中發(fā)現(xiàn)加速再增殖的文獻(xiàn)報(bào)道。前期研究[11]的28例非手術(shù)局部晚期食管鱗癌患者在接受放療過(guò)程中，通過(guò)一系列18F-FLT PET檢查，發(fā)現(xiàn)放療未中斷的患者，均無(wú)腫瘤加速再增殖出現(xiàn)，而2例患者皆因放療中斷(分別中斷2 d和5 d)出現(xiàn)加速再增殖，盡管發(fā)現(xiàn)加速再增殖患者例數(shù)少，但至少表明放療中斷可能會(huì)導(dǎo)致腫瘤加速再增殖。目前的食管癌新輔助放化療+手術(shù)治療方案，通常在患者放化療結(jié)束4～6周后給予手術(shù)[15]，根據(jù)前期的臨床觀察，4～6周的放療中斷很可能導(dǎo)致部分患者出現(xiàn)腫瘤加速再增殖，這為18F-FLT PET能否檢測(cè)食管癌患者腫瘤加速再增殖提供了人體模型。目前課題組正在進(jìn)行該課題研究，即在新輔助放化療前、后和手術(shù)前不同時(shí)間點(diǎn)給予相應(yīng)的18F-FLT PET檢查，分析18F-FLT 攝取值(SUVmax、SUVmean、PV)的變化與病理增殖指標(biāo)(Ki-67、PCNA、BrdUrd標(biāo)記指數(shù))變化的關(guān)系，將為驗(yàn)證18F-FLT PET能否檢測(cè)食管腫瘤的加速再增殖提供直接證據(jù)。

2.3 18F－FLT PET早期預(yù)測(cè)食管鱗癌新輔助放化療療效研究

美國(guó)國(guó)立綜合癌癥網(wǎng)絡(luò)確定了新輔助同步放化療對(duì)食管癌尤其是鱗癌患者有明顯的生存獲益，目前新輔助放化療+手術(shù)為局部晚期食管癌的標(biāo)準(zhǔn)治療方案之一。然而發(fā)表在臨床腫瘤學(xué)雜志的一項(xiàng)研究表明:放化療+手術(shù)治療局部晚期食管鱗癌僅提高了腫瘤的局部控制時(shí)間，沒(méi)有延長(zhǎng)患者的生存時(shí)間，但新輔助放化療后的臨床有效是延長(zhǎng)生存時(shí)間有利的預(yù)后因子[16]。法國(guó)FFCD 9102臨床試驗(yàn)也表明對(duì)放化療無(wú)效的局部晚期食管癌，尤其是鱗癌，放化療后+手術(shù)并不比單純放化療更好[17]。臨床資料已證實(shí)新輔助放化療后病理達(dá)到緩解的食管癌患者具有較好的預(yù)后[18，19]，根據(jù)新輔助放化療后殘留活性腫瘤細(xì)胞的數(shù)量，Becker等[20]建立了與生存期直接相關(guān)的食管癌患者評(píng)價(jià)食管癌患者新輔助放化療療效的金標(biāo)準(zhǔn)，其分級(jí)見(jiàn)表1。如何通過(guò)非創(chuàng)傷性的檢測(cè)手段早期預(yù)測(cè)食管癌新輔助放化療后病理是否達(dá)到緩解，及時(shí)調(diào)整治療方案，避免患者接受不必要的治療是需要解決的問(wèn)題。

表1 根據(jù)殘留腫瘤細(xì)胞數(shù)量所確定的組織病理反應(yīng)分級(jí)[20] Table 1 Histomorphology and grading of regression [20]

2.4 18F－FLT PET早期預(yù)測(cè)食管鱗癌新輔助放化療療效的潛在優(yōu)勢(shì)

1)高度敏感地反應(yīng)腫瘤增殖活性變化。傳統(tǒng)的影像技術(shù)如CT、X線鋇餐、腔內(nèi)B超，不能敏感地反應(yīng)食道腫瘤大小的變化，甚至于治療后數(shù)周也不能發(fā)現(xiàn)腫瘤大小的明顯改變，因而不適合早期預(yù)測(cè)食管癌放化療療效[21]。18F-FLT PET/CT能較早地估計(jì)食管腫瘤增殖變化[22]，S Apisarnthanarax 等[23]通過(guò)研究接受多西他賽化療聯(lián)合放療后食管癌細(xì)胞和動(dòng)物模型研究，發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET能先于腫瘤大小改變檢測(cè)出腫瘤增殖變化;與FDG相比，在體外SEG-1細(xì)胞中FLT攝取值降低更快，幅度更大，動(dòng)力學(xué)更接近胸腺嘧啶核苷代謝;在大鼠移植瘤SEG-1模型中，F(xiàn)LT攝取值在治療后48 h就出現(xiàn)明顯下降，F(xiàn)LT攝取與病理組織中Ki-67表達(dá)明顯相關(guān)而且空間一致，這表明18F-FLT PET可能提供一種非創(chuàng)傷性體外早期預(yù)測(cè)食管癌新輔助放化療療效的手段，較18F-FDG PET更具有特異性。

岳金波等[24]對(duì)19例非手術(shù)局部晚期食管鱗癌患者在接受同步放化療前10 Gy、20 Gy時(shí)分別行18F-FLT PET/CT掃描，發(fā)現(xiàn)當(dāng)同步放化療開(kāi)始一周時(shí)，即食道腫瘤劑量達(dá)1Gy/5次后，所有患者照射野內(nèi)骨髓顯像完全消失，食道腫瘤SUVmax明顯下降，早于CT下食道腫瘤直徑的變化，見(jiàn)圖5。如圖5(a)可知同步放化療前，SUVmax=16.7，PV=38.4 cm3，箭頭示食道腫瘤 ;圖 5(b)為 10 Gy/5 次，SUVmax=2.6，PV=1.3 cm3，箭頭示食道腫瘤，PET最大密度投影圖像中椎體顯像完全消失，但仍可看出殘留腫瘤攝取。

1例患者僅接受2 Gy的照射，照射野內(nèi)椎體FLT攝取值就出現(xiàn)明顯的下降，見(jiàn)圖5。應(yīng)用Logic回歸分析表明PV差值變化百分比(△PV=[PV治療前–PV放療10 Gy或20 Gy] ×100%/PV治療前)對(duì)臨床有效有顯著性意義(p=0.033，p=0.023);應(yīng)用 ROC 曲線分析，增殖體積差值變化百分比-10 Gy和-20 Gy對(duì)于評(píng)價(jià)臨床療效具有顯著性意義(p=0.001，p=0.005)，這表明18F-FLT PET/CT能在治療開(kāi)始后一周預(yù)測(cè)食管癌同步放化療的臨床療效，圖6為應(yīng)用ROC曲線分析放療劑量達(dá)10 Gy(AUR=0.943，p=0.001)和 20 Gy(AUR=0.886，p=0.005)增殖體積差值變化(PV)百分比預(yù)測(cè)臨床療效的價(jià)值，放療劑量達(dá)10 Gy時(shí)PV下降43%和放療劑量達(dá)20 Gy時(shí)PV下降85%為預(yù)測(cè)食管癌同步放化療臨床療效最佳閾值。

圖5 同步放化療過(guò)程中的腫瘤反應(yīng)Fig.5 Tumor response during concurrent chemoradiation

圖6 18F－FLT PET增殖體積對(duì)預(yù)測(cè)食管癌同步放化療療效的價(jià)值Fig.6 The value of proliferation volume in predicting response of concurrent chemoradiation

2)鑒別放化療誘導(dǎo)的炎癥與腫瘤殘留。盡管18F-FDG PET能在腫瘤大小變化之前檢測(cè)腫瘤細(xì)胞代謝的改變，并發(fā)現(xiàn)新輔助放化療過(guò)程中18FFDG代謝變化與療效相關(guān)，但是18F-FDG PET不能準(zhǔn)確鑒別放化療所引起的炎癥和腫瘤殘留，限制了其在判斷療效方面的應(yīng)用[25，26]。食管癌在同步放化療過(guò)程中，通常于20 Gy/10次以后，會(huì)出現(xiàn)放射性食道炎，而且同步化療更會(huì)加重食道炎的癥狀。研究表明18F-FDG除了被腫瘤細(xì)胞攝取外，還大量聚集在巨噬細(xì)胞和肉芽組織中，急性或慢性炎癥、膿腫、炎性淋巴結(jié)病變或非特異性放療后反應(yīng)都可能與腫瘤顯像類(lèi)似而導(dǎo)致假陽(yáng)性率增高[27]。

動(dòng)物試驗(yàn)已證明18F-FLT PET較18F-FDG PET具有較高的腫瘤特異性，能鑒別腫瘤與炎癥[28～30]，但尚未在人體上得以驗(yàn)證。山東省腫瘤醫(yī)院前期通過(guò)2例非手術(shù)局部晚期食管鱗癌患者在接受同步放化療后給予18F-FDG PET和18F-FLT PET檢查，發(fā)現(xiàn)18F-FLT PET顯示食管腫瘤增殖完全消失，而18F-FDG PET顯像均示食管壁高代謝，食管鏡活檢病理提示均為炎癥，圖7(a)為同步放化療后18F-FDG PET食管原發(fā)腫瘤部位高代謝，圖7(b)為相應(yīng)的18F-FLT PET原發(fā)腫瘤部位代謝完全消失，而且照射野椎體無(wú)代謝，圖7(c)為同步放化療后1個(gè)月原發(fā)腫瘤部位18F-FLT PET顯像示無(wú)18F-FLT攝取，但照射野內(nèi)椎體與同步放化療剛結(jié)束相比已有18F-FLT攝取，表明脊髓已恢復(fù)再增殖，圖7(d)為同步放化療后18F-FDG PET/CT水平面(SUVmax=9.5)，圖7(e)為給予延遲掃描30 min后18F-FDG PET/CT水平面 (SUVmax=7.7)，SUVmax較初次掃描下降，表明炎癥可能性大，圖7(f)為示食道鏡活檢病理示炎癥浸潤(rùn)，間質(zhì)水腫(放大倍數(shù)100×)。但鑒于病例數(shù)少，仍需進(jìn)一步增加患者數(shù)量，研究18F-FLT PET是否較18F-FDG PET更好地鑒別食管癌放化療所誘導(dǎo)的炎癥和腫瘤殘留。

3 乏氧是食管癌根治性同步放化療后復(fù)發(fā)和轉(zhuǎn)移的原因之一

圖7 與18F－FDG PET相比，18F－FLT PET可能更好地鑒別炎癥和腫瘤殘留Fig.7 Compared with18F －FDG PET，18F－FLT PET could distinguish inflammation and tumor residue

實(shí)體瘤生長(zhǎng)的血管形成過(guò)程中，因不能滿足生長(zhǎng)中腫瘤的需要而導(dǎo)致有活力的腫瘤乏氧細(xì)胞存在。研究表明[31]，直徑＜1 mm的腫瘤是充分氧合的，超過(guò)這個(gè)大小便會(huì)出現(xiàn)乏氧。放射治療過(guò)程中大多數(shù)放射敏感的氧合好的細(xì)胞被殺死，剩下的乏氧活細(xì)胞重新變成氧合細(xì)胞的現(xiàn)象稱(chēng)之為再氧合。乏氧可誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞表型的變化如p53基因的突變以及Bcl-2的擴(kuò)增等，從而導(dǎo)致其生物學(xué)特性的改變，放射敏感性降低[32]。臨床常用的放射治療射線(X線或γ線)為低LET射線，對(duì)這類(lèi)射線，乏氧狀態(tài)下要得到有氧時(shí)的同等生物效應(yīng)，劑量就需要增加2.5～3倍。因而乏氧細(xì)胞常成為腫瘤難以治愈、容易復(fù)發(fā)的重要原因。Tanaka等[33]發(fā)現(xiàn)乏氧標(biāo)記物碳酸酐酶-9(CA-9)與食管癌生物學(xué)行為差，預(yù)后不良密切相關(guān)。Sohda等[34]發(fā)現(xiàn)乏氧標(biāo)志物HIF-α在食管癌中高表達(dá)預(yù)測(cè)放療不敏感。Tzao等[35]通過(guò)分析85例食管鱗癌腫瘤的HIF-α表達(dá)與預(yù)后關(guān)系，結(jié)果表明HIF-α表達(dá)與食管腫瘤分期相關(guān)，HIF-α高表達(dá)是獨(dú)立的不良預(yù)后因素，與食管癌腫瘤進(jìn)展相關(guān)。

3.1 18F－FETNIM PET檢測(cè)腫瘤乏氧的可行性

目前存在著多種直接或間接測(cè)定組織氧水平的方法，但由于創(chuàng)傷性或技術(shù)上的難度，很難在臨床上廣泛應(yīng)用。因此，怎樣才能及時(shí)、準(zhǔn)確地反映乏氧狀況成為近年來(lái)影像醫(yī)學(xué)和腫瘤學(xué)研究的熱點(diǎn)。利用放射性核素如18F、3H、123I、125I等標(biāo)記的乏氧組織顯影劑進(jìn)行單光子斷層掃描(single positron emission tomography，SPECT)或PET顯像可以對(duì)乏氧進(jìn)行定性和定量檢測(cè)，具有無(wú)創(chuàng)性、定量性、可重復(fù)性等特點(diǎn)，是目前乏氧檢測(cè)研究最為集中的技術(shù)[36]。乏氧組織顯像劑能被結(jié)構(gòu)完整具有代謝功能的細(xì)胞攝取，選擇性地滯留在乏氧組織和細(xì)胞中，在細(xì)胞內(nèi)的代謝水平取決于組織氧水平。PET乏氧顯像最常用的是18F-氟硝基咪唑(fluoromisonidazole，F(xiàn)MISO)，體外細(xì)胞培養(yǎng)和動(dòng)物體內(nèi)試驗(yàn)都表明，18F-MISO在細(xì)胞內(nèi)的滯留程度取決于O2濃度。多項(xiàng)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)均證實(shí)FMISO在腫瘤組織中的吸收明顯高于正常組織[37～39]。目前FMISO-PET為臨床應(yīng)用最為廣泛的乏氧顯像技術(shù)，但是由于FMISO脂溶性高，其乏氧檢測(cè)有幾個(gè)缺點(diǎn):a.組織吸收率相對(duì)低，腫瘤吸收和正常組織吸收的對(duì)比值小;b.正常組織洗脫慢，因此需要較長(zhǎng)的時(shí)間才能達(dá)到理想的本底;c.具有一定的神經(jīng)毒性。近年來(lái)，為提高顯像劑的水溶性，以提高顯像效果并減少其毒性，研究人員從FMISO的衍生物中開(kāi)發(fā)了一種新型乏氧顯像氟赤硝基咪唑(18F-fluoroerythronitromidazole，F(xiàn)ETNIM)，生物分布研究顯示其周?chē)M織代謝率、脫氟率、水溶性和乏氧組織代謝率均適用于PET乏氧顯像。2 h腫瘤/血液吸收比達(dá)1.80±0.64，頭頸部腫瘤患者3 h腫瘤/肌肉吸收在1～4，優(yōu)于FMISO。Lehtio等[40]利用FETNIM檢測(cè)頭頸部腫瘤患者乏氧狀態(tài)，3 h的腫瘤/肌肉吸收比在1～4，優(yōu)于FMISO，F(xiàn)ETNIM是一種極具前途的乏氧顯像劑。山東省腫瘤醫(yī)院研究人員與北京師范大學(xué)化學(xué)系正電子藥物中心合作，對(duì)其自主合成標(biāo)記的新型乏氧顯像劑FETNIM與傳統(tǒng)的顯像劑FIMSO作了對(duì)比研究，在SPC-A-1人肺腺癌細(xì)胞和BALB/c裸鼠SPC-A-1人肺腺癌移植瘤模型中證明了FETNIM的安全性和有效性，并應(yīng)用于非小細(xì)胞肺癌放療過(guò)程中的乏氧檢測(cè)，表明18F-FETNIM檢測(cè)的乏氧水平直接與預(yù)后相關(guān)[41]。

3.2 18F－FETNIM PET檢測(cè)食管癌乏氧研究

岳金波等[42]通過(guò)28例非手術(shù)局部晚期食管鱗癌患者接受同步放化療，應(yīng)用18F-FETNIM PET檢測(cè)食管鱗癌放療過(guò)程中的乏氧情況，確定食管癌乏氧閾值，研究食管鱗癌放療前乏氧的空間和時(shí)間變化，評(píng)價(jià)18F-FETNIM PET能否預(yù)測(cè)食管癌同步放化療的臨床療效。其中10例患者同步放化療前給予2次18F-FETNIM PET檢查，其余18例患者則在同步放化療前只給予1次18F-FETNIM PET檢查。計(jì)算336個(gè)正常組織包括心臟、腦、肌肉的最大SUV(SUVmax)與相應(yīng)患者脾的平均SUV(SUVmean)的比值，確定乏氧閾值。行2次18F-FETNIM PET掃描患者，對(duì)比2次乏氧區(qū)域位置和乏氧SUVmax空間和時(shí)間變化。通過(guò)Logistic回歸分析確定18F-FETNIM PET能否預(yù)測(cè)食管鱗癌同步放化療臨床療效。

3.2.118F-FETNIM PET確定食管癌乏氧閾值

28例食管鱗癌患者，分析了包括心臟、肺、腦和肌肉共336個(gè)SUVmax-正常組織(心臟、肺、腦、肌肉)/SUVmean-脾臟值。平均和中位SUVmax-正常組織/SUVmean-脾臟幾乎相同，95%可信區(qū)間上限值低于1.3(見(jiàn)圖8)。因此乏氧閾值定義為SUVmax-組織/SUVmean-脾臟≥1.3，腫瘤乏氧區(qū)域則為SUVmax-腫瘤≥1.3×SUVmean-脾臟。

圖8 18F-FETNIM PET上336個(gè)正常組織的SUVmax-正常組織/SUVmean-脾臟值Fig.8 SUVmax of tissue:SUVmean of spleen ratios from 336 normal tissue samples

3.2.218F-FETNIM PET確定食管癌乏氧空間和時(shí)間變化

共10例患者放療前給予兩次18F-FETNIM PET/CT掃描(見(jiàn)圖9)，兩次PET上相同層面的乏氧區(qū)域圖像的相似系數(shù)為 0.12(范圍，0.05～0.21)。乏氧區(qū)域圖像的幾何中心平均變化為15 mm(范圍，8～20 mm)。圖10表明兩次18F-FETNIM PET上食道腫瘤乏氧區(qū)域存在明顯的空間位置變化。然而兩次18F-FETNIM PET上食道腫瘤SUV-max和SUVmean值相近(見(jiàn)圖10)，配對(duì)T檢驗(yàn)使無(wú)顯著性差異(p=0.563，p=1)。從圖10中可以看到兩次PET上相同層面的乏氧區(qū)域圖像的相似系數(shù)為0.16。乏氧區(qū)域圖像的幾何中心移動(dòng)19 mm。

3.2.318F-FETNIM PET 判斷治療療效價(jià)值

27/28 例患者達(dá)臨床緩解(14例達(dá)CR，13例達(dá)PR，1例達(dá)SD)，臨床緩解率為96%。12/14達(dá)到CR患者治療1年后復(fù)查仍示完全緩解，2/14達(dá)到CR患者分別在3個(gè)月和6個(gè)月復(fù)查仍示食道病變完全消失。14例達(dá)PR或SD患者中，有11例治療后1年復(fù)查仍為PR，2例分別在治療后6個(gè)月，1例在治療后3個(gè)月復(fù)查，也仍然是PR。達(dá)到CR患者的 SUVmax和SUVmean分別為 3.2 和 2.1，達(dá)到 PR患者的SUVmax和SUVmean分別為5.9和3.2。應(yīng)用Logistic回歸分析治療前食道腫瘤長(zhǎng)度，最大腫瘤直徑，SUVmax和SUVmean與臨床完全緩解的關(guān)系，表明食道腫瘤SUVmax是預(yù)測(cè)食管癌同步放化療后臨床完全緩解的獨(dú)立因素(p=0.0041)。然而因?yàn)椴±龜?shù)較少，無(wú)法通過(guò)ROC曲線確定預(yù)測(cè)食管癌同步放化療后完全緩解的SUVmax閾值。

圖9 同一患者治療前隔日的兩次18F－FETNIM PET/CT掃描Fig.9 Pretreatment18F － FETNIM PET/CT scans from a single patient on different days

圖10 18F－FETNIM PET/CT掃描患者的食管腫瘤SUVmax and SUVmean變化Fig.10 SUVmax and SUVmean on different days before treatment for patients 1 through 10

3.2.418F-FETNIM PET的SUV參數(shù)與食管腫瘤參數(shù)關(guān)系

28例患者的食管腫瘤SUVmax和食管腫瘤長(zhǎng)度(r=0.842，p＜0.001)、食管最大直徑(r=0.852，p＜0.001)具有很好的相關(guān)性。食管腫瘤的SUVmean也發(fā)現(xiàn)與食管腫瘤長(zhǎng)度(r=0.854，p＜0.001)、食管最大直徑(r=0.805，p＜0.001)具有很好的相關(guān)性。圖11表明食管腫瘤SUV參數(shù)與食管腫瘤參數(shù)之間的關(guān)系。圖12顯示 SUVmax和SUVmean隨著腫瘤直徑的增大而增大。從圖12可看到三位原發(fā)食管鱗癌患者的病例，病例(a)中CT下腫瘤最大直徑為 3.1 cm，SUVmax=2.9，SUVmean=2.1;病例(b)中CT下腫瘤最大直徑為3.8 cm，SUVmax=3.3，SUVmean=2.8;病例(c)中，CT下腫瘤最大直徑為5.8 cm，SUVmax=3.9，SUVmean=3.1。

圖11 食管SUVmax和SUVmean分別與食道腫瘤長(zhǎng)度和食道腫瘤直徑的關(guān)系Fig.11 Scatterplots demonstrating correlations between SUV and tumor dimensions

圖12 SUVmax和SUVmean隨著腫瘤直徑的增大而增大Fig.12 SUVmax and SUVmean increase with tumor diameter

4 結(jié)語(yǔ)

18F-FLT PET能監(jiān)測(cè)食管鱗癌放療過(guò)程中腫瘤和正常組織的生物學(xué)變化，其較18F-FDG PET能更好區(qū)分炎癥和腫瘤。放療中斷后腫瘤攝取高于基線值，而照射野內(nèi)骨髓攝取下降。放療中斷后的18F-FLT攝取增高可能反映腫瘤加速再增殖。18FFETNIM PET能檢測(cè)食管鱗癌的乏氧狀態(tài)。18FFLT PET/CT能在治療開(kāi)始后一周預(yù)測(cè)食管癌同步放化療的臨床療效，治療前SUVmax能預(yù)測(cè)食管鱗癌同步放化療療效。18F-FLT PET和18F-FETNIM PET作為一種非創(chuàng)傷性的影像學(xué)技術(shù)，為腫瘤醫(yī)生提供一個(gè)早期評(píng)價(jià)治療反應(yīng)，檢測(cè)放療過(guò)程中的再增殖克隆源細(xì)胞、乏氧和評(píng)價(jià)新輔助治療療效的手段。18F-FLT PET和18F-FETNIM PET能為放射治療確定“再增殖”和“乏氧”生物學(xué)靶區(qū)，以通過(guò)劑量調(diào)強(qiáng)放療提高再增殖和乏氧區(qū)域放療劑量，提高腫瘤的局部控制率和遠(yuǎn)期生存。

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